CC BY
38
УДК 615.322:633.31].03:616.517].015.42
оксид азота при терапии вольных псориазом с использованием препаратов из экстракта ТРАВЫ
люцерны посевной
Ф. Х. Камилов1, Н. Р. Бурханова2, О. М. Капулер3, Х. С. Фахретдинова1
1 Башкирский государственный медицинский университет, 2 Республиканский кожно-венерологический диспансер, 3 ЗАО«Косметологическая лечебница», г. Уфа
У 107 больных псориазом, разделенных на три группы в зависимости от площади охвата и тяжести заболевания, исследован уровень стабильных метаболитов оксида азота до и после проведенного стационарного лечения. Установлена прямая корреляция уровня продукции N0 и PASI в прогрессирующей стадии псориаза. Постулируется, что уровень оксида азота является одним из неспецифических маркеров тяжести течения болезни и эффективности проводимой терапии. Применение препаратов экстракта травы люцерны посевной на фоне общепринятого лечения вульгарного псориаза повышает эффективность терапии по сравнению со стандартным и позволяет сократить сроки клинического выздоровления.
Ключевые слова: псориаз, оксид азота, лечение.
ВВЕДЕНИЕ
Оксид азота (N0) — уникальный по своей природе и механизмам действия вторичный месенджер в большинстве клеток, вовлечен во множество метаболических и физиологических процессов, он контролирует сосудистый тонус, регулирует активность и рост гладкомышечных клеток, системную и региональную гемодинамику, тромбообразование и фибринолиз, выполняет функции медиатора и неройромодуля-тора, повышает фагоцитарную и цитоток-сическую активность иммунокомпетентных клеток, контролирует кардиоваскулярный и почечный гомеостаз, кислородтранспорт-ную функцию эритроцитов [1]. Уровень образования N0 в крови и тканях определяют изоформы синтазы оксида азота: нейрональ-ная nN0S, индуцебельная iN0S, эндотелиаль-
ная eN0S. Синтезируемый в эндотелии N0 выделяется локально небольшими количествами и быстро инактивируется оксидной реакцией, в результате которой N0 переходит в нитрит N02 или нитрит N03 [4].
Изменения содержания оксида азота исследованы при различных патологиях, в том числе при некоторых заболеваниях кожи [2, 7]. Воспалительный процесс при псориазе сопровождается развитием сложных патоиммунных и патохимических механизмов, которые связаны с вовлечением медиаторов воспаления, нарушениями кислородного обеспечения кожи и состояния микро-циркуляторного русла, выраженным повышением проницаемости сосудов и миграции клеточных элементов крови, повреждением структур дермы и эпидермиса [8]. Особое значение в патогенезе псориаза придают активации Т-лимфоцитов, изменениям
процессов апоптоза, гиперпролиферации клеточных элементов эпидермиса [5]. Таким образом, при псориазе выявляются существенные изменения в метаболических, иммунологических, сосудистых и гемостатиче-ских реакциях, в которых оксид азота вовлечен как биорегулятор, и интенсивность его продукции при псориазе играет определенную роль в патогенетических механизмах развития и течения заболевания. Однако сведения о динамике изменений содержания N0 в зависимости от клинических вариантов и форм течения псориаза, эффективности его терапии единичны [7].
Цель исследования — охарактеризовать изменения продукции оксида азота у больных псориазом в зависимости от тяжести и клинических форм течения заболевания и оценить эффективность влияния на его содержание лечения с применением экстракта травы люцерны посевной.
Материалы и методы
ИССЛЕДОВАНИЯ
Обследованы 107 больных псориазом в возрасте 18—67 лет, находившихся на стационарном лечении в Республиканском кож-но-венерологическом диспансере (г. Уфа) в 2004—2008 гг. Было обследовано 77 мужчины и 30 женщин, длительность заболевания у которых колебалась от 1 года до 18 лет. В зависимости от площади поражения кожи и тяжести течения процесса пациенты были разделены на три группы. В первую группу вошли 23 больных вульгарным псориазом с площадью поражения кожных покровов (Я) менее 10%. Индекс охвата и тяжести заболевания (РАЯ1) составил у них 14,4±4,5 ед. Во вторую группу были объединены 42 пациента, страдающих вульгарным псориазом, с S более 10% (РАЯ 24,4±5,4 ед.). Третью группу составили больные с тяжелым течением псориаза, протекающего с осложнениями
(экссудативная, эритродермическая, артро-патическая формы), PASI равно 44,5±5,6 ед. О продукции оксида азота судили по содержанию в плазме крови стабильных метаболитов (NOx), которые определяли по Н. Л. Емчинко и соавт. [3] в прогрессирующей стадии заболевания при поступлении больных в стационар и перед выпиской из клиники. Контрольную группу составили 24 практически здоровых лица.
Лечение больных проводили согласно стандартной схеме с индивидуальным подходом в зависимости от формы и тяжести заболевания, включающей десенсибилизирующие, антигистаминные, нестероидные противовоспалительные препараты, гепатопро-текторы, витамины, наружные средства: ке-ратолитические, противовоспалительные, а также физиотерапию. У больных с тяжелыми формами псориаза (третья группа) дополнительно использовали кортикостероид-ные препараты (внутрь и как наружные средства) и дезинтоксикационную терапию.
Больные с вульгарным псориазом второй группы были дополнительно разделены по мере поступления на две подгруппы — 2А и 2Б. Пациенты подгруппы 2Б на фоне стандартной терапии получали 10%-ный водный раствор экстракта травы люцерны посевной (производство ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ «Иммунопрепарат», г. Уфа) внутрь по 5 мл 3 раза в день за 30 минут до еды ежедневно в течение 20—30 дней, кроме того на пораженную поверхность кожного покрова у этих больных наружно наносили 10%-ную мазь из экстракта травы люцерны посевной (производство ФГУП «НПО «Микроген» МЗ РФ «Иммунопрепарат», г. Уфа).
Статистическую обработку результатов проводили с использованием программы Statistica 6.0 фирмы StatSoft с расчетом среднего арифметического (М) и стандартного (о) отклонений. Сравнение групп проводили с использованием t-критерия Стьюден-
та. Зависимость между отдельными показателями выявляли вычислением коэффициента корреляции Спирмена.
Результаты и их обсуждение
Данные определения содержания стабильных продуктов окисления оксида азота в плазме крови у больных в прогрессирующей стадии в зависимости от тяжести течения псориаза приведены в таблице 1.
Уровень NOx у больных в прогрессирующей стадии имеет прямую корреляционную зависимость (г=0,63, р<0,01) от индекса охвата и тяжести псориаза (рис. 1). С увеличением PASI при псориазе продукция оксида азота возрастает. Если у больных первой группы NOx составил 148,6% от уровня контроля, то у пациентов второй группы он повышался в среднем до 192,6%. При осложненных формах течения болезни содержание
о
0
о
о о о
гр О О
—1Г" »'' * о оо о
-V лЪ ео о •о
«о С О
10 20 М 40 50 «0 ТО 8
Р и с. 1. Зависимость уровня Ж„ от PASIу больньх псориазом в прогрессирующей стадии
конечных продуктов NO в крови больных превышало в 2 и более раз. Такая корреляция продукции NO с PASI при псориазе может быть следствием интенсивности течения воспалительного процесса, а также реакцией, направленной прежде всего на компенсацию и/или нормализацию сдвигов гемостаза, изменений региональной гемодинамики кожи, ингибирование митогенных и пролифера-тивных процессов. Воспалительная реакция в очагах поражения кожи характеризуется глубокими нарушениями микроциркуляции с резким снижением скорости капиллярного кровотока и транскапиллярного обмена [8], приводящими к гипоксии, снижению энергетического потенциала клеток, поддержанию воспаления и хронизации течения заболевания. Оксид азота является одним из главных региональных сосудорасширяющих агентов, поскольку опосредует действие и других эн-дотелийзависимых вазодилататоров (ацетил-холина, брадикинина, гистамина, серотони-на, тромбина, аденина и др.), тормозит образование эндотелина, препятствует осуществлению чрезмерных эффектов других вазоконстрикторов (супероксиданиона, эн-доперекисей, тромбоксана А2, простагланди-на F2a). Вероятно, продукция NO при псориазе является результатом экспрессии NO-синтаз не только в эндотелиальных клетках, тромбоцитах и лейкоцитах. У больных псориазом nNOS экспрессируется во всех слоях эпидермиса как пораженных, так и не пораженных участков кожи. Индуцибельная NO-синтаза в коже у здоровых людей отсут-
Таблица 1
Содержание стабильных продуктов окисления NO в плазме крови больных псориазом
в прогрессирующей стадии, М±с
Показатель Группа обследованных
контрольная группа (П=24) первая группа (П=23) вторая группа (П=42) третья группа (П=42)
N0^ мкмоль/л 24,3±5,28 36,1±7,98, р=0,0109 46,8±8,06, р<0,001 64,1±8,46, р<0,001
ствует, но в значительном количестве присутствует в сосочковом слое дермы пораженных участков кожи больных псориазом. Важно, что выраженность экспрессии iN0S коррелирует при этом с интенсивностью воспалительного процесса и пролиферации кератиноцитов. Оксид азота оказывает также непосредственное влияние на процессы пролиферации и дифференцировки кератино-цитов, на продукцию эпидермальными кератиноцитами и нейтрофилами проста-гландинов и лейкотриенов, которые, в свою очередь, активируют воспалительную реакцию и обладают митогенным эффектом, способствуют миграции нейтрофилов в эпидермис. Важной биохимической основой действия N0 может быть его регулирующее действие на апоптоз клеток базального слоя эпидермиса, существенно измененный при псориазе. Описано двухфазное влияние N0 на пролиферацию и дифференцировку ке-ратиноцитов кожи человека в зависимости от его концентрации: при низких — стимуляция, при высоких — апоптоз и цитолиз. Высокий уровень генерации оксида азота при патологических состояниях вызывает токсический эффект, ведет к значительному повышению локальной концентрации сильного окислителя — пероксинитрита, способствуя повреждению мембранных структур клетки, ДНК, белков и других биополимеров [2]. Приведенные литературные сведения со всей очевидностью свидетельствуют о патогенетической значимости N0 в развитии псориа-
за, более того, в свете полученных нами данных, уровень N0x в плазме крови у больных псориазом является интегральным маркером выраженности патологического процесса.
После проведенного лечения у больных первой и второй групп наблюдались стабилизация и ремиссия псориаза, у пациентов третьей группы — значительное уменьшение выраженности и активности псориаза. РАЯ1 перед выпиской из стационара у больных первой группы составил 2,6±0,38 ед., второй подгруппы А — 6,2±0,48 ед., второй подгруппы Б — 3,2±0,46 ед., третьей группы — 10,8±2,91 ед. Соответственно, у больных всех групп статистически значимо снизился и уровень стабильных метаболитов оксида азота (табл. 2). Однако, если в группе пациентов, получавших стандартное лечение (подгруппа 2А), содержание N0x и перед выпиской оставалось статистически значимо более высоким по сравнению с контролем, то у пациентов в подгруппе 2Б, получавших комплексную терапию с использованием препаратов из экстракта травы люцерны посевной, уровень N0x не отличался от результатов исследования практически здоровых лиц (р=0,7018).
Комплексное лечение с применением препаратов из экстракта травы люцерны посевной способствовало и более быстрому купированию псориатического процесса: в подгруппе 2Б уже на 5—6-й день лечения уменьшились краснота, инфильтрация, шелушение, в подгруппе 2А подобный регресс
Таблица 2
Содержание стабильных метаболитов оксида азота в плазме крови у больных после лечения, М±с
Показатель Группы обследованных
контрольная группа (П=24) первая группа (П=23) вторая подгруппа А (П=20) вторая подгруппа Б (П=22) третья группа (П=42)
N0^ мкмоль/л 24,3±5,28 26,9±8,12, р=0,5126 34,8±5,17, р=0,0475 26,7±7,33, р=0,7018 38,4±8,64, р=0,0196
клинические исследования
псориатических высыпаний наблюдался только на 10— 11-й день. Клиническое выздоровление больных псориазом из подгруппы 2Б наступало на 6—8 дней раньше по сравнению с подгруппой 2А.
Терапевтический эффект препаратов из экстракта травы люцерны посевной, вероятно, связан с их противовоспалительными, мембранопротективными и антиоксидант-ными свойствами [6]. Экспериментально установлено, что они обладают гепато-протективной и противоязвенной активностью [6], доказаны иммунотропное действие и клиническая эффективность экстракта травы люцерны посевной при лечении больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом и аллергических заболеваний (атопический дерматит и др.) у детей.
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что развитие и обострение псориаза характеризуется повышением в крови стабильных продуктов окисления оксида азота. Уровень NOx зависит от индекса и тяжести заболевания, но не зависит от клинической формы осложнения псориаза (табл. 3).
Результаты наших исследований не противоречат данным других авторов [7], также не установивших существенных различий в продукции N0 у больных при
эритродермической, артропатической и распространенных формах псориаза.
Вывод
Интенсивность продукции оксида азота при псориазе имеет патогенетическое значение в выраженности патологического процесса, включая распространенность и интенсивность воспалительной реакции кожи, метаболические нарушения, апоптоз и гиперпролиферацию клеточных элементов кожи, состояние микроциркуляторного русла. Уровень стабильных метаболитов оксида азота в крови имеет корреляцию средней силы с PASI, является одним из неспецифических маркеров тяжести течения псориаза и эффективности проводимых лечебных мероприятий. Использование препаратов из экстракта травы люцерны посевной на фоне стандартной терапии больных вульгарным псориазом позволяет сократить сроки клинического выздоровления на 6— 8 дней.
Библиографический список
1. Абакумов М. М. Оксид азота и свертывающая система крови в клинике/М. М. Абакумов, П. П. Голиков///Вестник РАМН.— 2005.— № 10.— С. 53—56.
Таблица 3
Содержание стабильных метаболитов оксида азота в плазме крови (мкмоль/л) больных с осложненными формами псориаза, M±c
Период исследования Группы обследованных
контрольная группа (П=24) экссудативная (П=10) эритродермическая (П=11) артропатическая (П=21)
Прогрессирующая стадия 24,3±5,28 70,0±10,94, р<0,001 60,8±12,85, р<0,001 64,1±9,23, р<0,001
После лечения 40,1±12,25, р=0,0253, р1<0,001 40,0±10,04, р=0,0208, р1=0,0038 37,4±6,95, р=0,0386, р1=0,0026
Примечание. р1 — различия до и после лечения.
2. Голиков П. П. Оксид азота в клинике неотложных состояний/П. П. Голиков.— М.: Медпрактика, 2004.— 173 с.
3. Емченко И. Л. Универсальный метод определения нитратов в биосубстратах организма/И. Л. Емченко, О. И. Цепаненко, Т. В. Ковалевская//Клин. лаб. диагностика.— 1994.— № 6.— С. 12—20.
4. Зинчук В. В. Участие оксида азота в формировании кислородсвязывающих свойств гемоглобина/В. В. Зинчук//Успе-хи физиол. наук.— 2003.— Т. 34.— № 2.— С. 33—45.
5. Кунгуров Н. В. Псориатическая болезнь/ Н. В. Кунгуров, Н. Н. Филимонкова, И. А Ту-занкина.— Екатеринбург: изд-во Урал. ун-та, 2002.— 200 с.
6. Лукманова К. А. Разработка полифункциональных лекарственных средств и биологически активной добавки на основе экстракта травы люцерны посевной: автореф. дис. ... д-ра мед. наук/К. А. Лукма-нова— Уфа, 2000.— 42 с.
7. Суколина О. Г. Роль оксида азота в патогенезе псориаза/О. Г. Суколина, Э. А Бат-каев//Рос. журнал кожных и венерических болезней.— 2006.— № 1.— С. 21—24.
8. Трофимова И. Б. Новые аспекты патогенеза и лечения псориаза/И. Б. Трофимова, А. В. Коралкин, Е. А. Костянова//Вестник дерматол. и венерол.— 2004.— № 6.— С. 33—36.
F. Kh. Kamilov, N. R. Burkhanova,
O. M. Kapuler, Kh. S. Fakhretdinova
NITRIC OXIDE IN THERAPY OF PATIENTS WITH PSORIASIS USING LUCERNE GRASS EXTRACT DRUGS
The stable metabolite level of nitric oxide was investigated in 107 with psoriasis divided into three groups by the area of coverage and severity of the disease before and after hospital treatment. Direct correlation between NO production level and PASI in the progressive stage of psoriasis was determined. It is postulated that the nitric oxide level is one of nonspecific markers of the disease severity and efficiency of the conducted therapy. Application of lucerne grass extract drugs against the background of the accepted treatment of vulgar psoriasis raises the efficiency of therapy compared to the standard one and permits to reduce the terms of clinical recovery.
Keywords: psoriasis, nitric oxide, treatment.
Контактная информация: Камилов Феликс Хусаинович, доктор мед. наук, профессор, зав. кафедрой биологической и биоорганической химии Башкирского государственного медицинского университета, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел 8 (347) 272-66-07
Материал поступил в редакцию 28.12.2010
