CC BY
79
ОБЗОРЫ
© А. В. Шестопалов1, А. В. Арутюнян 2, М. Акуева 1, М. А. Шестопалова1, И. О. Буштырева1
1 ГОУ ВПО РостГМУ Росздрава
2 ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта РАМН, Санкт-Петербург, Россия
окислительным стресс в патологии плацентации
УДК: 611.013.85
■ В обзоре литературы систематизированы и обобщены сведения о роли окислительного стресса в патогенезе самопроизвольных абортов и гестоза. Проанализирован опыт применения антиоксидантов в лечении и профилактике гестозов.
■ Ключевые слова: окислительный стресс; антиоксиданты; самопроизвольный аборт; гестоз.
Известно, что метаболические заболевания матери, характеризующиеся повышенной генерацией активированных кислородных метаболитов (АКМ), сопровождаются высокой частотой самопроизвольных абортов, сосудистых нарушений и структурными дефектами плода [13, 57, 90], что определяется высокой чувствительностью концептуса к окислительному стрессу. Примером такой патологии может служить сахарный диабет матери [5]. В этом контексте самопроизвольные аборты и гестозы могут рассматриваться как нарушения адаптации к изменению кислородного окружения [56].
Самопроизвольный аборт и окислительный стресс
В настоящее время очевидно, что самопроизвольный аборт — нарушение плацентации, в которой изменения ворсин — последствия, а не причина этого процесса [55]. Две третих ранних потерь беременностей сопровождаются анатомическим дефектом плацентации, который большей частью характеризуется более тонким и фрагментированным трофобластом, нарушением инвазии цитотрофобласта в стенку матки и неполным закрытием спиральных артерий, что приводит к преждевременному избыточному кровенаполнению развивающейся плаценты [20, 44].
Независимо от причины самопроизвольного аборта, чрезмерное кровенаполнение межворсинчатого пространства вызывает два эффекта: прямое механическое воздействие на ворсинчатую ткань, которая оказывается стиснутой внутри больших межворсинчатых кровяных тромбов и генерализованное 02-зависимое повреждение трофобласта, сопровождающееся активацией апоптоза [60, 97, 100].
Результат при этом один и тот же — дегенерация плаценты с полной потерей функций синцитиотрофобласта и его отслойкой. Этот механизм универсален для всех самопроизвольных абортов, возникающих в первом триместре [56].
Любой фактор, обуславливающий аномально высокую или быстро изменяющуюся концентрацию кислорода, будет незамедлительно оказывать пагубное действие на ткань ранних ворсин. Была предложена этиологическая классификация ранней потери беременности в зависимости от первичности или вторичности кислородного стресса [97].
Первичные причины могут быть легко идентифицированы и включают большей частью хромосомные нарушения, которые обнаруживаются как минимум в 50 % всех случаев самопроизвольных абортов и часто связываются с патологической инвазией трофобласта [44, 55]. Также накапливаются доказательства,
показывающие взаимосвязь между самопроизвольными абортами и аномалией ферментов вовлеченных в метаболизм АКМ [7, 22, 30, 38].
Показано, что хориоамнионит сопровождается активацией НАДФН-оксидазы и развитием окси-дативного стресса. Один из механизмов индукции самопроизвольного аборта при хориоамнионите, вероятно, связан с продуктом липидной перокси-дации — 4-гидрокси-2-ноненалом, который индуцирует экспрессию СОХ-2А и синтез PGE2 [27].
Также наблюдается повышение концентрации продуктов ПОЛ в ворсинах хориона и децидуаль-ной ткани при ранней потере беременности [7, 22].
При самопроизвольных абортах в плаценте обнаружено повышение активности каталазы, глутати-онпероксидазы и содержания ТБК-положительных продуктов на фоне снижения общей и неферментативной супероксиддисмутазной активности [71].
Эти данные говорят в пользу концепции, что ранняя потеря беременности может развиться в результате первичного дефекта плацентации, возникшего вследствие генетического дефекта ферментов или кофакторов, вовлеченных в метаболизм кислорода.
Вторичные причины сложнее и часто многофакторны. Это могут быть активированные материнские лейкоциты и другие иммунные факторы, такие как цитокины, роль которых в системе взаимодействия трофобласт-децидуальной ткани остается неясной. Существуют доказательства, что уровень циркулирующих цитокинов и их профиль в децидуальной ткани отличается у женщин с повторными самопроизвольными абортами [9, 18, 72, 107], но характер взаимодействия каждого из этих цитокинов с внедрившимся трофобластом недостаточно изучен.
Некоторые болезни, например материнский диабет, могут сопровождаться генерацией АКМ в количествах, превосходящих детоксикационную активность плацентарной антиоксидантной системы [13, 90], что приводит к повреждению ДНК и окислению белков и липидов и как следствие — вторичной дисфункции трофобласта.
Замечено, что женщины с естественно высоким уровнем активности антиоксидантных ферментов значительно меньше подвержены самопроизвольным абортам [72]. Тем не менее вопрос назначения антиоксидантных препаратов при ранних самопроизвольных абортах в общей популяции находится на стадии исследования.
Гестоз и окислительный стресс
Гестоз развивается в 0,4 -2,8 % всех беременностей в развитых странах и значительно чаще — в развивающихся, составляя 8 370 000 случаев по всему миру в год [26]. Причина гестоза остается неизвестной, однако центральным патогенетическим событием является нарушение плацентации.
Согласно 2-стадийной модели [94] снижение плацентарной перфузии (1-я стадия) ведет к развитию материнского синдрома (2-я стадия). Роль плаценты в развитии преэклампсии очевидна, что доказывается резким исчезновением симптомов болезни после отторжения плаценты. В связи с этим существует несколько теорий, которые объясняют механизм причастности дисфункции плаценты к развитию материнского синдрома [17, 43, 92].
В настоящее время не вызывает сомнения решающее значение нескольких явлений в развитии гестоза. Это нарушение гестационной перестройки спиральных артерий матки, возникающее вследствие недостаточной инвазии вневорсинчатого тро-фобласта в их гладкомышечный слой [83]. Второе — развитие окислительного стресса. Окислительный стресс при гестозе документирован многочисленными исследованиями, которые указывают не только на его локальную активацию в плаценте, но и свидетельствуют о его системном характере. Кроме того, существующие данные позволяют говорить о первичности окислительного стресса при гестозе. Не так давно показано, что повышение кровотока в плаценте на 10-12-й неделях физиологической беременности приводит к повышению давления кислорода и параллельной активации экспрессии и активности основных антиоксидантных ферментов [80]. Авторы предположили, что предполагаемое уменьшение антиоксидантного ответа на оксигенационный стимул может вызвать чрезмерное развитие окислительного стресса, ведущего к дегенерации трофобласта, нарушению его инвазии и перестройке спиральных артерий. Дефектный ответ на окислительный стимул может быть одним из первых событий при гестозе.
При гестозе в ткани плаценты обнаружены изменения экспрессии и активности основных ферментов, генерирующих супероксид анион радикал-ксантиноксидазы [53] и НАДФН-оксидазы. Потенциальными стимулами активации НАДФН-оксидазы при гестозе являются дисбаланс фето-плацентарного кровотока [36], повышение концентрации цитокинов в материнской крови [92], ангиотензин II и стимулирующие аутоантитела класса IgG к AT1-рецепторам (AT1R-AA) [11, 70, 82]. При гестозе повышается экспрессия практически всех субъединиц НАДФН-оксидазы (p22phox, p47phox, and p67phox) и в трофобласте и в гладкомышечных клетках сосудов плацентарной ткани [11]. Также повышается уровень экспрессии Nox1 изоформы НАДФН-оксидазы [34]. В других исследованиях была показана более высокая активность НАДФН-оксидазы у женщин с ранними случаями гестоза в сравнении с таковыми при поздних случаях болезни [6]. Это согласуется с предложением, что ранние случаи проявления гесто-за более зависимы от плацентарной дисфункции, чем поздние атаки болезни [91].
Принимая во внимание вовлечение ксантинокси-дазы и НАДФН-оксидазы в патогенез гестоза, обнаружение генерации больших количеств супероксида [85, 110] и продуктов пероксидации является закономерным. В плацентарной ткани при преэклампсии были обнаружены высокие уровни маркеров ПОЛ, таких как F2-изопростаны [41, 63, 84], нитротирозин и 4-гидроксиноненаль [78], продукты окислительного повреждения белков и ДНК. [42, 62, 89].
Обнаружено, что во время эпизодов гипоксии-реоксигенации в синцитиотрофобласте повышается уровень TUNEL-позитивных клеток, активность каспазы-3, полиАДФрибоза-полиме-разы, содержание остатков нитротирозина и 4-гидроксиноненала, что свидетельствует об активации окислительного стресса и апоптоза [54]. Развитие этих явлений предотвращали тринитроглицерин (донор NO) [54] и моноксид углерода [14].
При гестозе в плаценте отмечается рост содержания продуктов гликозилирования (AGEs), которые, связываясь с рецепторами AGE, вызывают окислительное повреждение различных клеточных структур. Об этом свидетельствует достоверно повышенный уровень AGEs в сыворотке и ткани плаценты, сопровождающийся возрастанием содержания продуктов нитрозилирования (нитротирозина и нитрогуанозина), окислительной модификации липидов и ДНК [3]. Механизм действия AGE реализуется через NF-B-зависимый путь и сопровождается активацией внеклеточной протеинкиназы ERK что приводит к повышению секреции ФНО , интерлейкинов (IL)-1B, IL-6, IL-8, простагландинов PGE2, PGF2 и маркера окислительного стресса 8-изопростана [61].
Исследования плацентарной антиоксидантной активности показали сниженный уровень вит Е, а также экспрессии и активности антиоксидантных ферментов — СОД, глутатионпероксидазы, тиоре-доксинредуктазы, тиоредоксина, низкий уровень тиолов [48, 108, 109]. Вместе с тем некоторые исследователи обнаружили высокий уровень глута-тиона [37, 41], активности глутатионпероксидазы [37] и каталазы [109], что, вероятно, объясняется свободнорадикальной активацией экспрессии генов этих ферментов [93].
Одним из факторов, стимулирующих развитие окислительного стресса в плаценте, является эндотелин-1, который нарушает баланс между ок-сидантами (повышение уровня МДА) и антиокси-дантами (снижение глутатиона, аскорбиновой кислоты) [31]. При гестозе повышен не только уровень эндотелина-1 в крови матери, что сопровождается повышением давления в спиральных артериях, снижением маточно-плацентарного кровотока, гемо-концентрацией и протеинурией [29], но и индуцирована экспрессия мРНК ЭТ-1 в трофобласте [32].
Гипоксия активирует окислительный стресс и модулирует функции трофобласта. Установлено, что при гестозе в плаценте происходит активация экспрессии HIF-1 (hypoxia induced factor) и HIF-1-зависимых генов, в том числе VEGF (vascular endothelial growth factor), глутатионтрансфера-зы [75], цитохрома P-450, эндотелинового рецептора типа В, II и VIII факторов коагуляции, Е-селектина, колоний стимулирующего фактора 1 опухолевого белка p53; IGF-связывающего белка 6. интегрина-а6 и других [21, 45, 73, 81, 98, 99]. Окислительный стресс ведет к повышению соотношения продуктов пероксидации к активности СОД, повышению секреции растворимой формы Flt-1 (fms-related tyrosine kinase 1 — vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor receptor) — рецептор для VEGF), VEGF и подавлению экспрессии PlGF (Placental growth factor — член семейства VEGF). На основании результатов предполагается, что при гестозе плацента является основным источником циркулирующих VEGF и Flt-1 [24, 46], который подавляет ангиогенез плаценты [4].
При гестозе найдена взаимосвязь между повышенным уровнем апоптоза клеток синцитио-трофобласта и повышенным уровнем экспрессии лектиноподобных рецепторов-1 к окисленным ЛПНП LOX-1 [33].
Таким образом, окислительный стресс в плаценте — ключевой элемент патогенеза этого синдрома, который обуславливает высвобождение ряда факторов, включающих провоспалительные цитокины и апоптотические фрагменты, которые, в свою очередь, вызывают активацию материнского эндотелия. Промежуточный молекулярный механизм этого высвобождения не вполне ясен, однако отдельные его элементы уже описаны. Эпизоды гипоксии-реоксигенации или перекись водорода активируют p38 и стресс-активируемую протеинкиназу, митоген активируемую про-теинкиназу (MAPK) и NF-кВ-зависимый путь. Это индуцирует повышение синтеза и секреции ФНОа, ИЛ-ф, экспрессии циклооксигеназы-2 и активацию апоптоза [79], фосфорилирование кавеолина-1 в эндотелиальных клетках плаценты [52], который является регулятором многих функций эндотелия, таких как трансцитоз, потоцитоз, передачу сигнала, пролиферацию, дифференци-ровку, сосудистую проницаемость [15, 76].
В материнской крови при гестозе отмечаются признаки системной активации окислительного стресса. Об этом свидетельствуют многочисленные результаты. В крови беременных женщин повышен уровень малонового диальдегида [63], F2-изопростана, диеновых конъюгатов и антител к окисленнымлипопротеинам [6,35]. Аминокислотная
структура белков крови при гестозе модифицирована образованием дополнительных карбонильных групп [87]. Уровень глутатиона, признанного важнейшего водорастворимого внутриклеточного антиоксиданта, был ниже в плазме и эритроцитах [58, 67, 102]. Также при гестозе отмечается высокий уровень циркулирующей перекиси водорода, коррелирующий с высоким уровнем hCG, что, вероятно, свидетельствует о модулирующем эффекте окислительного стресса на синтез гормонов [25]. Стимулированные нейтрофилы крови женщин с ге-стозом секретируют большее количество супероксида [77], генерируемого НАДФН-оксидазой [75]. Доказано, что хроническая материнская инфекция, в том числе и цитомегаловирусная, обуславливает высокий риск гестоза [2, 10, 12, 66, 106]. Некоторые авторы также нашли ассоциацию хронической инфекции с поздним самоабортом, задержкой роста плода и преждевременными родами и полагают, что все эти состояния могут быть связаны с хронической активацией лейкоцитов и цитокиновой продукцией [10]. Плацентарное ложе у женщин с гестозом инфильтрировано активированными макрофагами, которые секретируют АКМ и цитокины, способные не только ограничить инвазивность трофобласта и инициировать апоптоз [16, 101], но и вызвать воспалительную реакцию [96].
Жирнокислотный профиль при гестозе также свидетельствует в пользу развития окислительного стресса. Уровни свободных жирных кислот, триглицеридов и ЛПОНП — повышены, тогда как концентрации холестерина, липопротеина (а) и липопротеинов других классов остались неизменными [35, 65]. Частицы ЛНП имели меньшие размеры, что, вероятно, обусловлено их окислением [68, 69]. Однако исследования, проведенные с учетом липидного профиля, не выявили достоверных изменений в содержании витамина Е у женщин с гестозом [1, 19, 47, 86, 103]. Вместе с тем уровень витамина С в плазме крови при гестозе значительно снижен [1, 59, 88, 95, 103].
Контрастируя с самоабортами, при которых происходит быстрая и генерализованная гибель плацентарной ткани, гестоз характеризуется длительным повреждением, которое может компенсироваться в зависимости от тяжести начального плацентарного дефекта и собственными плацентарными антиоксидантными возможностями.
Это подтверждается клиническими испытаниями назначения витаминов С и Е во втором триместре беременности, которые улучшают биохимические проявления окислительного стресса и снижают случаи развития клинических проявлений гестоза у женщин с высоким риском его развития [28, 103].
Существует обширный опыт применения этих витаминов-антиоксидантов при лечении гестоза в
третьем триместре. Основывается он на следующих предпосылках. Витамины С и Е блокируют активацию p38, стресс-активируемой киназы и NF-кВ [79]. Витамин С подавляет индукцию ФНОа, транслокацию в ядро NF-кВ, NF-кВ-зависимую транскрипцию и 1к-В фосфорилирование в эндо-телиальных клетках [104]. В других исследованиях показано, что витамины С и Е ингибируют внутриклеточную продукцию АФК и активацию NF-кВ, PKR, eIF-2, протеинкиназу С и p38 MAPK-зависимый путь [51]. Также показано, что внутри-клеточно витамин С защищает эндотелиальные клетки пупочных вен от активации апоптоза вслед-ствии гипоксии-реоксигенации путем предотвращения потери митохондриального мембранного потенциала, высвобождения цитохрома С и активации каспаз 9 и 3 [23]. Витамин Е, подавляя экспрессию межклеточной молекулы адгезии-1 и гладкомышечной молекулы адгезии-1 в клетках эндотелия [8], активность циклооксигеназы и НАДФН-оксидазы в макрофагах, снижая продукцию пероксинитрита [39, 111, 112] и ИЛ-6 [49, 50], обладает противовоспалительным эффектом.
Тем не менее результаты исследования эффективности назначения витамина Е при лечении гестоза противоречивы. Одни исследователи не обнаружили видимого эффекта [40, 105]. Другие, напротив, выявили снижение развития гестоза более чем на 50 % в группе женщин высокого риска при назначении витамин С в дозе 1000 мг и витамин Е в дозе 400 IU ежедневно, начиная с 16-22-й недели [28], что сопровождалось снижением уровней изопростана, показателей плацентарной и эн-дотелиальной дисфункции [1, 103].
Литература
1. A longitudinal study of biochemical variables in women at risk of preeclampsia / Chappell L. C. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 187. — P. 127-136.
2. A prospective study to investigate the relationship between periodontal disease and adverse pregnancy outcome / Moore S. [et al.] // Br. Dent. J. — 2004. — Vol. 197. — P. 251-258.
3. Accumulation of advanced glycation end products in women with preeclampsia: possible involvement of placental oxidative and nitrative stress / Chekir C. [et al.] // Placenta. — 2006. — Vol. 27, N 2-3. — P. 225-233.
4. Ahmad S., Ahmed A. Elevated placental soluble vascular endothelial growth factor receptor-1 inhibits angiogenesis in preeclampsia // Circ. Res. — 2004. — Vol. 95. — P. 884-891.
5. Altered placental oxidative stress status in gestational diabetes mellitus / Coughlan M. T. [et al.] // Placenta. — 2004. — Vol. 25, N 1. — P. 78-84.
6. Amino thiols, detoxification and oxidative stress in pre-eclampsia and other disorders of pregnancy / Raijmakers M. T. M. [et al.] // Curr. Pharm. Des. — 2005. — Vol. 11, N 6. — P. 711-734.
7. An embryoprotective role for glucose-6-phosphate dehydrogenase in developmental oxidative stress and clinical teratogenesis / Nicol C. J. [et al.] // FASEB J. — 2000. — Vol. 14. — P. 111-127.
8. Antioxidants inhibit the expression of intercellular cell adhesion molecule-1 and vascular cell adhesion molecule-1 induced by oxidized LDL on human umbilical vein endothelial cells / Cominacini L. [et al.] // Free Radic. Biol. Med. — 1997. — Vol. 22. — P. 117-127.
9. Antioxidants: their role in pregnancy and miscarriage / Jenkins C. [et al.] // Antioxid. Redox. Signal. — 2000. — Vol. 2. — P. 623-628.
10. Associations between systemic status, periodontal status, serum cytokines levels, and delivery outcome in pregnant women with a diagnosis of threatened premature labour / Hasegawa K. [et al.] // J. Periodontol. — 2003. — Vol. 74. — P. 1764-1770.
11. AT1 receptor agonistic antibodies from preeclamptic patients stimulate NADPH oxidase / Dechend R. [et al.] // Circulation. — 2003. — Vol. 107. — P. 1632-1639.
12. Burton G. J., Hempstock J., JauniauxE. Oxygen, early embryonic metabolism and free radical-mediated embryopathies // Reprod. Biomed. — 2003. — Vol. 6. — P. 84-96.
13. Burton G. J., Hung T. H. Hypoxia-reoxygenation; a potential source of placental oxidatives stress in normal pregnancy and preeclampsia // Fetal Matern. Med. Rev. — 2003. — Vol. 14. — P. 97-117.
14. Carbon monoxide inhibits hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis and secondary necrosis in syncytiotrophoblast / Bainbridge S. A. [et al.] // Am. J. Pathol. — 2006. — Vol. 169. — P. 774-783.
15. Caveolin, caveolae, and endothelial cell function / Frank P. G. [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. — 2003. — Vol. 23. — P. 1161-1168.
16. CD3 leucocytes present in the human uterus during early placentation: phenotypic and morphologic characterization of the CD56++ population / King A. [et al.] // Dev. Immunol. — 1991. — Vol. 1. — P. 169-190.
17. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia / Levine R. J. [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2004. — Vol. 350. — P.672-683.
18. Circulating cytokines and CD30 in normal human pregnancy and recurrent spontaneous abortions / Makhseed M. [et al.] // Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 15. — P. 2011-2017.
19. Circulating markers of oxidative stress are raised in normal pregnancy and pre-eclampsia / Morris J. M. [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1998. — Vol. 105. — P. 1195-1199.
20. Comparison of colour Doppler features and pathologic findings in complicated early pregnancy / Jauniaux E. [et al.] // Hum. Reprod. — 1994. — Vol. 9. — P. 243-247.
21. Cytochrome P-450 inhibition attenuates hypertension induced by reductions in uterine perfusion pressure in pregnant rats / Llinas M. T. [et al.] // Hypertension. — 2004. — Vol. 43. — P. 623-628.
22. Decreased superoxide dismutase expression and increased concentrations of lipid peroxide and prostaglandin F (2alpha)
in the decidua of failed pregnancy / Sugino N. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 6. — P. 642-647.
23. Dhar-Mascareno M., Carcamo J. M., Golde D. W. Hypoxia-reoxygenation-induced mitochondrial damage and apoptosis in human endothelial cells are inhibited by vitamin C // Free Radic. Biol. Med. — 2005. — Vol. 38. — P. 1311-1322.
24. Differential expression of vascular endothelial growth factor (VEGF), endocrine gland derived-VEGF, and VEGF receptors in human placentas from normal and preeclamptic pregnancies / Chung J. Y. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 2484-2490.
25. Dual action of H2O2 on placental hCG secretion: implications for oxidative stress in preeclampsia / Kharfi A. A. [et al.] // Clin. Biochem. — 2007. — Vol. 40, N. 1-2. — P. 94-97.
26. Eclampsia and pre-eclampsia: a health problem for 2000 years / Villar K. [et al.] // Pre-eclampsia / eds. Critchley H. [et al.] — London: RCOG Press, 2003. — P.189-207.
27. Effects of 4-hydroxy-2-nonenal, a marker of oxidative stress, on the cyclooxygenase-2 of human placenta in chorioamnionitis / Temma K. [et al.] // Molecular Human Reproduction. — 2004. — Vol. 10, N 3. — P. 167-171.
28. Effects of antioxidants on the occurrence of pre-eclampsia in women at increased risk: a randomised trial / Chappell L. C. [et al.] // Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P. 810-816.
29. Effects of continuous infusion of endothelin-1 in pregnant sheep / Greenberg S. G. [et al.] // Hypertension. — 1997. — Vol. 30. — P. 1585-1590.
30. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism in women with idiopathic recurrent miscarriage / Tempfer C. [et al.] // Hum. Reprod. — 2001. — Vol. 16. — P. 1644-1647.
31. Endothelin-1 Triggers Placental Oxidative Stress Pathways: Putative Role in Preeclampsia / Fiore G. [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. — 2005. — Vol. 90, N 7. — P. 4205-4210.
32. Expression and relationship between endothelin-1 messenger ribonucleic acid (mRNA) and inducible/endothelial nitric oxide synthase mRNA isoforms from normal and preeclamptic placentas / Napolitano M. [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2000. — Vol. 85. — P. 2318-2323.
33. Expression of lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1 (LOX-1) in human preeclamptic placenta: possible implications in the process of trophoblast apoptosis / Lee H. // Placenta. — 2005. — Vol. 26, N 2-3. — P. 226-233.
34. Expression of NADPH oxidase isoform 1 (Nox1) in human placenta: involvement in preeclampsia / Cui X. L. [et al.] // Placenta. — 2006. — Vol. 27, N 4-5. — P. 422-431.
35. Fasting serum triglycerides, free fatty acids, and malon-dialdehyde are increased in preeclampsia, are positively correlated, and decrease within 48 hours post partum / Hubel C. A. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1996. — Vol. 174. — P. 975-982.
36. Fetal umbilical artery flow velocity waveforms and placental resistance: clinical significance / Trudinger B. J. [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1985. — Vol. 92. — P. 23-30.
37. Glutathione and glutathione-related enzymes in decidua and placenta of controls and women with pre-eclampsia /
Knapen M. F. C. M. [et al.] // Placenta. — 1999. — Vol. 20. — P. 541-546.
38. Glutathione S-transferase M1 and T1 polymorphism and the risk of recurrent pregnancy loss / Sata F. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 9. — P. 165-169.
39. Glyceryl Trinitrate Inhibits Hypoxia/Reoxygenation-Induced Apoptosis in the Syncytiotrophoblast of the Human Placenta / Belkacemi L. [et al.] // American Journal of Pathology. — 2007. — Vol. 170. — P. 909-920.
40. Gulmezoglu A. M., Hofmeyr G. J., OosthuizenM. M. J. Antioxidants in the treatment of severe pre-eclampsia: an explanatory randomised controlled trial // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1997. — Vol. 104. — P. 689-696.
41. Gulmezoglu A. M., Oosthuizen M. M. J., Hofmeyr G. J. Placental malondialdehyde and glutathione levels in a controlled trial of antioxidant treatment in severe preeclampsia // Hypertens Pregnancy. — 1996. — Vol. 15. — P. 287-295.
42. Harma M., Harma M. Defective placentation and resultant oxidative stress play a similar role in complete hydatidiform mole to that in preeclampsia and early pregnancy loss // Med. Hypotheses. — 2006. — Vol. 66, N 1. — P. 100-102.
43. Hubel C. A. Oxidative stress in the pathogenesis of preeclampsia // Proc. Soc. Ex P. Biol. Med. — 1999. — Vol. 222. — P. 222-235.
44. Hustin J., Jauniaux E., Schaaps J. P. Histological study of the materno-embryonic interface in spontaneous abortion // Placenta. — 1990. — Vol. 11. — P. 477-486.
45. Hypoxia activates the human placental vascular endothelial growth factor system in vitro and in vivo: up-regulation of vascular endothelial growth factor in clinically relevant hypoxic ischemia in birth asphyxia / Trollmann R. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 188. — P. 517-523.
46. Hypoxia-induced increase in soluble Flt-1 production correlates with enhanced oxidative stress in trophoblast cells from the human placenta / Li H. [et al.] // Placenta. — 2005. — Vol. 26, N 2-3. — P. 210-217.
47. Increased ascorbate radical formation and ascorbate depletion in plasma from women with preeclampsia: implications for oxidative stress / Hubel C. A. [et al.] // Free Radic. Biol. Med. — 1997. — Vol. 23. — P. 597-609.
48. Increased biological oxidation and reduced anti-oxidant enzyme activity in pre-eclamptic placentae / Vanderlie J. [et al.] // Placenta. — 2005. — Vol. 26. — P. 53-58.
49. Increased circulating lipid peroxides in severe preeclampsia activate NF-kappaB and upregulate ICAM-1 in vascular endothelial cells / Takacs P. [et al.] // FASEB J. — 2001. — Vol. 15. — P. 279-281.
50. Increased vascular endothelial cell production of interleukin-6 in severe preeclampsia / Takacs P. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 188. — P. 740-744.
51. Inhibition of NF-B and oxidative pathways in human dendritic cells by antioxidative vitamins generates regulatory T cells / Tan P. H. [et al.] // J. Immunol. — 2005. — Vol. 174. — P.7633-7644.
52. Intracellular and extracellular antioxidant buffering levels in erythrocytes from pregnancy-induced hypertension /
Chen G. [et al.] // J. Hum. Hypertens. — 1994. — Vol. 8. — P. 37-42.
53. Invasive cytotrophoblasts manifest evidence of oxidative stress in preeclampsia / Many A. [et al.] // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 156. — P. 321-331.
54. Investigation of Free Radical Scavenging Enzyme Activities and Lipid Peroxidation in Human Placental Tissues With Miscarriage / Biri A. [et al.] // Journal of the Society for Gynecologic Investigation. — 2006. — Vol. 13, N 5. — P. 384-388.
55. Jauniaux E., Burton G. J. Pathophysiology of histological changes in early pregnancy loss // Placenta. — 2005. — Vol. 26. — P. 114-123.
56. JauniauxE., PostonL., Burton G. J. Placental-related diseases of pregnancy: involvement of oxidative stress and implications in human evolution // Hum. Reprod. — 2006. — Vol. 12. — P. 747-755.
57. JawerbaumA., GonzalesE. The role of alterations in arachidonic acid metabolism and nitric oxide homeostasis in rat models of diabetes during early pregnancy // Curr. Pharm. Des. — 2005. — Vol. 11. — P. 1327-1342.
58. Kharb S. Low whole blood glutathione levels in pregnancies complicated by preeclampsia and diabetes // Clin. Chim. Acta. — 2000. — Vol. 294. — P. 179-183.
59. Kharb S. Vitamin E and C in preeclampsia // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2000. — Vol. 93. — P. 37-39.
60. KokawaK., Shikone T., NakanoR. Apoptosis in human chorionic villi and decidua during normal embryonic development and spontaneous abortion in the first trimester // Placenta. — 1998. — Vol. 19. — P. 21-26.
61. Lappas M. P. M., Rice G. E. Advanced glycation endproducts mediate pro-inflammatory actions in human gestational tissues via nuclear factor-B and extracellular signal-regulated kinase % // J. Endocrinol. — 2007. — Vol. 193. — P. 269-277.
62. Lipid peroxidation and antioxidants in normal and pre-eclamptic pregnancies / Poranen A. K. [et al.] // Placenta. — 1996. — Vol. 17. — P. 401-405.
63. Lipid peroxidation in pregnancy: New perspectives on preeclampsia / Hubel C. A. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1989. — Vol. 161. — P. 1025-1034.
64. Lipid peroxide and vitamin E patterns in pregnant women with different types of hypertension in pregnancy / Gratacos E. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1998. — Vol. 178. — P. 1072-1076.
65. Lipoprotein (a) levels in normal pregnancy and in pregnancy complicated with pre-eclampsia / Sattar N. [et al.] // Atherosclerosis. — 2000. — Vol. 148. — P. 407-411.
66. Loez N. J., Smith P.C., Gutierrez J. Periodontal therapy may reduce the risk of preterm low birth weight in women with periodontal disease: a randomized controlled trial // J. Periodontol. — 2002. — Vol. 73. — P. 911-924.
67. Low whole blood glutathione levels in pregnancies complicated by preeclampsia or the hemolysis, elevated liver enzymes, low platelets syndrome / Knapen M. F. C. M. [et al.] // Obstet. Gynecol. — 1998. — Vol. 92. — P. 1012-1015.
68. Low-density lipoprotein particle diameter in normal pregnancy and preeclampsia / Ogura K. [et al.] // J. Atheroscler. Thromb. — 2002. — Vol. 9. — P. 42-47.
69. Low-density lipoprotein particle size decreases during normal pregnancy in association with triglyceride increases / Hubel C. A. [et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. — 1998. — Vol. 5. — P. 244-250.
70. Maternal autoantibodies from preeclamptic patients activate angiotensin receptors on human trophoblast cells / Xia Y. [et al.] // J. Soc. Gynecol. Invest. — 2003. — Vol. 10. — P. 82-93.
71. Maternal periodontal disease is associated with an increased risk for preeclampsia / Boggess K. A. [et al.] // Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 101. — P. 227-231.
72. Mechanism of vitamin E inhibition of cyclooxygenase activity in macrophages from old mice: role of peroxynitrite / Beharka A. A. [et al.] // Free Radic. Biol. Med. — 2002. — Vol. 32. — P. 503-511.
73. Microarray analysis of differentially expressed genes in placental tissue of pre-eclampsia: up-regulation of obesity-related genes / Reimer T. [et al.] // Mol. Hum. Reprod. —
2002. — Vol. 8. — P. 674-680.
74. Molecular Evidence of Placental Hypoxia in Preeclampsia / Soleymanlou N. [et al.] // The Journal of Clinical Endocrinology Metabolism. — 2005. — Vol. 90, N 7. — P. 4299-4308.
75. NADPH oxidase activity in preeclampsia with immortalized lymphoblasts used as models / Lee V. M. [et al.] // Hypertension. — 2003. — Vol. 41. — P. 925-931.
76. Navarro A., Anand-Apte B., Parat M. O. A role for caveolae in cell migration // FASEB J. — 2004. — Vol. 18. — P. 1801-1811.
77. Neutrophil activation and production of reactive oxygen species in pre-eclampsia / Lee V. M. [et al.] // J. Hypertens. —
2003. — Vol. 21. — P. 395-402.
78. Noris M. L-arginine depletion in preeclampsia orients nitric oxide synthase toward oxidant species // Hypertension. —
2004. — Vol. 43. — P. 614-622.
79. Nuclear Factor-KB, p38, and Stress-Activated Protein Kinase Mitogen-Activated Protein Kinase Signaling Pathways Regulate Proinflammatory Cytokines and Apoptosis in Human Placental Explants in Response to Oxidative Stress Effects of Antioxidant Vitamins / Cindrova-Davies T. [et al.] // American Journal of Pathology. — 2007. — Vol. 170. — P. 1511-1520.
80. Onset of maternal arterial blood flow and placental oxidative stress: a possible factor in human early pregnancy failure / Jauniaux E. [et al.] // Am. J. Pathol. — 2000. — Vol. 157. — P. 2111-2122.
81. Pang Z. J., Xing F. Q. Comparative study on the expression of cytokine-receptor genes in normal and preeclamptic human placentas using DNA microarrays // J. Perinat. Med. — 2003. — Vol. 31. — P. 153-162.
82. Patients with preeclampsia develop agonistic autoantibodies against the angiotensin AT1 receptor / Wallukat G. [et al.] // J. Clin. Invest. — 1999. — Vol. 103. — P. 945-952.
83. Placental bed spiral arteries in the hypertensive disorders of pregnancy / Pijnenborg R. [et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1991. — Vol. 98. — P. 648-655.
84. Placental isoprostane is significantly increased in preeclampsia / Walsh S. W. [et al.] // FASEB J. — 2000. — Vol. 14. — P. 1289-1296.
85. Placental superoxide is increased in pre-eclampsia / Sikkema J. M. [et al.] // Placenta. — 2001. — Vol. 22. — P. 304-308.
86. Plasma concentrations of carotenoids, retinol, and tocopherols in preeclamptic and normotensive pregnant women / Zhang C. [et al.] // Am. J. Epidemiol. — 2001. — Vol. 153. — P. 572-580.
87. Plasma protein carbonyls in nonpregnant, healthy pregnant and preeclamptic women / Zusterzeel P. L. M. [et al.] // Free Radic. Res. — 2000. — Vol. 33. — P. 471-476.
88. Preeclampsia and antioxidant nutrients: decreased plasma levels of reduced ascorbic acid, alpha-tocopherol, and beta-carotene in women with preeclampsia / Mikhail M. S. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 171. — P. 150-157.
89. Protein carbonyls in decidua and placenta of pre-eclamptic women as markers for oxidative stress / Zusterzeel P. L. M. [et al.] // Placenta. — 2001. — Vol. 22. — P. 213-219.
90. Recurrent miscarriage and variant alleles of mannose binding lectin, tumour necrosis factor and lymphotoxin genes / Baxter N. [et al.] // Clin. Ex P. Immunol. — 2001. — Vol. 126. — P. 529-534.
91. Redman C. W. G., Sargent I. L. Placental debris, oxidative stress and pre-eclampsia // Placenta. — 2000. — Vol. 21. — P. 597-602.
92. Redman C. W. G., Sargent I. L. Pre-eclampsia, the placenta and the maternal systemic inflammatory response -a review // Placenta. — 2003. — Vol. 24, suppl. — P. S21-S27.
93. Regulatory mechanisms of cellular response to oxidative stress / Itoh K. [et al.] // Free Radic. Res. — 1999. — Vol. 31. — P. 319-324.
94. Roberts J. M., Hubel C. A. Is oxidative stress the link in the two-stage model of pre-eclampsia? // Lancet. — 1999. — Vol. 354. — P. 788-789.
95. Sagol S., Ozkinay E., Ozsener S. Impaired antioxidant activity in women with pre-eclampsia // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 1999. — Vol. 64. — P. 121-127.
96. Stark J. M. Pre-eclampsia and cytokine induced oxidative stress // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1993. — Vol. 100. — P. 105-109.
97. The contribution of placental oxidative stress to early pregnancy failure / Hempstock J. [et al.] // Hum. Pathol. — 2003. — Vol. 34. — P. 1265-1275.
98. Threading of a glycosylated protein loop through a protein hole: implications for combination of human chorionic gonadotropin subunits / Xing Y. [et al.] // Protein Sci. — 2001. — Vol. 10. — P. 226-235.
99. Thrombomodulin, von Willebrand factor and E-selectin as plasma markers of endothelial damage/dysfunction and activation in pregnancy induced hypertension / Nadar S. K. [et al.] // Thromb. Res. — 2004. — Vol. 113. — P. 123-128.
100. Trophoblastic oxidative stress in relation to temporal and regional differences in maternal placental blood flow in normal and abnormal early pregnancies / Jauniaux E. [et al.] // Am. J. Pathol. — 2003. — Vol. 162. — P. 115-125.
101. Trundley A., Moffett A. Human uterine leucocytes and pregnancy // Tissue Antigens. — 2004. — Vol. 63. — P. 1-12.
102. Tyrosine Phosphorylation of Caveolin 1 by Oxidative Stress Is Reversible and Dependent on the c-src Tyrosine Kinase but Not Mitogen-Activated Protein Kinase Pathways in Placental Artery Endothelial Cells / Chen D. [et al.] // Biology of Reproduction. — 2005. — Vol. 73. — P. 761-772.
103. Vitamin C and E supplementation in women at risk of pre-eclampsia is associated with changes in indices of oxidative stress and placental function / Chappell L. C. [et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2002. — Vol. 187. — P. 777-784.
104. Vitamin C suppresses TNF—induced NF-B activation by inhibiting IB phosphorylation / Cárcamo J. [et al.] // Biochemistry. — 2002. — Vol. 41. — P. 12995-13002.
105. Vitamin E supplementation in preeclampsia / Stratta P. [et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. — 1994. — Vol. 37. — P. 246-249.
106. Von Dadelszen P., Magee L. A. Could an infectious trigger explain the differential maternal response to the shared placental pathology of preeclampsia and normotensive intrauterine growth restriction? // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2002. — Vol. 81. — P. 642-648.
107. Von Wolff M. Regulated expression of cytokines in human endometrium throughout the menstrual cycle: dysregulation in habitual abortion // Mol. Hum. Reprod. — 2000. — Vol. 6. — P. 627-634.
108. Walsh S. W. Maternal-placental interactions of oxidative stress and antioxidants in preeclampsia // Semin. Reprod. Endocrinol. — 1998. — Vol. 16. — P. 93-104.
109. Wang Y, Walsh S. W. Antioxidant activities and mRNA expression of superoxide dismutase, catalase, and glutathione
peroxidase in normal and preeclamptic placentas // J. Soc. Gynecol. Invest. — 1996. — Vol. 3. — P. 179-184.
110. Wang Y., Walsh S. W. Increased superoxide generation is associated with decreased superoxide dismutase activity and mRNA expression in placental trophoblast cells in preeclampsia // Placenta. — 2001. — Vol. 22. — P. 206-212.
111. Wu D., HayekM. G., Meydani S. Vitamin E and macrophage cyclooxygenase regulation in the aged // J. Nutr. — 2001. — Vol. 131. — P. 382S-388S.
112. a-Tocopherol inhibits the respiratory burst in human monocytes: attenuation of p47phox membrane translocation and phosphorylation / Cachia O. [et al.] // J. Biol. Chem. — 1998. — Vol. 273. — P. 32801-32805.
Статья представлена Е. В. Мозговой, ГУ НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта,
Санкт-Петербург
OXIDATIVE STRESS IN PATHOGENESIS OF PLACENTATION
Shestopalov A. V., Arutjunyan A. V., Akuyeva M., Shestopalova M. A.
■ Summary: The review systematizes and summarizes the data concerning the role of oxidative stress in pathogenesis of abortion and gestosis. The experience of antioxidants use in prophylactic and therapy of gestosis is analysed.
■ Key words: oxidative stress; abortion; gestosis; antioxidants.
■ Адреса авторов для переписки-
Шестопалов Александр Вячеславович — д. м. н., старший преподаватель кафедры биохимии ГОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцраз-вития России.
344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. E-mail: al-shest@yandex.ru
Арутюнян Александр Вартанович — профессор, зав. лабораторией перинатальной биохимии Института акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта.
199034, Санкт-Петербург , Менделеевская линия 3, E-mail: arutjunyan@aa3703.spb.edu
Акуева Мадина Муссаевна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии 3 ГОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России. 344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. E-mail: al-shest@yandex.ru
Шестопалова Марина Алексеевна — аспирант кафедры акушерства и гинекологии 3 ГОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития России. 344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. E-mail: al-shest@yandex.ru
БуштыреваИрина Олеговна — д. м. н., профессор зав. кафедрой акушерства и гинекологии 3 ГОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцраз-вития России.
344022, Ростов-на-Дону, пер. Нахичеванский, 29. E-mail: al-shest@yandex.ru
Shestopalov Aleksander Vyacheslavovich — M. D., dep. of biochemistry, RSMU.
344022, Rostov-on-Don, 29 Nahichevancky st. E-mail: al-shest@yandex.ru
Arutjunyan Aleksander V. — prof., Head of Laboratory of Perinatal Biochemistry of the D. O. Ott Research Institute of Obstetrics and Gynecology, Russian Academy of Medical Sciences. 199034, Saint Petersburg, 3, Mendeleyevskaya line. E-mail: arutjunyan@aa3703.spb.edu
Akueva Madina Mussaevna — postgraduater, dep. of obstetrics and gynecology, RSMU.
344022, Rostov-on-Don, 29 Nahichevancky st. E-mail: al-shest@yandex.ru
Shestopalova Marina Alekseevna — postgraduater, dep. of obstetrics and gynecology, RSMU.
344022, Rostov-on-Don, 29 Nahichevancky st. E-mail: al-shest@yandex.ru
Bushtyreva Irina Olegovna — prof. head of dep. of obstetrics and gynecology, RSMU.
344022, Rostov-on-Don, 29 Nahichevancky st. E-mail: al-shest@yandex.ru
