CC BY
120
НЕВРОЛОГИЯ И ПСИХИАТРИЯ
ОКИСЛИТЕЛЬНЫМ СТРЕСС, КОГНИТИВНАЯ ДИСФУНКЦИЯ ПРИ ШИЗОФРЕНИИ И ПЕРСПЕКТИВА ПРИМЕНЕНИЯ ^АЦЕТИЛЦИСТЕИНА (ОБЗОР)
Дата поступления 14.08.2018
Шизофрения - психическая болезнь, связанная с позитивной, негативной симптоматикой, а также значительными нарушениями в познавательных функциях. Хотя антипсихотики относительно эффективны в терапии позитивных симптомов, их влияние на негативные и когнитивные симптомы ограничено. Повышенный окислительный стресс и нарушения в антиоксидантной системе, включая обмен глутатиона (СБН), связаны с когнитивными нарушениями у лиц с шизофренией. Предшественник GSH, антиоксидант ^аиетилиистеин (НАЦ), рассматривается в качестве потенциального метода терапии когнитивных и негативных симптомов шизофрении, что находит подтверждение в проведенных исследованиях. В этом теоретическом обзоре демонстрируется, что улучшение нейрокогнитивного дефицита при аугментации НАЦ может быть результатом сочетания нескольких факторов, таких как снижение окислительного стресса, нейропротекции и увеличения глутаматергической модуляции системы рецепторов ^метил^-аспартата. Таким образом, из проведенного обзора литературы следует, что НАЦ является перспективным методом лечения когнитивных нарушений при шизофрении, требующим дальнейшего комплексного междисциплинарного изучения.
Ключевые слова: шизофрения, когнитивный дефицит, оксидативный стресс,
^ацетилцистеин.
А.С. Пятойкина,
ФГБОУ ВО «Приволжский исследовательский медицинский университет», г. Н. Новгород, ГБУЗ НО «Клиническая психиатрическая больница № 1 г. Н. Новгорода»
Пятойкина Анна Сергеевна -e-mail: annapiatoikina@yandex.ru
Schizophrenia is a debilitating psychiatric illness associated with positive and negative symptoms as well as significant impairments in cognition. While conventional antipsychotics are relatively effective on positive symptoms, their impact on negative and cognitive symptoms is limited. Increased oxidative stress and altered antioxidant levels, including glutathione (GSH) have been is associated with cognitive impairment in individuals with schizophrenia. A GSH precursor, the antioxidant N-acetylcysteine (NAC) has been investigated as a novel treatment for the cognitive and negative symptoms of schizophrenia, and recent research suggests that NAC may be a promising adjunctive treatment option. This theoretical review concluded that improved cognition may result from a combination of factors, including decreased oxidative stress, neuroprotection of cognitive networks and an increase in glutamatergic modulation of the N-methyl-D-aspartate receptor system. Thus, the review of the literature suggests that NAC is a promising method for treating cognitive impairment in schizophrenia, which requires further complex interdisciplinary study.
Key words: schizophrenia, cognitive impairment, oxidative stress, N-acetylcysteine.
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время когнитивные нарушения расцениваются как одно из базовых проявлений шизофрении. Это находит свое отражение как в DSM-V, так и в разрабатываемой МКБ-11 [1, 2].
Результаты оценки влияния традиционной терапии на когнитивный дефицит при шизофрении имеют противоречивый характер. В одних исследованиях был продемонстрирован положительный эффект нейролептиков [3-9], в том числе преимущество препаратов второго поколения [10-17]. В других работах сообщалось об отсутствии каких-либо когнитотропных эффектов у всех препаратов [18, 19].
Известно, что потенциальным нейробиологическим фактором развития шизофрении и когнитивных наруше-
ний при этом заболевании является окислительный стресс [20, 21]. Воздействие на нейроны свободных радикалов и активных форм кислорода (АФК) может привести к фрагментации ДНК, перекисному окислению липидов и повреждению клеточных белков [22]. Это в свою очередь приводит к дисфункции клеток и их последующему некрозу. Стресс-индуцированная гибель клеток в префронталь-ной и передней лобной области мозга приводят к нарушению когнитивных и исполнительных функций при шизофрении, особенно на ранних этапах болезни [23, 24].
Глутатион ^Н) является основным антиоксидантом, защищающим клетки от токсического эффекта АФК путем связывания и элиминирования прооксидантов [25]. GSH представляет собой трипептид, состоящий из глицина,
НЕВРОЛОГИЯ И ПСИХИАТРИЯ
цистеина и глутамата, и является наиболее распространенным внутриклеточным антиоксидантом, синтезируемым в мозге [26].
Предполагается, что снижение интенсивности окислительного стресса при шизофрении может быть перспективным методом терапии когнитивных нарушений. С этой целью могут быть использованы различные антиоксидан-ты. В настоящее время в качестве одного из потенциальных препаратов для лечения когнитивного дефицита при шизофрении рассматривают N-ацетилцистеин (НАЦ), являющийся предшественником GSH [27-29]. Появились первые исследования, демонстрирующие, что НАЦ может быть эффективным в снижении уровня оксидативного стресса и улучшении когнитивных функций у пациентов с шизофренией [30, 31]. Хотя был предложен ряд патогенетических теорий, в настоящее время они являются разрозненными и не изучена их взаимосвязь. Настоящий анализ рассматривает основные процессы, с помощью которых НАЦ может улучшить когнитивную функцию при шизофрении. В частности, в нем рассмотрена литература в следующих ключевых областях: связь между окислительным стрессом и познанием при шизофрении, а также эффективность НАЦ в качестве потенциального препарата для лечения когнитивной дисфункции при шизофрении.
Окислительный стресс, антиоксидантная защита и когнитивные функции при шизофрении
Отмечено, что у пациентов с шизофренией степень нарушения исполнительной функции коррелирует с более высокими уровнями АФК и меньшими уровнями антиок-сидантов [32], что позволяет непосредственно связывать редокс-дисбаланс с когнитивной дисфункцией [33].
В обзоре, проведенном Newton D.F. et al. [21], приводятся данные, демонстрирующие, что окислительный стресс связан с уменьшением познавательной способности, в особенности исполнительной функции. Существует четыре основные теории относительно предполагаемого механизма, с помощью которого окислительный стресс может способствовать нейрональной дисфункции и, следовательно, когнитивным нарушениям [21]. Первая теория гласит, что стресс-индуцированная гибель клеток в пре-фронтальной и передней лобной области и уменьшение объема мозга в этих регионах приводят к снижению когнитивных и исполнительных функций [23]. DA Maas в своей работе указывает на ключевую роль дисфункции клеток-предшественников олигодендроцитов в префрон-тальной области, вызванную окислительно-восстановительными нарушениями, в этиологии когнитивных симптомов при шизофрении. Им выявлено, что сочетание повышенных уровней АФК, вызванных генетическими и/ или факторами окружающей среды, и нарушение дезактивации АФК, вызванное неисправностями антиокси-
дантной системы, приводит к накоплению прооксидантов в клетках-предшественниках олигодендроцитов. Вследствие этого нарушается пролиферация и дифференциация этого типа клеток. Дисфункция клеток-предшественников олигодендроцитов происходит в позднем подростковом возрасте, в критический период миелини-зации префронтальной коры. Таким образом, у пациентов с шизофренией имеет место гипомиелинизация этой области мозга. Повреждение белого вещества приводит к нарушению работы нейронных сетей и, в свою очередь, когнитивной дисфункции [24].
Другие данные демонстрируют, что окислительный стресс, в частности снижение GSH, приводит к истощению мозгового нейротрофического фактора (BDNF) [34]. Zhang X.Y. et al. [33] обнаружили, что сниженная концентрация BDNF и каталазы фермента, обеспечивающего расщепление пероксида водорода, образующегося в ходе различных окислительных процессов в организме, была в значительной степени ассоциирована с когнитивными нарушениями у людей с хронической шизофренией. Эти данные поддерживают представление о том, что взаимодействие между уменьшением BDNF и последствиями окислительного стресса может способствовать когнитивному дефициту при шизофрении.
Кроме того, окислительный стресс был связан с гипофункцией NMDA-рецептора из-за чувствительности его субъединиц к окислительно-восстановительному дисбалансу [28, 35]. Уменьшение активности NMDA-рецепторов было предложено в качестве основы когнитивных нарушений при шизофрении [36, 37]. Таким образом, недостаточные уровни GSH могут приводить к гипофункции NMDA-рецепторов и в последующем к снижению познавательной способности.
Было также показано, что GSH уменьшает уровень про-воспалительных цитокинов, усиливает нейрогенез и регулирует функцию митохондрий и клеточный апоптоз [27, 38].
Вероятнее всего, сочетание вышеперечисленных факторов может способствовать когнитивному ухудшению, наблюдаемому при шизофрении. Например, учитывая, что BDNF может модулировать активность NMDA-рецепторов, возможно предположить, что истощение BDNF может способствовать гипофункции NMDA-рецептора и, в свою очередь, когнитивному дефициту [39]. Таким образом, увеличение окислительного стресса и снижение GSH могут способствовать широкому каскаду механизмов, лежащих в основе когнитивных нарушений.
Влияние терапии НАЦ на когнитивные функции пациентов с шизофренией
Таким образом, становится очевидной перспектива применения антиоксидантов с целью терапии когнитив-
НЕВРОЛОГИЯ И ПСИХИАТРИЯ
ных расстройств у пациентов на различных стадиях шизофрении. Одним из доступных для применения и зарегистрированных на территории Российской Федерации антиоксидантов является НАЦ. Появились первые зарубежные исследования, посвященные этому вопросу.
Рандомизированное контролируемое исследование продемонстрировало, что терапия НАЦ привела к значительному снижению негативных симптомов и побочных эффектов традиционной медикаментозной терапии [27]. В последующем эти результаты были подтверждены Farokhnia et al. В своей работе они лечили пациентов с хронической шизофренией 1000 мг НАЦ в сутки в качестве дополнения к рисперидону в течение 8 недель. Было обнаружено значительное улучшение негативной под-шкалы PANSS и общей оценки PANSS по сравнению с плацебо. Учитывая минимальный риск развития неблагоприятных побочных эффектов, авторы пришли к выводу, что НАЦ может использоваться в качестве безопасного и эффективного метода терапии негативных симптомов шизофрении [40]. Однако в этом исследовании не измерялись когнитивные функции.
В другом крупном двойном слепом плацебо-контроли-руемом исследовании, проведенном Berk et al., 84 участника с хронической шизофренией получали 24-недельное лечение 2000 мг НАЦ в сутки в сочетании со своей обычной терапией. По завершении исследования было отмечено значительное улучшение негативных и общих симптомов PANSS в ответ на лечение. Полученный эффект уменьшался спустя 1 месяц после завершения лечения. Эти данные приводят к выводу, что для поддержания терапевтического эффекта может потребоваться длительная терапия НАЦ [27].
В настоящее время начали появляться исследования, посвященные прямому влиянию терапии НАЦ на когнитивный дефицит у людей с шизофренией с различной длительностью заболевания [28, 30, 31].
Lavoie S. et al. использовали амплитуду негативности рассогласования (Mismatched Negativity - MMN) в качестве первичного критерия эффективности терапии НАЦ [28]. Связанный с когнитивными нарушениями, дефицит функционирования NMDA-рецептора может быть количественно и неинвазивно оценен путем измерения слуховых вызванных потенциалов и, в частности, его компонента MMN [28, 41, 42]. В результате применения 2000 мг/сут НАЦ в течение 60 дней было показано, что данный препарат может улучшить уровень восстановления слуховой когнитивной обработки MMN, имеющий значение при более глобальном рассмотрении когнитивной дисфункции при шизофрении. Эти данные демонстрируют, что в результате лечения НАЦ у людей с хронической шизофре-
нией может возникнуть потенциальный регресс когнитивных и сенсорных нарушений [28]. Полученные результаты согласовались с литературой, в которой слуховая обработка информации была значительно ниже в группе первого психотического эпизода по сравнению со здоровым контролем [43, 44].
Rapado-Castro M. et al. проведено первое рандомизированное клиническое исследование, оценивающее влияние лечения 2000 мг/сут НАЦ в течение 6 месяцев на симптомы у пациентов с ранним психозом и потенциальную прогностическую роль периферических биомаркеров редокс-дисрегуляции. В результате ученые пришли к трем основным выводам. Во-первых, добавление НАЦ к стандартной терапии в выбранной группе пациентов не улучшало ни симптоматический, ни функциональный результат. Во-вторых, пероральное введение НАЦ увеличивало уровни GSH в головном мозге и улучшало ней-рокогнитивные функции, а именно скорость обработки информации. В-третьих, окислительно-восстановительный периферический индекс, основанный на активности глутатионпероксидазы клеток крови - основного фермента антиоксидантной защиты, в большей степени изменялся у тех пациентов, у которых наблюдался значительный ответ на НАЦ. В результате было выдвинуто предположение, что НАЦ будет более полезен для негативных симптомов на более раннем этапе болезни, когда все еще разворачивается неблагоприятное воздействие прооксидантов и АФК [30].
Conus et al. [31] с помощью двойного слепого, рандомизированного плацебо-контролируемого исследования оценивали влияние НАЦ на нейрокогнитивные функции у лиц с ранним психозом. В общей сложности в нем приняли участие 63 пациента, из которых 32 участника получали 2700 мг НАЦ в день в течение 6 месяцев. Концентрации GSH, глутамата, глутамина и миоинозитола измеряли с помощью магнитно-резонансной спектроскопии в сочетании с параллельной оценкой периферического GSH. Наблюдалось увеличение плазменного GSH в среднем на 18,8%, а увеличение кортикального GSH в медиальной префронтальной коре в среднем на 22,6% после лечения НАЦ. Обнаружено, что скорость обработки информации улучшилась в ответ на лечение НАЦ, в то время как другие когнитивные домены не улучшались по сравнению с плацебо. Было предложено, что НАЦ может улучшить когнитивную функцию за счет увеличения уровня кортикального GSH, предотвращающего пагубный эффект окислительного стресса на ранней стадии болезни [31].
В целом, исследования на сегодняшний день содержат предварительные данные о том, что НАЦ может быть полезным при лечении когнитивных и негативных симптомов шизофрении. Хотя литература ограничена, суще-
НЕВРОЛОГИЯ И ПСИХИАТРИЯ
ствующие результаты являются многообещающими. Для всесторонней оценки эффективности этого нового метода аугментации терапии шизофрении необходимы дальнейшие исследования, кроме того, необходимо изучение механизмов, с помощью которых НАЦ может способствовать улучшению симптомов.
Потенциальные механизмы воздействия НАЦ на когнитивные функции при шизофрении
Существует несколько теорий, объясняющих механизмы, с помощью которых НАЦ может влиять на когнитивный дефицит при шизофрении. Учитывая взаимосвязь между окислительным стрессом и когнитивной дисфункцией, изложенную выше, можно предположить, что увеличение антиоксидантной защиты, опосредованной НАЦ, может оказать прямое влияние на познание.
Было выявлено снижение уровня GSH при шизофрении [45], что подтверждает роль окислительно-восстановительного дисбаланса в патогенезе данного заболевания. Как обсуждалось ранее, одна из гипотез гласит, что гибель клеток, вызванных окислительным стрессом, может способствовать уменьшению объема лобного и префронтального отделов мозга и, в свою очередь, нарушению познавательной и исполнительной функции [23]. НАЦ обеспечивает поступление цистеина, ключевой аминокислоты в продукции GSH [46]. GSH превращает супероксидные радикалы в перекись водорода, которая может быть нейтрализована до воды с помощью каталазы. В ходе этого процесса GSH окисляется до дисульфида глута-тиона (GSSG) [47, 48].
Также было высказано предположение, что низкие уровни GSH могут приводить к снижению доступности нейропротективной молекулы BDNF, так что отдельный защитный механизм повышения уровня GSH может заключаться в предотвращении истощения BDNF [34]. Поскольку BDNF способствует модуляции активности NMDA-рецептора, дополнительный GSH может обеспечить улучшение рецепторной функции NMDA [39] и, в свою очередь, улучшить когнитивную функцию при шизофрении. Действительно, еще одной гипотезой относительно того, каким образом НАЦ улучшает познание при шизофрении, является улучшение функционирования NMDA-рецептора [28, 37, 49]. Lavoie et al. [28] предположил, что благодаря восстановительным свойствам GSH НАЦ может способствовать потенцированию активности NMDA-рецептора, чувствительного к разнице окислительно-восстановительного потенциала. Результаты этого исследования предполагали, что НАЦ усиливает активность NMDA-рецепторов [28]. Аналогично Bulut et al. [49] предполагают, что лечение НАЦ может изменить интенсивность окислительного стресса и, в свою очередь, привести к усиленной активации NMDA-рецепторов, усилен-
ной глутаматергической передаче и, таким образом, улучшению познания. Эта гипотеза связывает действие НАЦ с глутаматной моделью шизофрении и предлагает объяснение процесса, с помощью которого когнитивные нарушения могут улучшиться в ответ на терапию НАЦ.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что НАЦ может быть потенциально эффективным средством лечения когнитивного дефицита при шизофрении. Биохимические процессы, посредством которых это происходит, менее изучены, хотя существует ряд отдельных гипотез. Наиболее перспективной из них является теория о том, что увеличение уровней GSH в ответ на лечение НАЦ приводит к снижению окислительного стресса и, в свою очередь, нейропротекции нейронных сетей, ответственных за познание. Это, в свою очередь, может включать каскадный эффект уменьшения воспаления и каль-цификации, что в результате приводит к улучшению функции нейронов. Еще одна гипотеза состоит в том, что благодаря увеличению концентрации и внеклеточной экскреции цистеина, НАЦ может потенцировать когнитивную глутаматергическую активацию. НАЦ может также приводить к улучшению функции NMDA-рецептора за счет увеличения BDNF, снижения окислительного стресса, образования цистеина или, что более вероятно, комбинации этих факторов. Изучение того, как антиоксидантное лечение может воздействовать на редукцию когнитивного дефицита и действовать на предотвращение дальнейшего ухудшения когнитивной функции, может помочь в клинических испытаниях для выбора потенциальных мишеней вмешательства.
Дальнейшие исследования необходимы для изучения как эффективности НАЦ в лечении когнитивных нарушений при шизофрении, так и процессов, посредством которых это происходит. Они должны включать в себя продольные исследования, которые могут оценить эффективность приема НАЦ на разных этапах заболевания, при различной длительности терапии, а также изменение различных биохимических параметров и с учетом полиморфизма генов, кодирующих основные антиоксидант-ные ферменты.
Таким образом, из проведенного обзора литературы следует, что НАЦ является перспективным методом лечения когнитивных нарушений при шизофрении, требующим дальнейшего комплексного междисциплинарного изучения.
ЛИТЕРАТУРА
1. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders (5th ed). Washington, DC: American Psychiatric Association 2013.
2. Gaebel W, Zielasek J, P Falkai P. Psychotic Disorders in ICD-11. Asian J Psychiatr. 2013 Jun;6(3):263-5.
НЕВРОЛОГИЯ И ПСИХИАТРИЯ
3. Мосолов С.Н., Калинин В.В., Еремин А.В. Сравнительная эффективность и пере-носимость нового поколения антипсихотических средств при лечении обострений шизофрении (метаанализ оригинальных исследований оланза-пина, рисперидона, кветиапина, клозапина и галоперидола) // Новые достижения в терапии психиче—ских заболеваний. М., 2002. C. 82-94.
Mosolov S.N., Kalinin V.V., Eremin A.V. Sravnitelnaya effektivnost' i perenosimost' novogo pokoleniya antipsixoticheskix sredstv pri lechenii obostrenij shizofrenii (meta-analiz originalnyx issledovanij olanzapina, risperidona, kvetiapina, klozapina i galoperidola) //Novye dostizheniya v terapii psixicheskix zabolevanij. M, 2002. S. 82-94.
4. Пардон С.Е., Голд Дж.М., Брейер А. Годичное двойное слепое исследование воздей—ствия оланзапина, рисперидона и галоперидола на нейроког-нитивные функции при шизофрении // Социальная и клиническая психиатрия. 2006. Т. 16, № 2. С. 68-79.
Pardon S.E., Gold Dzh.M, Brejer A. Godichnoe dvojnoe slepoe issledovanie vozdejstviya olanzapina, risperidona i galoperidola na nejrokognitivnye funkcii pri shizofrenii //Social'naya i klinicheskaya psixiatriya. 2006. T. 16, № 2. S. 68-79.
5. Green M.F., Marder S.R., Glynn S.M. et al. The neurocognitive effects of low-dose haloperidol: A two-year comparison with risperidone // Biol Psychiatry. 2002. № 51. Р. 972-978.
6. Мосолов С.Н., Кабанов С.О., Каримулаев И.А., Рывкин П.В. Редукция когнитивных нарушений у больных с первым эпизодом шизофрении и хроническим течением болезни при лечении кветиапином // Психиатрия и психофармакотерапия. 2005. № 1. С. 6-11.
Mosolov S.N., Kabanov S.O., Karimulaev I.A., Ryvkin P.V. Redukciya kognitivnyx narushenij u bol'nyxs pervym epizodom shizofrenii ixronicheskim techeniem bolezni pri lechenii kvetiapinom //Psixiatriya i psixofarmakoterapiya. 2005. № 1. S. 6-11.
7. Мосолов С.Н., Кабанов С.О., Сулимов Г.Ю. Коррекция нейрокогнитивно-го дефицита у больных шизофренией при длительной антипсихотической терапии // Новые достижения в терапии психических заболеваний. М., 2002. С. 110-126.
Mosolov S.N., Kabanov S.O., Sulimov G.Yu. Korrekciya nejrokognitivnogo deficita u bol'nyx shizofreniej pri dlitel'noj antipsixoticheskoj terapii // Novye dostizheniya v terapii psixicheskix zabolevanij. M., 2002. S. 110-126.
8. Gallhofer B., Jaanson P., Mittoux A. et al. Course of recovery of cognitive impairment in patients with schizophrenia: a randomized double-blind study comparing sertindole and haloperidol // Pharmacopsychiatry. 2007. Vol. 40. P. 275-288.
9. Prouteau A., Verdoux H., Briand C. Cognitive predictors of psychosocial functioning outcome in schizophrenia: a follow-up study of subjects participating in a rehabilitation program // Schizophr Res. 2005. Vol. 77. P. 343-353.
10. Wykes T., Huddy V., Cellard C., McGurk S.R., Czobor P. A meta-analysis of cognitive remediation for schizophrenia: methodology and effect sizes // Am J Psychiatry. 2011. № 168 (5). Р. 472-85.
11. Янушко М.Г. Антипсихотическая терапия шизофрении: клинические и когнитивные аспекты: дик ... канд. мед. наук. СПб., 2008. 180 с.
Yanushko M.G. Antipsixoticheskaya terapiya shizofrenii: klinicheskie i kognitivnye aspekty: disc... kand. med. nauk. SPb, 2008. -80 s.
12. Welham J., Isohanni M., Jones P., McGrath J. The antecedents of schizophrenia: a review of birth cohort studies // Schizophrenia Bulletin. 2009. № 35 (3). Р. 603-623.,
13. Панина А.Н. Закономерности изменений показателей нейрокогнитив-ных функций при параноидной шизофрении при терапии: дик. ... канд. мед. наук. Чита, 2007. 151 с.
Panina A.N. Zakonomernosti izmenenij pokazatelej nejrokognitivnyx funkcij pri paranoidnoj shizofrenii pri terapii: dicc.... kand. med. nauk. Chita, 2007. 151 s.
14. Harvey P.D., Keefe R.S.E. Studies of the cognitive change in patients with schizophrenia following novel antipsychotic treatment // Am J Psychiatr. 2001. № 158. Р. 176-184. 61.
15. Maslenikov N., Tsukarzi E., Mosolov S. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) for the treatment of depression in schizophrenia patients // Annals of General Psychiatry. 2008. № 7, Suppl, 1. S. 312.
16. Kaneko Y., Keshavan M. Cognitive remediation in schizophrenia // Clin Psychopharmacol Neurosci. 2012. № 10 (3). Р. 125-135.
17. Minzenberg M.J., Carter C.S. Developing treatments for impaired cognition in schizophrenia // Trends Cogn. Sci. 2012. № 16 (1). Р. 35-42.
18. Kucharska-Pietura K., Tylec A., Czernikiewicz A., Mortimer A. Attentional and emotional functioning in schizophrenia patients treated with conventional and atypical antipsychotic drugs // Med. Sci. Monit. 2012. Vol. 18, № 1. P. 44-49.
19. Selva-Vera G., Balanza-Martinez V., Salazar-Fraile J. et al. The switch from conventional to atypical antipsychotic treatment should not be based exclusively on the presence of cognitive deficits. A pilot study in individuals with schizophrenia // BMC Psychiatry. 2010. Vol. 15, № 10. P. 47.
20. Ranjekar PK, Hinge A, Hegde MV, Ghate M, Kale A, Sitasawad S, et al. Decreased antioxidant enzymes and membrane essential polyunsaturated fatty acids in schizophrenic and bipolar mood disorder patients. Psychiatry Res 2003;121(2): 109-22.
21. Newton DF, Naiberg MR, Goldstein BI. Oxidative stress and cognition amongst adults without dementia or stroke: implications for mechanistic and therapeutic research in psychiatric disorders. Psychiatry Res 2015;227(2-3):127-34.
22. Higuchi Y. Chromosomal DNA fragmentation in apoptosis and necrosis induced by oxidative stress. Biochem Pharmacol. 2003 Oct 15;66(8):1527-35.
23. Talarowska M, Galecki P, Maes M, Gardner A, Chamielec M, Orzechows-ka A, et al. Malondialdehyde plasma concentration correlates with declarative and working memory in patients with recurrent depressive disorder. Mol Biol Rep 2012;39(5): 5359-66.
24. Maas DA, Valles A and Martens GJM. Oxidative stress, prefrontal cortex hypomyelination and cognitive symptoms in schizophrenia. Translational Psychiatry (2017) 7, e1171.
25. Sies H. Oxidative stress: oxidants and antioxidants. Exp Physiol. 1997 Mar;82(2):291-5.
26. Dringen R, Hirrlinger J. Glutathione pathways in the brain. Biol Chem. 2003 Apr;384(4):505-16.
27. Berk M, Copolov D, Dean O, et al. N-acetyl cysteine as a glutathione precursor for schizophrenia—a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Biol Psychiatry. 2008;64:361-368.
28. Lavoie S, Murray MM, Deppen P, Knyazeva MG, Berk M, Boulat O, et al. Glutathione precursor, N-acetyl-cysteine, improves mismatch negativity in schizophrenia patients. Neuropsychopharmacology 2008;33(9):2187-99.
29. Singh SP, Singh V. Meta-analysis of the efficacy of adjunctive NMDA receptor modulators in chronic schizophrenia. CNS Drugs. 2011 Oct 1;25(10): 859-85.
30. Rapado-Castro M, Dodd S, Bush AI, Malhi GS, Skvarc DR, On ZX, Berk M, Dean OM. Cognitive effects of adjunctive N-acetyl cysteine in psychosis. Psychol Med. 2017 Apr;47(5):866-876.
31. Conus P, Seidman LJ, Fournier M, Xin L, Cleusix M, Baumann PS, Ferrari C, Cousins A, Alameda L, Gholam-Rezaee M, Golay P, Jenni R, Woo TW, Keshavan MS, Eap CB, Wojcik J, Cuenod M, Buclin T, Gruetter R, Do KQ. N-acetylcysteine in a Double-Blind Randomized Placebo-Controlled Trial: Toward Biomarker-Guided Treatment in Early Psychosis. Schizophr Bull. 2018 Feb 15;44(2):317-327.
32. Gonzalez-Liencres C, Tas C, Brown EC, Erdin S, Onur E, Cubukcoglu Z, et al. Oxidative stress in schizophrenia: a casecontrol study on the effects on social cognition and neurocognition. BioMed Central 2014; 14: 268-88.
33. Zhang XY, Chen DC, Tan YL, Tan SP, Wang ZR, Yang FD, et al. The interplay between BDNF and oxidative stress in chronic schizophrenia. Psychoneuroendocrinology 2015;51: 201-8.
34. Martinez-Cengotitabengoa M, Mac-Dowell KS, Leza JC, Mico JA, Fernandez M, Echevarria E, et al. Cognitive impairment is related to oxidative stress and chemokine levels in first psychotic episodes. Schizophr Res 2012;137(1-3):66-72.
35. Choi YB, Lipton SA. Redox modulation of the NMDA receptor. Cell Mol Life Sci 2000;57:1535-41.
36. Coyle JT. Glutamate and schizophrenia: beyond the dopamine hypothesis. Cell Mol Neurobiol 2006;26(4-6):363-84.
37. Zavodnick AD, Ali R. N-acetylcysteine and metabotropic glutamate receptors: implications for the treatment of schizophrenia: a literature review. Psychiatr Q 2014;85(2):177-85.
38. Samuni Y, Goldstein S, Dean OM, Berk M. The chemistry and biological activities of N-acetylcysteine. Biochim Biophys Acta. 2013 Aug;1830(8):4117-29.
39. Slack SE, Pezet S, McMahon SB, Thompson SWN, Malcangio M. Brain-derived neurotrophic factor induces NMDA receptor subunit one phosphorylation via ERK and PKC in the rat spinal cord. Eur J Neurosci 2004;20(7):1769-78.
НЕВРОЛОГИЯ И ПСИХИАТРИЯ
40. Farokhnia M, Azarkolah A, Adinehfar F, et al. N-acetylcysteine as an adjunct to risperidone for treatment of negative symptoms in patients with chronic schizophrenia: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. ClinNeuropharmacol. 2013;36:185-192.
41. Michie PT. What has MMN revealed about the auditory system in schizophrenia? Int J of Psychophysiol 2001;42(2):177-94.
42. Turetsky BI, Calkins ME, Light GA, Olincy A, Radant AD, Swerdlow NR. Neurophysiological endophenotypes of schizophrenia: the viability of selected candidate measures. Schizophr Bull 2006;33(1):69-94.
43. Joshua T. Kantrowitz, Michael L. Epstein, Odeta Beggel, Stephanie Rohrig, Jonathan M. Lehrfeld, Nadine Revheim, Nayla P. Lehrfeld, Jacob Reep, Emily Parker, Gail Silipo, Merav Ahissar, Daniel C. Javitt. Neurophysiological mechanisms of cortical plasticity impairments in schizophrenia and modulation by the NMDA receptor agonist D-serine. Brain, 2016; 139 (12): 3281.
44. Linszen MMJ, Brouwer RM, Heringa SM and Sommer IE. Increased risk of psychosis in patients with hearing impairment: review and meta-analyses. Neuroscience & Biobehavioral Reviews (2016) 62, 1-20.
45. Altuntas I, Aksoy H, Coskun I, Caykoylu A, Akcay F. Erythrocyte superoxide dismutase and glutathione peroxidase activities, and malondialdehyde and reduced glutathione levels in schizophrenic patients. Clin Chem Lab Med 2000; 38: 12771281. 29.
46. Dringen R., Hirrlinger J. Glutathione pathways in the brain. Biol. Chem. 2003; 384 (4), 505-516.
47. Banjac A, Perisic T, Sato H, Seiler A, Bannai S, Weiss N, Kolle P, Tschoep K, Issels RD, Daniel PT, Conrad M, Bornkamm, GW. The cystine/cysteine cycle: a redox cycle regulating susceptibility versus resistance to cell death. Oncogene 2008; 27 (11), 1618-1628.
48. Vene R, Castellani P, Delfino L, Lucibello M, Ciriolo MR, Rubartelli A. The cystine/cysteine cycle and GSH are independent and crucial antioxidant systems in malignant melanoma cells and represent druggable targets. Antioxid.Redox Signal 2011; 15 (9), 2439-2453.
49. Bulut M, Savas HA, Altindag A, Virit O, Dalkilic A. Beneficial effects of N-acetylcysteine in treatment resistant schizophrenia. World J Biol Psychiatry 2009;10(4 Pt 2):626-8.
