CC BY
462
g в помощь практическому врачу
DOI: 10.17816/OV9281-99
офтальмологические проявления лейкозов
© н.в. Чистякова
Клиника «НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой»
при ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург
Дата поступления: 05.12.2015 Статья принята к печати: 03.04.2016
G Произведен обзор литературы, посвящённой офтальмологическим проявлениям лейкозов. Рассмотрены различные варианты поражения глаз при лейкозе на фоне сопутствующей анемии, гипоксии, повышенной вязкости крови, а также обусловленные сдавлением тканей конгломератами опухолевых клеток и/или наличием прямой лейкемической инфильтрации. Офтальмологические заболевания могут возникать у онкогематологических пациентов в связи с оппортунистическими инфекциями и на фоне воздействия таких методов лечения, как химиотерапия, радиотерапия и трансплантация костного мозга. Достоверно оценить частоту вовлечения глаза в лейкемический процесс сложно, так как многие пациенты на ранних стадиях заболевания не имеют никаких симптомов. Тем не менее прогностическая значимость оценки поражения органа зрения при лейкозе высока, что требует тесного сотрудничества онкогематологов с офтальмологами и соответствующей корректировки как местной, так и системной терапии.
G ключевые слова: лейкоз; офтальмологические проявления; лейкемическая инфильтрация; трансплантация костного мозга; реакция «трансплантат против хозяина».
OpHTHALMic MANiFEsTATION OF LEuKEMIA
© N.V. chistyakova
"Scientific Research Institution of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology
n.a. R.M. Gorbacheva" clinic, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg
For citation: Ophthalmology Journal, 2016;9(2):81-99 Received: 05.12.2015
Accepted: 03.04.2016
G This paper includes a literature review on the ophthalmic manifestations of leukemia. Various eye disorder types in leukemia with concurrent anemia, hypoxia, increased blood viscosity, as well as the compression of tissues by tumor cells conglomerates and/or presence of direct leukemic infiltration were considered. Ophthalmic diseases in patients with hematological malignancies may occur due to opportunistic infections and the impact of such treatments as chemotherapy, radiotherapy and bone marrow transplantation. Reliable estimation of eye involvement rates in leukemic process is difficult, as many patients are asymptomatic at early stages of the disease. However, the predictive value of visual impairment assessment in leukemia is high, which requires close cooperation between ophthalmologists and hematologists, and appropriate adjustment of both local and systemic therapies.
G Key words: leukemia; ophthalmic manifestations; leukaemic infiltration; bone marrow transplantation; reaction «graft versus host».
введение
В последние десятилетия отмечаются значительные успехи в диагностике и лечении лейкозов1,
Лейкоз — это заболевание из группы гемобластозов, злокачественная опухоль кроветворной ткани, исходящая из костного мозга, патоморфологическим субстратом которой являются лейкозные клетки, соответствующие родоначаль-ным элементам одного из ростков кроветворения.
что способствует увеличению продолжительности жизни пациентов. На этом фоне увеличивается разнообразие офтальмологических проявлений, связанных как с течением основного заболевания, так и с побочными эффектами лечения. Патологические изменения при лейкозе могут затрагивать все структуры органа зрения: придаточный аппа-
рат, склеру, роговицу, увеальный тракт, сетчатку, зрительный нерв, орбиту. У пациентов могут быть обнаружены лейкемические инфильтраты в тканях глаза, геморрагии, ишемические и инфекционные поражения, а также изменения, возникающие на фоне проводимого лечения. Офтальмологические проявления основного онкогематологического заболевания подразделяются на две категории:
1) первичная, или прямая, лейкемическая инфильтрация;
2) вторичное, или непрямое, вовлечение глаза.
Прямая лейкемическая инфильтрация чаще
проявляется в виде трёх вариантов: инфильтрация увеального тракта, тканей орбиты, зрительного нерва и черепных глазодвигательных нервов. Поражение черепномозговых нервов является нейроофтальмологическим признаком вовлечения в процесс центральной нервной системы. Инфильтрация других локализаций встречается крайне редко. Вторичные изменения являются результатом сопутствующих лейкозу гематологических аномалий, таких как анемия, тромбоци-топения, повышенная вязкость крови и снижение иммунитета. Эти аномалии могут проявлять себя в виде кровоизлияний в сетчатку и/или в стекловидное тело, окклюзий сосудов и инфекционных поражений. Глазные проявления часто являются следствием лечения лейкоза. В частности, могут сопровождать реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ) после аллогенной трансплантации костного мозга1 и быть результатом токсического воздействия химиотерапевтических препаратов. Так как трансплантации сопутствует состояние иммуносупрессии, пациенты в этот период крайне восприимчивы к инфекции. Инфекционные явления в глазу могут варьировать от бактериальных конъюнктивитов до эндофталь-митов.
В ряде случаев поражение глаза при лейкозе может протекать бессимптомно. В научной литературе имеются проспективные исследования, доказывающие последнее утверждение [87]. От 14 до 53 % пациентов с лейкозом имеют офтальмологические проявления заболевания уже на момент постановки онкогематологического диагноза [52]. При посмертном гистологическом исследовании глазного яблока и орбиты специфические изменения обнаруживаются в 28—80 % [55]. До эры эффективной антилейкемической те-
1 Трансплантация костного мозга (ТКМ) — вид лечения,
одним из этапов которого является переливание пациенту
костного мозга, служащего источником гемопоэтических
стволовых клеток.
рапии считали, что вовлечение в процесс органа зрения не является значимым прогностическим фактором при остром лейкозе [24, 80]. Однако недавние исследования доказывают, что наличие офтальмологических проявлений связано с неблагоприятным прогнозом течения основного заболевания [80]. По данным V. Russo е1 а1., у пациентов с глазными проявлениями лейкоза чаще в процесс вовлекается центральная нервная система (ЦНС) (нейролейкоз) и возникает рецидив заболевания (63,1 % — при специфической лейкемической инфильтрации, 42 % — при неспецифических изменениях, 29,2 % — при отсутствии вовлечения глаза) [94]. По данным К. Ohkoshi, 96,4 % пациентов скончались в течение 28 месяцев после выявления офтальмологической патологии на фоне основного заболевания; у 82,4 % пациентов с глазными проявлениями впоследствии был выявлен нейролейкоз (25,7 % без глазных изменений) [80].
Таким образом, своевременная диагностика офтальмологических изменений у пациентов с лейкозом крайне важна для оценки течения процесса и прогноза заболевания.
классификация лейкозов
В доступной литературе представлены различные классификации лейкозов, основанные на типе клеток, вовлечённых в процесс, степени их зрелости, морфологических и цитохимических характеристиках, а также на данных иммунофе-нотипирования [64, 111]. Наиболее широко используемая и клинически удобная классификация делит лейкоз на острый и хронический.
Острый лейкоз характеризуется замещением нормального костного мозга незрелыми клетками — бластами.
Хронический лейкоз связан, как минимум на начальном этапе, с хорошо дифференцированными зрелыми лейкоцитами.
В свою очередь и острый, и хронический лейкоз делится на лимфобластный и миело-бластный. Таким образом, имеется 4 варианта лейкоза: острый лимфобластный лейкоз, хронический лимфобластный лейкоз, острый миело-бластный лейкоз и хронический миелобластный лейкоз.
Примерно у 5 % пациентов с острым лейкозом не удаётся точно установить лимфобластный это тип или миелобластный, в таком случае лейкоз классифицируют как «острый недифференцируемый». Считают, что хронический миелобластный лейкоз, истинная полицитемия, эссенциальный тромбоци-
Рис. 1. Штопорообразные вены
тоз и миелоидная метаплазия представляют собой клональную пролиферацию миелоидных или, возможно, плюрипотентных стволовых клеток. Если доминируют предшественники эритроцитов, то данное состояние классифицируется как истинная полицитемия, в то время как доминирующая пролиферация гранулоцитов проявляется в виде хронического миелобластного лейкоза. По аналогии с хроническим миелобластным лейкозом можно разделить хронические лимфопролиферативные заболевания. Эта группа включает хронический лимфобластный лейкоз и лейкоз ворсистых клеток, оба эти состояния являются неопластической пролиферацией лимфоидных клеток, чаще поколения В-клеток. Неходжкинские лимфомы также относятся к пролиферативным заболеваниям лим-фоидных клеток.
Рис. 2. Киста конъюнктивы (по данным гистологического исследования), имитирующая лейкемическую инфильтрацию, в области верхней слёзной точки у пациента с Т-клеточной лимфомой
офтальмологические проявления
Итак, орган зрения вовлекается в лейкеми-ческий процесс напрямую или опосредованно, чаще при острой форме лейкоза. Кроме того, поражение глаз у онкогематологических пациентов может быть следствием развития оппортунистических инфекций на фоне иммуносупрессии или воздействия таких методов лечения, как химиотерапия, облучение и трансплантация костного мозга.
конъюнктива
Прямое вовлечение конъюнктивы происходит нечасто, встречается, как правило, у пациентов с лимфобластным лейкозом [28]. Клеточная инфильтрация может присутствовать во всех слоях конъюнктивы, скопление клеток может быть
а б
Рис. 3. Язва роговицы (а) и эрозия роговицы (б) у пациента с острым лейкозом на фоне сухого кератоконъюнктивита, вызванного хронической реакцией «трансплантат против хозяина» после аллогенной пересадки костного мозга
в виде очагов вокруг кровеносных сосудов или иметь диффузное распределение [7]. Обнаруживаются сосудистые аномалии в виде вен в форме запятой или штопора (рис. 1), что также встречается при серповидноклеточной анемии. Считается, что данные изменения являются следствием повышенной вязкости крови [106]. В литературе описаны случаи конъюнктивальной лимфомы у взрослых с острым лимфобластным лейкозом [19]. Lei et al. описали необычный случай появления двусторонних конъюнктивальных опухолей у 25-летней пациентки с острым лимфобластным лейкозом, это был первый признак рецидива заболевания (по данным биопсии — плотный инфильтрат мононуклеарных клеток) [61]. В нашей практике имел место случай возникновения односторонней конъюнктивальной опухоли в области верхней слёзной точки у пациента с Т-клеточной лимфомой (рис. 2). Произведено хирургическое иссечение образования, по данным гистологического исследования — киста конъюнктивы на фоне хронического воспаления. По основному заболеванию пациент находится в ремиссии.
Вторичное вовлечение конъюнктивы, связанное с развитием РТПХ после трансплантации костного мозга, диагностируется часто и будет описано подробнее ниже.
РОГОВИЦА И СКЛЕРА
Так как роговица является аваскулярной тканью, её прямая лейкемическая инфильтрация встречается крайне редко. В научной литературе есть описание лимбальной инфильтрации специфическими клетками с переходом на собственную ткань роговицы. [7]. Имеются сообщения о кольцевидных стерильных язвах роговицы с явлениями ирита на фоне лейкоза [12]. Кератит может развиваться вторично на фоне иммуносупрессии или РТПХ. У пациентов с РТПХ на фоне сухого кератоконъ-юнктивита может возникнуть резко выраженное истончение роговицы, угрожающее перфорацией [103] (рис. 3 а, б). Эпителий роговицы также может страдать на фоне интенсивной химиотерапии [43].
Причиной периферической язвы роговицы у гематологических пациентов может быть инфекционное ее поражение на фоне иммуносупрессии при лейкозе [73]. Описан случай периферической язвы роговицы на фоне герпеса zoster у пациента с острым лейкозом.
Склеральная инфильтрация выявляется, как правило, только при аутопсии у пациентов
с острым лейкозом. Лейкемические клетки чаще всего обнаруживаются в эписклере периваску-лярно [7].
радужка и ЦилиАРНОЕ ТЕлО
Клинически признаки инфильтрации радужки лейкемическими клетками выявляются редко. Диффузное скопление специфических клеток можно обнаружить при патогистологическом исследовании в области корня и сфинктера [7]. Чаще наблюдается вовлечение в процесс цилиар-ного тела. При инфильтрации трабекулярной сети регистрируется высокое внутриглазное давление, что проявляется симптомами, характерными для острого приступа глаукомы, при нормальной глубине передней камеры [93, 112]. У детей с острым лейкозом лейкемическая инфильтрация переднего сегмента увеального тракта может проявляться спонтанными гифемами [83]. Реже подобные события описаны у пациентов с хроническим как лимфобластным, так миелобластным лейкозом [32, 67, 93]. Есть сообщения о том, что экстрамедуллярный рецидив может проявляться как маскарадный синдром в виде гипопион-увеита [10]. Явления воспаления в переднем сегменте глаза, как проявление рецидива острого лейкоза, по данным литературы, не столь редкое [10, 48, 65, 102]. Согласно статистическим данным причиной примерно 5 % увеитов в педиатрической практике является лейкоз [102]. В случае инфильтрации лейкемическими клетками тканей переднего сегмента глаза иностранные авторы рекомендуют применять местные кортикостероиды, системную химиотерапию, также обязательной процедурой считается радиотерапия [35]. К сожалению, данные литературы указывают на то, что прямое вовлечение в основное заболевание глаз и/или ЦНС является маркером неблагоприятного прогноза течения лейкоза.
ХОРиОиДЕЯ
При патогистологическом исследовании именно в хориоидее чаще всего обнаруживаются очаги лейкемической инфильтрации, поэтому клинически наиболее часто офтальмолог может видеть признаки лейкоза именно при офтальмоскопии. Лейкемические клетки имеют тенденцию скапливаться периваскулярно, они могут быть расположены как диффузно, так и в виде очагов [7]. По данным оптической когерентной томографии, ультразвукового и патогистологического исследований регистрируется увеличение толщины хориоидеи в несколько раз по сравнению с нор-
мой, а также вторичная атрофия и гипертрофия пигментного эпителия. Далее вторично страдают фоторецепторы, формируются друзы, может возникать серозная отслойка сетчатки. Подобные изменения описаны при разных видах лейкозов [14, 36, 40, 77, 117].
сетчатка
Сетчатка поражается при лейкозе так же часто, как и хориоидея, ввиду их тесной взаимосвязи. Показано, что до 69 % пациентов с лейкозом имеют изменения на глазном дне, связанные с этим заболеванием [6]. Несмотря на это, достоверно эффективного лечения сопутствующего вовлечения сетчатки не существует.
Одним из ранних изменений сетчатки на фоне заболевания крови является расширение и извитость вен [11]. Часто в разных слоях сетчатки, преимущественно в заднем полюсе глаза, иногда с прорывом в стекловидное тело, регистрируются кровоизлияния (рис. 4). Причиной последних
Рис. 4. Обширное рецидивирующее преретинальное и ин-траретинальное кровоизлияние. Фиброз стекловидного тела вследствие прорыва предшествующего кровоизлияния
*
\
б
Рис. 5. Предположительно лейкемические инфильтраты субфовеолярно с кровоизлиянием и по ходу нижней височной сосудистой аркады без кровоизлияния, ОКТ-данные (а); очаг предположительно лейкемической инфильтрации в носовом квадранте глазного дна, ОКТ-данные (б)
Рис. 6. Пятна Рота — кровоизлияния с белым центром
является, как правило, выраженная тромбоци-топения.
Кровоизлияния могут быть округлые или в виде языков пламени, нередко с участком белого цвета в центре (пятна Рота) (рис. 6). Этот очаг белого цвета может состоять из лейкемических клеток, продуктов распада, конгломератов тромбоцитов с фибрином или септических эмболов. Кроме непосредственно лейкемических инфильтратов в сетчатке могут быть «ватные» экссудаты, обусловленные ишемией на фоне анемии и повышенной вязкости крови. Патогистологическое исследование обнаруживает участки инфильтрации специфическими клетками, окруженные очаговыми или диффузными кровоизлияниями, которые могут располагаться во всех слоях сетчатки, но чаще во внутренних [7]. Скопления лейкемиче-ских клеток часто, но не всегда окружены зоной кровоизлияния [59]. Крупный лейкемический инфильтрат может спровоцировать отслойку сетчатки и быть единственным признаком рецидива онкогематологического заболевания [86]. Мелкие инфильтраты имеют тенденцию скапливаться периваскулярно. Субретинальные инфильтраты в литературе получили название субретинально-го гипопиона [96]. До эры современной химиотерапии офтальмологи часто наблюдали массивные лейкемические инфильтраты в заднем полюсе глаза в сочетании с кровоизлияниями, разрушающие архитектонику сетчатки [55].
Реже можно увидеть микроаневризмы сосудов сетчатки, которые имеют тенденцию располагаться на периферии. Предполагают, что возникновение микроаневризм обусловлено повышенной вязкостью крови в связи с увеличением количества белых клеток [69]. При хроническом миелобласт-ном лейкозе описана периферическая неоваскуля-ризация сетчатки. Похожая картина встречается
при серповидноклеточной анемии [33]. Однако научные исследования не подтвердили связи между наличием сосудистых аномалий сетчатки и количеством белых клеток крови и тромбоцитов в момент исследования [47]. Это может быть связано с тем, что изменения сосудов сетчатки являются проявлением гематологических нарушений в течение длительного периода времени (неделя, месяц) и не всегда соотносятся с показателями крови на момент диагностики.
Часто поражается внутренняя пограничная мембрана сетчатки, так как она является барьером на пути миграции лейкемических клеток внутрь глаза [59]. Лейкемические клетки могут проникать в витреальную полость через диск зрительного нерва [88, 107, 116].
зрительный нерв
В результате увеличения продолжительности жизни онкогематологических пациентов вовлечение ЦНС становится достаточно частым осложнением. Описаны случаи возникновения нейролей-коза1 при полной костномозговой ремиссии [97]. Нейролейкоз может возникать как у детей, так и у взрослых (чуть реже), наиболее часто при остром лимфобластном лейкозе [26, 42, 90]. Сложность лечения данного состояния заключается в том, что гематоэнцефалический барьер ограничивает свободное прохождение необходимых химиотера-певтических препаратов в центральную нервную систему и задний полюс глаза.
Симптомами нейролейкоза могут быть тошнота, рвота, вялость и обмороки. Офтальмологические проявления включают затуманивание
Нейролейкоз — это инфильтрация опухолевыми клетками центральной нервной системы оболочек головного мозга, черепно-мозговых нервов, вещества мозга.
зрения и диплопию, которая может быть связана с вовлечением черепно-мозговых нервов. Нейро-лейкоз может проявлять себя в виде асимпто-матического отёка диска зрительного нерва [13]. Повреждение зрительного нерва может быть связано с распространением нейролейкоза: 1) путём прямой инфильтрации диска зрительного нерва, в данном случае внутричерепное давление может быть нормальным; 2) путём ретроламиллярной лейкемической инвазии, что может проявляться вторичным отёком диска зрительного нерва на фоне повышения внутричерепного давления (ВЧД). Массивная прямая инфильтрация диска зрительного нерва лейкемическими клетками может иметь клиническую картину, идентичную отёку зрительного нерва на фоне застойных явлений при повышении ВЧД, что может вызывать значительные сложности в отношении дифференциальной диагностики этих состояний. Отличительным признаком прямой инфильтрации ДЗН является наличие типичной периваскулярной инфильтрации лейкемическими клетками сетчатки у диска (рис. 7—9) [55]. Острота зрения, несмотря на инфильтрацию ДЗН, может оставаться высокой. Однако зрение снижается при вовлечении ретроламиллярной порции зрительного нерва [3, 29, 92]. При наличии вышеописанных признаков должны быть выполнены магнитно-резонансная томография головного мозга и орбит и исследование спинномозговой жидкости на присутствие лейкемических клеток с целью подтверждения нейролейкоза.
Было опубликовано сообщение о пациенте с хроническим миелобластным лейкозом, получавшем лечение метотрексатом интратекально
Рис. 8. Регресс лейкемического инфильтрата ДЗН (на фоне химиотерапии) с исходом в фиброз внутренней пограничной мембраны и задней гиалоидной мембраны и частичную атрофию зрительного нерва
Рис. 7. Лейкемическая инфильтрация зрительного нерва. Гематологами подтверждён нейролейкоз
без положительного воздействия на лейкеми-ческий инфильтрат, находящийся за границами арахноидальной оболочки (в 3—4 мм за ДЗН). Таким образом, интратекальная терапия не достигает поражённой части зрительного нерва, и в данном случае требуется локальное облучение очага.
орбита
Орбитальная инфильтрация при лейкозе проявляется экзофтальмом, отёком век, хемозом и болью [16, 21]. Орбита может быть вовлечена при всех типах лейкоза; однако чаще при остром лейкозе, чем при хроническом, и при лимфо-бластном, чем при миелобластном [46]. Вовлечение орбиты может проявляться как орбитальный абсцесс на фоне вторичного инфекционного поражения периокулярных тканей в связи с им-муносупрессией [30]. Скопление специфических
Рис. 9. Лейкемическая инфильтрация зрительного нерва парного глаза
лейкозных клеток в орбите на фоне миелобласт-ного лейкоза называют хлоромой. Орбитальная хлорома имеет высокий риск распространения в полость черепа. Патогистологическое исследование тканей орбиты при хлороме обнаруживает инфильтрацию миелобластами и родственными миелоидными клетками. Имеются сообщения о ретроорбитальном скоплении специфических клеток у пациентов при рецидиве острого лим-фобластного лейкоза [41, 50, 60]. Если обнаружен экстрамедуллярный очаг, обязательным является выполнение полного гематологического обследования пациента (включая исследование костного мозга и крови), так как далее через несколько недель или месяцев часто следует костномозговой рецидив.
Лейкемические клетки могут инфильтрировать другие орбитальные структуры, например слёзную железу. Редко инфильтрируются экстраокулярные мышцы [56]. Лейкемическая инфильтрация также может распространяться на смежные придаточные пазухи носа, симулируя синуситы.
редкие проявления
Другие, гораздо более редкие, проявления лейкемии включают в себя некротические изменения переднего сегмента глаза, дакриоцистит и инфильтрацию кожи параокулярной области [23]. Некроз тканей переднего сегмента глаза связан с ишемией на фоне повышенной вязкости крови и/или анемии. Данное состояние клинически может проявляться болью в глазу, снижением зрения, объективно определяется хемоз, отёк роговицы, признаки переднего увеита, повышенное внутриглазное давление и катаракта. В литературе описаны случаи развития дакриоцистита как на фоне острого, так и хронического лейкоза [98]. Изменения век при лейкозе имеют, как правило, вторичный характер и связаны с параличами черепно-мозговых нервов или из-
менениями в орбите. Есть недавняя публикация о случае гранулоцитарной саркомы в области век и слёзного мясца как единственного проявления рецидива хронического миелобластного лейкоза после трансплантации костного мозга [113]. Первичное поражение кожи век встречается крайне редко [62].
ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ
Пациенты с лейкозом подвержены развитию редких и потенциально жизнеугрожающих инфекций особенно в период нейтропении, что является следствием как самого заболевания, так и химиотерапии. Эти пациенты крайне восприимчивы к широкому спектру инфекционных агентов: вирусов, грибов, бактерий и простейших [18].
Одной из наиболее частых вирусных инфекций, поражающих пациентов со сниженным иммунитетом, является цитомегаловирус (рис.10) [98]. Цитомегаловирусный ретинит проявляется некрозом сетчатки в виде плотных белых очагов с явлениями васкулита, папиллита и витриита средней степени тяжести, геморрагиями, в более тяжёлых случаях — экссудативной отслойкой сетчатки [71].
Вирусы простого герпеса, герпеса zoster и паротита могут вызывать некротизирующий ретинит у иммуноскомпрометированных пациентов [18]. Herpes zoster также может быть причиной периферической язвы роговицы, кератита и склерита [109]. В литературе описан случай развития грануломатозного увеита, вызванного вирусом паротита, у ребёнка с лейкозом [4].
Частой причиной инфекционных офтальмологических осложнений у онкогематологических пациентов являются грибы. Увеиты и ретиниты, вызванные грибами рода Candida, характеризуются наличием округлых очагов по типу «хлопковых шариков» в стекловидном теле [18].
Есть сообщение об остро наступившей правосторонней слепоте, предположительно на фоне грибковой инфекции, у пациента с хроническим миелобластным лейкозом. Аутопсия показала мукормикоз (или зигомикоз) мозга и оболочек правого зрительного нерва [76]. При поражении орбит мукормикозом выявляется периорбиталь-ный, периназальный отёк, птоз и/или проптоз, офтальмоплегия, кровянистые выделения из носа, нередко ангиоинвазивное распространение в головной мозг. Выполнение компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ) помогает установить распространенность процесса на мягкие ткани и кости, но специфичности не отмечается. Исследование спинномозговой жидкости обычно не определяет этиологию процесса. Большое значение для диагностики возбудителя играет микроскопическое исследование поражённой ткани. Лечение зиго-микоза представляет значительные трудности и состоит в раннем назначении противогрибковой терапии, контроля над основным заболеванием и активного хирургического иссечения некроти-зированных тканей.
Нередко высеваются грибы рода Aspergillus [18]. Описано развитие синдрома кавернозного синуса (полная офтальмоплегия, боли, снижение чувствительности в зоне I ветви тройничного нерва, односторонний экзофтальм, отёк век, гиперемия конъюнктивы, хемоз) у пациента с острым ми-елобластным лейкозом на фоне апластической фазы после индукционной химиотерапии1. Клинические, серологические и рентгенологические данные указывали на аспергиллёзную инвазию синуса клиновидной кости. Эндоскопическая этмоидосфеноидэктомия подтвердила диагноз. После хирургического вмешательства и удаления тканей, поражённых грибком, восстановление нейроофтальмологических нарушений происходило на фоне установления полной кли-нико-гематологической ремиссии [15]. В данном случае ранняя диагностика, незамедлительное хирургическое вмешательство, интенсивная противогрибковая терапия и иммунологическое восстановление определили благоприятный исход.
Синегнойная палочка является частой причиной бактериальной инфекции у пациентов на фоне иммуносупрессии. Эта инфекция может начаться с блефароконъюнктивита, а да-
Индукционная химиотерапия — первый этап химиотерапии, направленный на достижение ремиссии при лечении злокачественных заболеваний.
лее распространиться вплоть до орбитального целлюлита.
Описано развитие синдрома Свита (острый нейтрофильный дерматоз) у 38-летнего пациента с острым миелобластным лейкозом. Синдром атипично дебютировал с эритематозной везикулярной сыпи на веках, симулирующей инфекционный периорбитальный целлюлит [74]. Патогистологи-ческое исследование кожи выявило инфильтрацию зрелыми нейтрофилами и незрелыми мие-лобластными предшественниками. Далее у этого пациента появилась сыпь на руках, а позднее в месте установки катетера — стал очевиден синдром Свита, диагноз инфекционного цел-люлита был исключён. В большинстве случаев данное состояние начинается с резкого подъёма температуры, нейтрофильного лейкоцитоза, появления папул или бляшек ярко-красного цвета, болей в суставах. При патогистологическом исследовании обнаруживаются зрелые нейтрофилы в очагах. Состояние успешно лечится с помощью кортикостероидов, которые с положительным эффектом были применены в описанном случае. Иногда могут в процесс вовлекаться глаза, что, как правило, проявляется конъюнктивитом, эпи-склеритом.
Описаны случаи инфекционных эндофтальми-тов у пациентов с острым лейкозом. Как известно, эндофтальмит является потенциально опасным состоянием для зрения.
побочное действие препаратов, применяемых при лечении лейкоза, на орган зрения
За последнее время появилось много новых препаратов для лечения онкогематологических заболеваний, которые применяются как в рутинной клинической практике, так и в рамках исследовательских протоколов. Большинство лекарств имеет довольно широкий диапазон побочных эффектов, в том числе ещё не полностью изученных.
Рассмотрим несколько важных цитостатиче-ских противоопухолевых препаратов с известным влиянием на состояние органа зрения: бусуль-фан, винкристин, винбластин, цитозин арабино-зид. Данная группа препаратов обладает общим свойством — способностью нарушать процесс деления клеток и тормозить клеточную пролиферацию. Особой чувствительностью к цитоста-тическим препаратам обладают клетки с высокой митотической активностью: клетки опухолевых образований, костного мозга, лимфоидной системы, слизистых оболочек. Кроме цитостатического
действия эти препараты обладают рядом недостатков: высокой токсичностью, небольшой терапевтической широтой и низкой избирательностью действия. Офтальмологу, наблюдающему пациента с онкогематологическим заболеванием, важно выяснить, какие препараты принимает пациент, и соотнести диагностические данные с возможным побочным эффектом от приёма препаратов, сообщить об этом гематологу и совместно принять решение о корректировке терапии.
Есть данные, что бусульфан может провоцировать развитие заднекапсулярной катаракты [87]. Винкристин и винбластин являются токсичными для центральной нервной системы, клинически показано, что препараты оказывают воздействие на глазодвигательные нервы (III, IV, VI и VII пары черепно-мозговых нервов). Вышеупомянутые препараты также могут снижать чувствительность роговицы [5]. Винкристин, как показывают исследования, вызывает атрофию зрительного нерва [100]. Цитозин арабинозид (цитозар) оказывает токсическое воздействие на эпителий роговицы [39]. Stentoft подробно описал токсичность высоких доз цитозин арабинозида, в том числе и на роговицу. К счастью, повреждения роговицы обратимы или могут быть предотвращены профилактическим закапыванием глазных капель с кортикостероидом.
В мировой литературе имеются сообщения о состоянии, получившем название «задний лей-коэнцефалопатический синдром» [8]. Клинически состояние проявляется судорогами, головной болью, нарушением психики, а также слепотой, что связывают с приёмом иммунодепрессантов, таких как циклоспорин, применяемых с целью профилактики РТПХ. Состояние пациента улучшается на фоне перерыва в приёме препарата. Синдром
Рис. 11. Инъекция конъюнктивы при хронической РТПХ глаз лёгкой степени
может протекать в виде так называемого окуло-гирного криза, который проявляется эпизодической содружественной дивиацией глаз вверх и ла-терально, реже — вниз или строго латерально. Криз длится от нескольких минут до нескольких часов, может возникать изолированно или в сочетании с такими дистоническими феноменами, как блефароспазм, протрузия языка, и другими расстройствами. Определить связь с приёмом именно циклоспорина важно, так как пациенты принимают множество лекарств, которые также могут вызывать дистонические движения глаз. Нераспознавание этих связей замедляет постановку диагноза и лечение, что может привести к необратимым нарушениям.
реакция «трансплантат против хозяина»
Офтальмологические симптомы могут возникнуть после трансплантации костного мозга в связи с развитием РТПХ и/или последствиями проведения сопутствующей лучевой, химио-и глюкокортикостероидной терапии.
РТПХ при трансплантации стволовых клеток крови и костного мозга является следствием иммунной атаки донорских клеток на органы и ткани реципиента. Факторами риска развития РТПХ являются возраст и пол донора и реципиента (вероятность выше при пересадке от женщины к мужчине), наличие эпизода острой РТПХ с поражением кожных покровов в анамнезе, тип трансплантации [45]. Последний определяется источником донорских клеток. Существует аутоло-гичная (в пределах одного организма), сингенная (между однояйцевыми близнецами) и аллогенная (донор — другой человек) трансплантация. Ежегодно в мире проводится более 25 000 аллоген-ных трансплантаций костного мозга, это самый распространённый тип, поскольку самый доступный, но риск развития РТПХ при нём выше всего, что и ограничивает эффективность метода.
С начала эры пересадки костного мозга увеличение количества трансплантаций, а также приверженность к так называемой «адаптивной иммунной терапии» привели к росту частоты посттрансплантационных офтальмологических осложнений. Смысл «адаптивной иммунной терапии» основывается на том факте, что у пациентов с лёгкой степенью РТПХ реже развивается рецидив лейкоза. Таким образом, современные режимы терапии поддерживают состояние лёгкой степени РТПХ с целью предотвращения развития рецидива лейкоза.
В патогенезе глазных проявлений РТПХ основную роль играет лимфоцитарная инфильтра-
ция донорскими Т-лимфоцитами конъюнктивы, основной и добавочных слёзных желёз, выделение провоспалительных цитокинов в этих тканях, что приводит к их некрозу с последующим замещением фиброзными элементами и развитию тяжёлого синдрома «сухого глаза» (ССГ) (рис. 16). Кроме того, мишенью аутоиммунной атаки является слизистая выводных протоков других экзокринных желёз (слюнных, мейбомиевых) и слёзно-носового канала [44]. Глазные проявления РТПХ включают в себя полиоз, мадароз, рубцовый лагофтальм, эктропион века на фоне рубцевания, сухой керато-конъюнктивит, стерильный или псевдомембраноз-ный конъюнктивит, дефекты роговичного эпителия (эпителиопатии), изъязвление и расплавление роговицы, склериты и крайне редко увеиты [22, 51]. Kasmann и Ruprecht показали, что при РТПХ наиболее частым глазным проявлением является изменение конъюнктивы [51].
РТПХ глаз не только ухудшает качество жизни пациентов, но и может существенно снижать зрительные функции и стать причиной серьёзных
Рис. 12. Слизистое отделяемое, рубцевание конъюнктивы
Рис. 13. Участки эпителиопатии, прокрашенные флуоресцеином, резко снижен объём и стабильность слёзной плёнки
осложнений, угрожающих потерей зрения (гнойная язва при присоединении вторичной инфекции, перфорация роговицы и др.).
Условно выделяют острую (оРТПХ) и хроническую реакцию «трансплантат против хозяина» (хРТПХ), первая проявляет себя ранее сотого дня после трансплантации, вторая — позднее. Тем не менее обе эти формы являются следствием воспалительной неинфекционной инфильтрации конъюнктивы, протекают с признаками ССГ и могут быть разделены на следующие стадии [44]:
I — гиперемия конъюнктивы (рис. 11);
II — отёк конъюнктивы с серозно-геморраги-ческим экссудатом (рис. 12);
III — псевдомембранозный конъюнктивит;
IV — поражение эпителия роговицы с образованием обширных персистирующих эрозий (рис. 13).
Субклинические патологические изменения конъюнктивы при отсутствии характерных для ССГ жалоб были обнаружены с помощью импрессионной цитологии у 67 % больных
Рис. 14. Рубцевание (линии Арльта) и кровоизлияния на тарзальной конъюнктиве верхнего века
Рис. 15. Рубцевание конъюнктивы (линии Арльта) в зоне нижней переходной складки
Рис. 16. Нитчатый кератит при хронической РТПХ средней степени тяжести
Рис. 17. Зрелая катаракта и хроническая РТПХ глаз у пациента с острым лимфобластным лейкозом на фоне длительного приёма глюкокортикостероидов в связи с пересадкой костного мозга (а); пациенту выполнена фа-коэмульсификация с имплантацией интраокулярной линзы, получает лечение РТПХ (б)
с хРТПХ [20, 108]. Таким образом, даже пациенты без явных симптомов ССГ должны быть осмотрены офтальмологом и им должна быть назначена слёзозамещающая терапия при обнаружении признаков данного состояния при биомикроскопии.
Когда на фоне интенсивной конъюнктивальной инъекции появляется деэпителизация конъюнктивы, формируются псевдомембраны, заболевание переходит в III стадию, которая встречается примерно в 12 % случаев [44]. Термин «псевдо-мембранозный конъюнктивит» применительно к имеющимся при РТПХ изменениям не является точным, поскольку появляющиеся мембраны очень быстро рубцуются, а попытки их удаления вызывают кровотечение. При гистологическом исследовании эти мембраны состоят из фибринопо-добного вещества, клеточного детрита и воспалительных клеток [44]. Если к этому присоединяется поражение эпителия роговицы с образованием обширных эрозий, состояние расценивается как IV стадия глазной РТПХ. Для этой стадии характерны все вышеописанные признаки в сочетании с тяжёлым поражением кожных покровов (распространённая эритема с формированием буллёз-ных изменений, десквамацией и некрозом).
Обнаружение при биомикроскопии поражения конъюнктивы (рубцующий или псевдомем-бранозный конъюнктивит) у больных, перенёсших трансплантацию костного мозга, является плохим прогностическим признаком при оРТПХ, поскольку может отражать состояние слизистых других органов и систем (лёгких, желудочно-кишечного тракта), а также быть ранним проявлением системной хРТПХ тяжёлого течения [44]. Показано, что стадии оРТПХ напрямую коррелируют с прогнозом продолжительности жизни пациента [51]. Связь изменений конъюнктивы с вероятностью системной РТПХ обусловлена тем, что потенциальной мишенью для донорских Т-лимфоцитов может стать слизистая любого органа: конъюнктива, ротовая полость, пищевод, урогенитальный тракт, верхние дыхательные пути, желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), билиарные протоки печени [44, 81]. Кроме того, нередко поражаются кожа и скелетная мускулатура, вплоть до изъязвлений, склеродермы и формирования контрактур.
Офтальмологические симптомы гораздо чаще возникают на фоне хРТПХ. Более серьёзное поражение глаз, как правило, сочетается с тяжёлой общей хронической РТПХ и также связано с неблагоприятным прогнозом [74]. Патогномонич-
ным признаком хРТПХ глаз являются фиброзные линии Арльта (Arlt-lines) на тарзальной конъюнктиве (рис. 14, 15).
Стадии хРТПХ (The National Institutes of Health) [31]:
0 — нет симптомов;
1 — лёгкая степень синдрома «сухого глаза». Не оказывает влияния на повседневную деятельность пациента, требуется 3-кратная инсталляция лубрикантов, при биомикроскопии эпителио-патии роговицы нет, ускорено время разрыва слёзной плёнки (рис. 11);
2 — средняя степень синдрома «сухого глаза». Частично снижает повседневную деятельность пациента, требуется более чем 3-кратная инстилляция лубрикантов и/или окклюзия слёзных точек, при биомикроскопии имеются признаки сухого кератоконъюнктивита без снижения зрения (рис. 16);
3 — тяжёлая степень синдрома «сухого глаза». Значительно ограничивает повседневную деятельность пациента, требуются частые (8—14 раз в день) инстилляции лубрикантов и/или окклюзия слёзных точек, тарзоррафия, при биомикроскопии — выраженные признаки сухого кератоконъ-юнктивита со снижением зрения (рис. 3).
В последние годы во всём мире активно ведётся поиск достоверных критериев оценки глазных проявлений РТПХ, по которым как можно раньше можно было бы судить о развитии системной реакции. Сам по себе ССГ пока не отнесён к диагностическим критериям какой-либо из форм РТПХ, а скорее рассматривается как её отличительный признак. Его можно встретить у 70—90 % больных с системными проявлениями хРТПХ [57, 81]. В то время как «сухой» кератоконъюнктивит при резком снижении слёзопродукции многие авторы склонны рассматривать именно как симптом РТПХ [31, 81, 108]. Он чаще встречается при хРТПХ, составляя от 20 до 80 % случаев. В 63 % случаев ему сопутствует тяжёлый мей-бомиевый блефарит, реже встречается трихиаз, рубцовый заворот век и лагофтальм [53, 54, 108].
ССГ на фоне РТПХ, как правило, плохо поддаётся традиционному лечению и требует назначения местных противовоспалительных средств на длительный период. Основными направлениями в местной терапии являются: увлажнение, борьба с испарением слезы и подавление воспалительной реакции. При любой форме РТПХ показаны частые инстилляции препаратов «искусственной слезы» без консерванта, в случае острой реакции — обильные. Их роль состоит не только
в восполнении недостаточных компонентов слёзной плёнки, но и в опосредованном ограничении повреждающего действия медиаторов воспаления и цитокинов, растворённых в слезе, в отношении эпителия конъюнктивы и роговицы. В тяжёлых случаях, при резком снижении слёзопродукции, широко применяются временная окклюзия и коагуляция слёзных точек.
При РТПХ синдром «сухого глаза» носит полиэтиологический характер, сопровождается воспалительной инфильтрацией конъюнктивы и тяжело поддаётся стандартной терапии. Применение нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) у таких больных малоэффективно. Более того, за счёт местноанестезирующего эффекта большинства подобных капель на фоне их длительного применения снижается чувствительность роговицы и её регенеративные способности [5], что может ухудшать течение ССГ при наличии эпителиопатии. Назначение глюкокорти-костероидов (ГКС) создаёт ещё больше проблем при длительном лечении (риск инфекционных осложнений, офтальмогипертензия, истончение роговицы), особенно в случае наличия эпителио-патии, но всё же применяется в нашей стране в разведениях, а за рубежом — в виде препаратов с низкой концентрацией коротким курсом (до двух недель) при условии систематического наблюдения за пациентом [66, 70, 85]. Выбор НПВС и ГКС может быть оправдан при наличии признаков сопутствующей аллергической реакции.
Для лечения синдрома «сухого глаза», протекающего на фоне хронической неинфекционной воспалительной реакции, как при РТПХ, необходимо применять противовоспалительный офтальмологический препарат, который будет не только эффективен, но и безопасен при длительном применении. При РТПХ патогенетически обосновано применение циклоспорина А (Рестасис®), который является высокоспецифичным иммуномо-дулятором с преимущественным действием на Т-лимфоциты [1, 2]. Описано применение Реста-сис® в педиатрической практике, хотя официально препарат зарегистрирован для назначения лицам старше 18 лет [113].
На фоне длительного лечения препаратом обнаружено уменьшение степени выраженности воспалительной инфильтрации конъюнктивы, повышение слёзопродукции и даже увеличение числа бокаловидных клеток Бехера [27, 57, 58, 95]. Важным обстоятельством является отсутствие каких-либо существенных побочных эффектов и системного действия циклоспорина у боль-
ных, получавших Рестасис® в течение нескольких месяцев. Назначать циклоспорин А в таких случаях следует на 6 месяцев и более, учитывая особенность данной патологии и тот факт, что положительный терапевтический эффект препарата возрастает при длительном применении. В тяжёлых случаях описано увеличение кратности его инстилляций [25]. Имеются данные о сокращении кратности инстилляций до 1 раза в сутки после стабилизации течения ССГ, однако у 14—20 % пациентов это вызывало ухудшение течения заболевания и требовало возврата к двукратному режиму инстилляций [105].
В мире проводятся исследования различных способов пролонгированной доставки циклоспорина А, в том числе в составе временных ок-клюдеров слёзных точек, поскольку в ряде работ отмечено повышение эффективности лечения тяжёлых форм ССГ при сочетании этих двух методов [38, 63, 91]. Кроме того, при лечении тяжёлых форм ССГ изучается воздействие местных форм такролимуса (современный высокоэффективный иммуносупрессор), перспективы применения которого в офтальмологии представляются очень многообещающими [49]. В ряде работ отмечен положительный терапевтический эффект при назначении глазных капель на основе аутосыво-ротки крови, приготовленных ex temporе, а также местных форм тимозина-бета-4, они ускоряют процессы регенерации [17, 72, 101].
У подавляющего большинства больных (от 60 до 90 %) при первичном осмотре встречаются признаки воспалительной реакции конъюнктивы и ССГ, которые могут быть как следствием химиотерапии, так и проявлением глазной или системной РТПХ [31, 81]. Порой разделить эти две причины не так уж легко. Ещё тяжелее определить, являются ли имеющиеся нарушения локальной (глазной) РТПХ, или это ранние проявления системной реакции «трансплантат против хозяина». Своевременная диагностика в таких случаях крайне важна, поскольку позволяет как можно раньше начать системную иммуносупрессивную терапию и предотвратить поражение других органов и систем (лёгких, ЖКТ), а следовательно, избежать тяжёлых осложнений, в том числе жиз-неугрожающих.
При оценке состояния переднего отрезка глаза у онкогематологических больных после пересадки костного мозга необходимо отличать РТПХ от других патологических состояний. Так, гиперемию конъюнктивальных сосудов разной степени выраженности можно встретить у большинства
пациентов, перенёсших трансплантацию костного мозга и сопутствующую ей системную терапию. Тем не менее это не отменяет выполнения диагностических соскобов для исключения присоединения вирусных инфекций в ряде случаев. А отёк конъюнктивы (вплоть до хемоза) может быть следствием электролитных нарушений и задержки жидкости в организме на фоне системной терапии ГКС. Следует учитывать данные анамнеза, лабораторных тестов и состояние других органов и систем. Для адекватного лечения пациентов необходима координация действий онкогематолога и офтальмолога.
Частой причиной снижения остроты зрения на фоне трансплантации костного мозга является катаракта. Помутнение хрусталика связано с приёмом высоких доз стероидных гормонов и с использованием лучевой терапии при подготовке к пересадке костного мозга [34] (рис. 17).
Изменения в заднем отделе глаза на фоне РТПХ встречаются гораздо реже. Среди последних можно обозначить формирование двусторонней эпиретинальной мембраны и/или также двусторонних множественных, не склонных к слиянию очагов хориоретинальной гипопигмен-тации на средней периферии сетчатки. Вышеописанные состояния часто сочетаются с развитием катаракты. Описано в литературе и такое нередкое состояние на фоне трансплантации костного мозга, как ишемическая ретинопатия. Этиология данного состояния до конца неясна, скорее всего, оно является мультифакториальным и может быть связано с такими методами лечения, как облучение и приём циклоспорина. Webster et al. описали два случая развития подобной ретинопатии, при гистологическом срезе обнаружили апоптоз клеток эндотелия капилляров. Эндотелиопатия ретинальных сосудов в этих случаях была похожа на эндотелиопатию, описанную при радиационном поражении сетчатки. Оба состояния требуют своевременной диагностики и обсуждения тактики ведения пациента с онкогематологом [78].
ЛЕЧЕНИЕ ЛЕЙКЕМИНЕСКОЙ ИНФИЛЬТРАЦИИ ГЛАЗ
Глаз является своеобразным «фармакологическим заповедником» ввиду крайне ограниченной проницаемости для лекарственных средств гема-тоофтальмического барьера. Таким образом, проводить адекватное лечение глазного яблока только с помощью системной терапии невозможно [83]. Исключением является конъюнктивальная лейке-мическая инфильтрация, которая хорошо отвеча-
ет на системную химиотерапию [82]. Ellis и Little продемонстрировали, что даже химиопрепараты, введённые интратекально, не попадают в необходимой дозировке внутрь глаза. Ridgway et al. считают, что наиболее эффективным методом лечения лейкемической инфильтрации зрительного нерва является облучение глаз и головного мозга, однако автор отметил, что крайне сложно подобрать точную дозу [90]. Было показано, что локальное облучение на фоне системной химиотерапии основного заболевания способствует рассасыванию инфильтратов в радужке, псевдогипо-пиона и снижению сопутствующего повышения внутриглазного давления [68, 79]. Masera et al. использовали локально 390 рад в течение 22 дней для получения клинического разрешения инфильтрата [68]. Fonken и Ellis давали дозу 250 рад в течение 5 дней для лечения инфильтрации радужки, сопутствующей глаукомы и лейкемической ретинопатии [32]. Клинически было получено улучшение, однако через два месяца при посмертном исследовании были обнаружены лейкемические инфильтраты в глазу.
Снижение зрения на фоне лейкемической инфильтрации зрительного нерва является офтальмологической неотложной ситуацией [75]. Различные авторы при данной локализации инфильтрата используют дозы радиации от 700 до 2000 рад с положительным результатом [55]. Исследователи считают, что инфильтрация ретробульбарной части зрительного нерва является более угрожающей для зрения, чем инфильтрация диска, хотя состояния могут сосуществовать. Вовлечение орбиты в лейкемический процесс имеет плохой прогноз, даже несмотря на облучение и химиотерапию [82]. Незамедлительная диагностика офтальмологических изменений и определение степени их значимости как возможных признаков экстрамедуллярного развития заболевания является крайне важной для своевременного начала лечения.
Несмотря на то что офтальмологи играют вспомогательную роль в лечении пациентов с лейкозом, незамедлительное распознавание офтальмологических проявлений основного заболевания и оценка их значимости как признаков экстрамедуллярного распространения процесса, могут являться ключевым моментом для начала соответствующего лечения. Таким образом, необходимо тесное сотрудничество между лечащими врачами — онкогематологами и офтальмологами для незамедлительной оценки состояния глаз при подозрении на их вовлечение.
список литературы
1. Астахов С.Ю., Ткаченко Н.В., Чистякова Н.В. Опыт применения препарата Растасис® у пациентов с синдромом «сухого глаза», протекающим на фоне реакции трансплантат против хозяина после аллогенной трансплантации костного мозга // Офтальмологические ведомости. - 2015. - Т. 8. - № 2. -С. 58-70. [Astakhov SY, Tkachenko NV, Chistyakova NV. Opyt primeneniya preparata Rastasis® u patsientov s sindromom "sukhogo glaza", protekayushchim na fone reaktsii transplantat protiv khozyaina posle allogennoi transplantatsii kostnogo mozga. OMmologicheskie vedomosti. 2015;8(2):58-70. (In Russ).]
2. Бржеский В.В., Майчук Д.Ю. Новые возможности иммуносу-прессивной терапии у больных с синдромом «сухого глаза». -2012. - Т. 5. - № 1. - С. 69-74. [Brzheskii VV, Maichuk DY. Novye vozmozhnosti immunosupressivnoi terapii u bol'nykh s sindromom "sukhogo glaza". 2012; 5(1):69-74. (In Russ).]
3. Габдрахманова А.Ф., Лукманов С.Р., Александров А.А. Клинический случай поражения органа зрения при лейкозе. II Междисциплинарный конгресс по заболеваниям органов головы и шеи. Москва 27-29 мая 2014. [Gabdrakhmanova AF, Lukmanov SR, Aleksandrov AA. Klinicheskii sluchai porazheniya organa zreniya pri leikoze. II Mezhdistsiplinarnyi kongress po zabolevaniyam organov golovy i shei. Moscow 27-29; May 2014. (In Russ).]
4. Al-Rashid RA, Cress C. Mumps uveitis complicating the course of leukaemia. J Pediatr Ophthalmol.1977;14:100-102.
5. Albert DM, Wong VG, Henderson ES. Ocular complications of vincristine therapy. Arch Ophthalmol. 1967;78:709-713. doi: 10.1001/archopht.1967.00980030711004.
6. Alemayehu W, Shamebo M, Bedri A, Mengistu Z. Ocular manifestations of leukaemia in Ethiopians. Ethiop Med J. 1996;34:217-224.
7. Allen RA, Straatsma BR. Ocular involvement in leukaemia and allied disorders. Arch Ophthalmol. 1961;66:490-508. doi: 10.1001/ archopht.1961.00960010492010.
8. Antunes NL, Small TN, George D, Boulad F, Lis E. Posterior leukoencephalopathy syndrome may not be reversible. Pediatr Neurol. 1999;20:241-243. doi: 10.1016/S0887-8994(98)00148-9.
9. Aragona P,Tripodi G, Spinella R, et al. The effects of the topical administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs on corneal epithelium and corneal sensitivity in normal subjects. Eye (Lond). 2000;14(Pt 2):206-210.
10. Ayliffe W, Foster CS, Marcoux P, et al. Relapsing acute myeloid leukaemia manifesting as hypopyon uveitis. Am J Ophthalmol. 1995;119:361-364.
11. Ballantyne AJ, Michaelson IC.Textbook of the Fundus of the Eye. Williams and Wilkins: Baltimore, 1970:290-292.
12. Bhadresa GN. Changes in the anterior segment as a presenting feature in leukaemia. Br J Ophthalmol. 1971;55:133-135. doi: 10.1136/bjo.55.2.133.
13. Brown GC, Shields JA, Augsburger JJ, at al. Leukemic optic neuropathy. Int Ophthalmol. 1981;3:111-116. doi: 10.1007/ BF00133423.
14. Burns CA, Blodi FC, Williamson BK. Acute lymphocytic leukaemia and central serous retinopathy. Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol. 1965;69:307-309.
15. Carta A, Cesana C. Ocular presentation and successful outcome of invasive sphenoid sinus aspergillosis in acute myelogenous leukaemia. Haematologica. 1998;83:1116-1119.
16. Cavdar AO, Gozdasoglu S, Arcasoy A, Demirag B. Chloroma-like ocular manifestations in Turkish children with acute myelo-monocytic leukaemia. Lancet. 1971;1:680-682.
17. Chiang CC, Lin JM, Chen WL, et al. Allogeneic serum eye drops for the treatment of severe dry eye in patients with chronic graft-versus-host disease. Cornea. 2007;26(7):P.861-3. doi: 10.1097/ ICO.0b013e3180645cd7.
18. Cogan DG. Immunosuppression and eye disease. Am J Ophthalmol. 1977;83:777-788. doi: 10.1016/0002-9394(77)90903-5.
19. Cook BEJ, Bartley GB. Acute lymphoblastic leukaemia manifest-
as a conjunctival mass. Am J Ophthalmol. 1997; 124:104-105. doi: 10.1016/S0002-9394(14)71651-4.
20. Colón-Acevedo B, Rivera-Román L, Candelario N, et al. Ocular manifestations of acute graft versus host disease after allogeneic bone marrow transplant. BolAsoc Med P R. 2014;106(2):30-32.
21. Colombini A, Barzaghi A, Castagneto M, Bovo G, Rossi MR, Rovelli A, et al. Retro-orbital late relapse in a child with leukaemia after allogeneic bone marrow transplantation. Acta Haematol. 1995; 94:44-47. doi: 10.1159/000203970.
22. Claes K, Kestelyn P. Ocular manifestations of graft versus host disease following bone marrow transplantation. Bull Soc Belge Ophtalmol. 2000;77:21-26.
23. Cullis CM, Hines DR, Bullock JD. Anterior segment ischaemia: classification and description in chronic myeloid leukaemia. Ann Ophthalmol. 1979;11:1739-1744.
24. Curto Mlo, Zingone A, Aquaviva A, Bagnulo S, Calculli L, Cris-tiani L et al. Leukaemic infiltration of the eye: results of therapy in a retrospective multicentric study. Med Pediatr Oncol. 1989;17: 134-139. doi: 10.1002/mpo.2950170212.
25. Dastjerdi MH, Hamrah P, Dana R. High-frequency topical cyclo-sporine 0.05 % in the treatment of severe dry eye refractory to twice-daily regimen. Cornea. 2009;28(10):1091-6. doi: 10.1097/ ICO.0b013e3181a16472.
26. Dawson DM, Rosenthal DS, Moloney WC. Neurologic complications of acute leukaemia in adults: changing rates. Ann Int Med. 1973;79:541-4. doi: 10.7326/0003-4819-79-4-541.
27. Devec H,Kobak S.The efficacy of topical 0.05 % cyclosporine A in patients with dry eye disease associated with Sjogren's syndrome. Int Ophthalmol. 2014;34(5):1043-8. doi: 10.1007/ s10792-014-9901-4.
28. Duke-Elder S. System of ophthalmology. Cornea and conjunctiva. CV Mosby: St Louis, 1965:1190-1195.
29. Ellis W, Little HL. Leukaemic infiltration of the optic nerve head. Am J Ophthalmol. 1973;75:867-871. doi: 10.1016/0002-9394(73)90893-3.
30. Esmaeli B, Medeiros LJ, Myers J, et al. Orbital mass secondary to precursor T-cell acute lymphoblastic leukemia: a rare
07641023
presentation. Arch Ophthalmol. 2001;119: 443-6. doi: 10.1001/ archopht.im3.443.
31. Filipovich AH, Weisdorf D, Pavletic S, et al. National Institutes of Health consensus development project on criteria for clinical trials in chronic graft-versus-host disease: I. Diagnosis and staging working group report. Biol Blood Marrow Transplant. 2005;11(12):945-56. doi: 10.1016/j.bbmt.2005.09.004.
32. Fonken HA, Ellis PP. Leukaemic infiltrates in the iris. Arch Ophthalmol. 1966;76:32-6. doi: 10.1001/archopht.1966. 03850010034009.
33. Frank RN, Ryan SJ. Peripheral retinal neovascularistation with chronic myelogenous leukaemia. Arch Ophthalmol. 1972;87(5): 585-9. doi: 10.1001/archopht.1972.01000020587017.
34. Frisk P, Hagberg H, Mandahl A, Soderberg P, Lonnerholme G. Cataract in children after autologous bone marrow transplantation. A common but curable complication. Lakartidningen. 2002; 99:1444-7.
35. Garrido Colino C, Mateos Gonzalez M, Torres Valdivieso M, et al. Ocular infiltration in the anterior chamber in a female infant with acute non-lymphoblastic leukaemia. Anales Espanoles de Pediatria. 2001; 55: 69-72. doi: 10.1016/S1695-4033(01)77629-1.
36. Gass JDM. Differential Diagnosis of Intraocular Tumours: A Stereoscopic Presentation. CV Mosby: St Louis, 1974, pp 160-176.
37. Giagounidis AA, Meckenstock G, Flacke S, et al. Pseudamonas aeruginosa blepharoconjunctivitis during cytoreductive chemotherapy in a woman with acute lymphocytic leukaemia. Ann He-matol. 1997;75:121-3. doi: 10.1007/s002770050325.
38. Gupta C, Chauhan A. Ophthalmic delivery of cyclosporine A by punctal plugs. J Control Release. 2011;150(1):70-6. doi: 10.1016/j.jconrel.2010.11.009.
39. Hopen G, Mondino BJ, Johnson BL, Chervenick PA. Corneal toxicity with systemic cytarabine. Am J Ophthalmol. 1981;91:500-4. doi: 10.1016/0002-9394(81)90240-3.
40. Hine JE, KIngham JD. Myelogenous leukaemia and bilateral exudative retinal detachment. Ann Ophthalmol. 1979; 11: 1867-72.
41. Hsu LY, Jou JR, Tseng HS, Shiue C, Hou PK, Lin KH. Relapse of acute leukemia in childhood presenting as proptosis due to an orbital mass. J Formos Med Assoc. 1997;96:835-8.
42. Hyman CB, Bogle JM, Brubaker CA, et al. Central nervous system involvement by leukaemia in children. Blood. 1965;25:1-12.
43. Jabs DA, Hirst LW, Green WR, et al. The eye in bone marrow transplantation. II. Histopathology. Arch Ophthalmol. 1983;101: 585-90. doi: 10.1001/archopht.1983.01040010585011.
44. Jabs DA,Wingard J, Green WR, et al.The eye in bone marrow transplantation. III. Conjunctival graft-vs-host disease. Arch Ophthalmol. 1989;107(9):1343-8. doi: 10.1001/ar-chopht.1989.01070020413046.
45. Jacobs R, Tran U, Chen H, et al. Prevalence and risk factors associated with development of ocular GVHD defined by NIH consensus criteria. Bone Marrow Transplant. 2012;47(11):1470-3. doi: 10.1038/bmt.2012.56.
46. Jakobiec FA, Jones IS. Lymphomatous plasmacytic, histio-cytic, haematopoietic tumours. In: Jones IS, Jakobiec FA (eds).
Diseases of the Orbit. Hagerstown Md, Harper and Row. 1979. P. 309.
47. Jampol LM, Goldberg MF, Busse B. Peripheral retinal micro aneurysms in chronic leukaemia. Am J Ophthalmol. 1975;80:242-8. doi: 10.1016/0002-9394(75)90139-7.
48. Jankovic M, Conter V, Pretto G, Placa F, D'Incalci M, Masera G. Isolated bilateral anterior chamber eye relapse in a child with acute lymphoblastic leukaemia. Med Pediatr Oncol. 1995;25(2): 109-12. doi: 10.1002/mpo.2950250211.
49. Jung JW, Lee YJ, Yoon SC, et al. Long-term result of maintenance treatment with tacrolimus ointment in chronic oculargraft-versus-host disease. Am J Ophthalmol. 2015;159(3):519-27. doi: 10.1016/j.ajo.2014.11.035.
50. Kajimoto H, Naya M, Hojo M, Hibi S, Imashuku S. Relapse of acute lymphoblastic leukaemia as a retro-orbital mass (review). Jpn J Clin Hematol. 1999; 40: 1193-1197.
51. Kasmann B, Ruprecht KW. Ophthalmologic findings in graft versus host disease (GvHD). Klin Monatsbl Augenheilkd. 1993;202: 491-9. doi: 10.1055/s-2008-1045634.
52. Karesh JW, Goldman EJ, Reck K, et al. A prospective ophthalmic evaluation of patients with acute myeloid leukemia: correlation of ocular and hematologic findings. Journal of Clinical Oncology. Oct 1989;7(10):1528-32.
53. Kiang E,Tesavibul N, Yee R, et al. The use of topical cyclosporin A in ocular graft-versus-host-disease. Bone Marrow Transplant. 1998;22(2):147-51. doi: 10.1038/sj.bmt.1701304.
54. Kim SK. Update on ocular graft versus host disease. Curr Opin Ophthalmol. 2006;17(4):344-8. doi: 10.1097/01. icu.0000233952.09595.d8.
55. Kincaid MC, Green WR. Ocular and orbital involvement in Leukaemia. Surv Ophthalmol. 1983; 27(4): 211-232. doi: 10.1016/0039-6257(83)90123-6.
56. Kiratli H. Isolated extraocular muscles involvement as the ophthalmic manifestation of leukemia. Clinical & Experimental Ophthalmology. 2009;37(6):609-613. doi: 10.1111/j.1442-9071.2009.02099.x.
57. Kunert KS, Tisdale AS, Gipson IK. Goblet cell numbers and epithelial proliferation in the conjunctiva of patients with dry eye syndrome treated with cyclosporine. Arch Ophthalmol. 2002;120 (3):330-7. doi: 10.1001/archopht.120.3.330.
58. Kunert KS,Tisdale AS, Stern ME, et al. Analysis of topical cy-closporine treatment of patients with dry eye syndrome: effect on conjunctival lymphocytes. Arch Ophthalmol. 2000;118 (11):1489-96. doi: 10.1001/archopht.118.11.1489.
59. Kuwabara T, Aiello L. Leukaemic military nodule in retina. Arch Ophthalmol. 1964;72:494-7. doi: 10.1001/archopht. 1964.00970020494010.
60. Lakhkar BN, Banavali S, Philip P. Orbital granulocytic sarcoma in acute myelogenous leukaemia. Indian J Pediatr. 2000;67:234-5.
61. Lei KI, Liew CT, Lam DS, Chan AT, Wickham NW. Acute monoblasts leukaemia with conjunctival tumours. Clint Once (R Cull Radial). 1995;7:405-6. doi: 10.1016/S0936-6555(05)80018-4.
62. Lever WF. Schaumburg. Histopathology of skin. 5th ed. JB, Lippincott: Philadelphia; 1975, pp 705-707.
63. Luschmann C, Tessmar J, Schoeberl S, et al. Self-assembling colloidal system for the ocular administration of cyclosporine A. Cornea. 2014;33(1):77-81. doi: 10.1097/ic0.0b013e3182a7f3bf.
64. Macintyre E, Flandrin G. Biological classification of acute leukemias: federalization or centralization? Leukemia. 1995;9:2152-4.
65. MacLean H, Clarke MP, Strong NP, Kernahan J. Primary relapse of acute leukaemia in anterior segment of the eye. Lancet. 1995;346:500. doi: 10.1016/S0140-6736(95)91347-5.
66. Marsh P, Pflugfelder SC. Topical nonpreserved methylpresd-nisolone therapy of keratoconjunctivits sicca in sjogren's syndrome. Ophthalmology. 1999;106:811-6. doi: 10.1016/S0161-6420(99)90171-9.
67. Martin B. Infiltration of the iris in chronic lymphatic leukaemia. Br J Ophthalmol. 1968; 52:781-5. doi: 10.1136/bjo.52.10.781.
68. Masera G, Carnelli V, Uderzo C, et al. Ocular involvement in leukaemia: Report of three cases. Lancet. 1977;1:829-31.
69. Mausolf FA, Mensher JH. Experimental hyperviscosityretinopa-thy: preliminary report. Ann Ophthalmol. 1973;5:205-9.
70. McGhee CN, Dean S, Danesh-Meyer H. Locally administered ocular corticosteroids: benefits and risks. Drug Saf. 2002;25:33-55. doi: 10.2165/00002018-200225010-00004.
71. Meredith TA, Aaberg TM, Reeser FH. Rhegmatogenous retinal detachment complicating CMV retinitis. Am J Ophthalmol. 1979; 87:793-6. doi: 10.1016/0002-9394(79)90356-8.
72. Mixon B, Mixon J, Isbey EK, et al. Autologous serum eye drops for severe dry eye syndrome in a patient with chronic graft-versus-host disease: a case report. Int J Pharm Compd. 2014;18(5):370-7.
73. Mondino BJ, Brown SI, Mondzelewski JP. Peripheral corneal ulcers with herpes zoster ophthalmicus. Am J Ophthalmol. 1978; 86:611-4. doi: 10.1016/0002-9394(78)90176-9.
74. Morgan KW, Callen JP. Sweet's syndrome in acute myelogenous leukaemia presenting as periorbital cellulitis with an infiltrate of leukemic cells. J Am Acad Dermatol. 2001;45:590-5. doi: 10.1067/mjd.2001.119032
75. Murray KH, Paolino F, Goldman JM, Galton DA, Grindle CF. Optic nerve head infiltration in acute leukemia in children: an indication for emergency optic nerve radiation therapy. Med Pediatr Oncol. 1996;26:101-4. doi: 10.1002/(SICI)1096-911X(199602)26:2<101::AID-MP06>3.0.C0;2-P.
76. Nerkelun S, Kellermann S, Nenning H. Acute blindness caused by fungal infection in chronic myeloid leukaemia. Klin Manatslbl Augenhertkd. 1997;211:272-4. doi: 10.1055/s-2008-1035134.
77. Newman NM, Smith ME, Gay AJ. An unusual case of leukaemia involving the eye: a clinico-pathological study. Surv Ophthalmol. 1972;16:316-21.
78. Ng JS, Lam DS, Li CK, et al. Ocular complications of pediatric bone marrow transplantation. Ophthalmology. 1999;106:160-4. doi: 10.1016/S0161-6420(99)90023-4.
79. Ninane J, Taylor D, Day S. Leukaemic hypopyon in acute lymphoblastic leukaemia after interruption of treatment. Arch Dis Child. 1979;54:73-4. doi: 10.1136/adc.54.1.73.
80. Ohkoshi K, Tsiaras WG. Prognostic importance of ophthalmic manifestations in childhood leukaemia. Br J Ophthalmol. 1992;76:651-5. doi: 10.1136/bjo.76.11.651.
81. Ogawa Y, Kim SK, Dana R, et al. International Chronic Ocular Graft-vs-Host-Disease (GVHD) Consensus Group: proposed diagnostic criteria for chronic GVHD (Part I). Sci Rep. 2013;3: 3419. doi: 10.1038/srep03419.
82. O'Rourke JF, O'Connor GR. Unusual ocular involvement in acute leukaemia. Arch Ophthalmol. 1957;57:585-9. doi: 10.1001/ar-chopht.1957.00930050597013.
83. O'Rourke JF, O'Connor GR. The eye as a sanctuary in acute lymphoblastic leukaemia. Lancet. 1980;1:452-3.
84. Perry HD, Mallen FJ. Iris involvement in granulocytic sarcoma. Am J Ophthalmol. 1979;87:530-2. doi: 10.1016/0002-9394(79)90243-5.
85. Pflugfelder SC, Maskin SL, Anderson B, et al. A randomized, double-masked, placebo-controlled, multicenter comparison of loteprednol etabonate ophthalmic suspension, 0.5 %, and placebo for treatment of keratoconjunctivitis sicca in patients with delayed tear clearance. Am J Ophthalmol. 2004;138:444-57. doi: 10.1016/j.ajo.2004.04.052.
86. Primack JD, Smith ME, Tychsen L, et al. Retinal detachment in a child as the first sign of leukemic relapse. J Pediatr Ophthalmol Strabismus. 1995;32:253-6.
87. Ravindranathan MP, Paul VJ, Kuriakose ET. Cataract after bu-sulphan treatment. Br Med J. 1972;1:218-9. doi: 10.1136/ bmj.1.5794.218.
88. Reddy SC, Menon BS. A prospective study of ocular manifestations in childhood acute leukaemia. Acta Ophthalmol Scand. 1998;76:700-3. doi: 10.1034/j.1600-0420.1998.760614.x.
89. Reese AB, Guy L. Exophthalmos in leukaemia. Am J Ophthalmol. 1933;16:718-20. doi: 10.1016/S0002-9394(33)93848-9.
90. Ridgway EW, Jaffe N, Walton DS. Leukemic ophthalmopathy in children. Cancer. 1976;38:1744-46. doi: 10.1002/1097-0142(197610)38:4<1744::AID-CNCR28203 80449>3.0.CO;2-3.
91. Roberts CW, Carniglia PE, Brazzo BG. Comparison of topical cyclosporine, punctal occlusion, and a combination for the treatment of dry eye. Cornea. 2007;26(7):805-9. doi: 10.1097/ ICO.0b013e318074e460.
92. Rosenthal AR, Egbert PR, Wilbur JR, Probert JC. Leukemic involvement of optic nerve. J Ped Ophthalmol. 1975;12: 84-93.
93. Rowan PJ, Sloan JB. Iris and Anterior chamber involvement in leukaemia. Ann Ophthalmol. 1976;8:1081-5.
94. Russo V, Scott IU, Querques G, et all. Orbital and ocular manifestation of acute childhood leukemia: clinical and statistical analysis of 180 patients. Eur J Ophthalmol. 2008;18(4):619-623.
95. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, et al. Two multicenter, randomized studies of the efficacy and safety of cyclosporine ophthalmic emulsion in moderate to severe dry eye disease. CsA Phase 3 Study Group. Ophthalmology. 2000;107(4):631-9. doi: 10.1016/S0161-6420(99)00176-1.
96. Schworm HD, Nasemann JE, Schriever S. Subretinal hypopyon in prolymphocyte leukaemia. Br J Ophthalmol. 1995;79:863-4. doi: 10.1136/bjo.79.9.863.
97. Shaw RK, Moore EW, Freireich EJ, Thomas LB. Meningeal leukaemia. Neurology. 1960;10:823-33. doi: 10.1212/ WNL.10.9.823.
98. Shibata K, Shimamoto Y, Nishimura T, Okinami S, Yamada H, Miyahara M. Ocular manifestation in adult T cell leukaemia/ lymphoma. Ann Hematol. 1997;74:163-8. doi: 10.1007/ s002770050276.
99. Shulman HM, Sullivan KM, Weiden PL, et al. Chronic graft vs host disease in 52 patients: adverse natural course and successful treatment with combination immunosuppression. Blood. 1981;57:267-76.
100. Shurin SB, Rekate HL, Annable W. Optic atrophy induced by vincristine. Pediatrics. 1982;70:288-91.
101. Sosne G, Dunn SP, Kim C. Thymosin ß4 Significantly Improves Signs and Symptoms of Severe Dry Eye in a Phase 2 Randomized Trial. Cornea. 2015;34(5):491-6. doi: 10.1097/ ICO.0000000000000379.
102. Soylu M, Ozdemir G, Anli A. Pediatric uveitis in southern Turkey. Ocul Immunol Inflamm. 1997;5:197-202. doi: 10.3109/ 09273949709116894.
103. Spraul CW, Lang GE, Lang GK. Corneal ulcer in chronic graft-ver-sus-host disease: treatment with collagen shields. Klin Monatsbl Augenheilkd. 1994;205:161-6. doi: 10.1055/s-2008-1045510.
104. Stentoft J. The toxicity of cytarabine. Drug Saf. 1990;5:7-27. doi: 10.2165/00002018-199005010-00003.
105. Su MY, Perry HD, Barsam A, et al. The effect of decreasing the dosage of cyclosporine A 0.05 % on dry eye disease after 1 year of twice-daily therapy. Cornea. 2011;30(10):1098-104. doi: 10.1097/ICO.0b013e318206caee.
106. Swartz M, Jampol LM. Comma-shaped venular segments of conjunctiva in chronic granulocytic leukaemia. Can J Ophthalmol. 1975;10:458-61.
107. Swartz M, Schumann GB. Acute leukaemic infiltration of the vitreous diagnosed by pars plana aspiration. Am J Ophthalmol. 1980;90:326-30. doi: 10.1016/S0002-9394(14)74911-6.
108. Vanathi M, Kashyap S, Khan R, et al.Ocular surface evaluation in allogenic hematopoietic stem cell transplantation patients. Eur J Ophthalmol. 2014;24(5):655-66. doi: 10.5301/ejo.5000451.
109. Walton RC, Reed KL. Herpes zoster ophthalmicus following bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant. 1999;23:1317-20. doi: 10.1038/sj.bmt.1701796.
110. Webster AR, Anderson JR, Richard EM, Moore AT. Ischaemic retinopathy occurring in patients receiving bone marrow allografts and campath-1G: a clinicopathological study. Br J Ophthalmol. 1995;79:687-91. doi: 10.1136/bjo.79.7.687.
111. Willman CL. Acute leukemias: a paradigm for the integration of new technologies in diagnosis and classification. Mod Pathol. 1999;12:218-28.
112. Wolintz AH, Goldstein JH, Seligman BR, et al. Secondary glaucoma in leukaemia. Ann Ophthalmol. 1971;3:1211-3.
113. Wu MM, Yau GS, Lee JW, et al. Retrospective review on the use of topical cyclosporin a 0.05 % for paediatric allergic conjunctivitis in Hong Kong Chinese. Scientific World Journal. 2014;396987. doi: 10.1155/2014/396987.
114. Yaghouti F, Nouri M, Mannor GE. Ocular adnexal granulocytic sarcoma as the first sign of acute myelogenous leukaemia relapse. Am J Ophthalmol. 1999;127:361-3. doi: 10.1016/S0002-9394(98)00363-8.
115. Yoken J, Forbes B, Maguire AM, et al. Microsporidial endophthalmitis in a patient with acute myelogenous leukaemia. Retina. 2002;22:123-5. doi: 10.1097/00006982-200202000-00028.
116. Zhioua R, Boussen I, Malek I, Ouertani A. Acute lymphoblastic leukaemia and vitreous infiltration. A case study. J Francais Oph-talmol. 2001;24:180-2.
117. Zimmerman LE, Thoreson HT. Sudden loss of vision in acute leukaemia. A clinico-pathological report of two unusual cases. Surv Ophthalmol. 1964;9:467-73.
Сведения об авторах:
Наталья Викторовна Чистякова — врач-офтальмолог, клиника НИИ детской онкологии, гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой при ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, Санкт-Петербург.
Information about the authors:
Natalia V. Chistyakova — MD, ophthalmologist. «Scientific Research Institution of Pediatric Oncology, Hematology and Transplantology n.a. R.M. Gorbacheva» clinic, Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Saint Petersburg.
