CC BY
43
122^^ ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'9 (101) декабрь 2016 г.
УДК 616.36-002.2: 617.7
Г.Э. АКБЕРОВА, и.м. ХАЕРТЫНОВА, Ф.Р. САЙФУЛЛИНА, О.Г. ЛАЗАРЕНКО
Казанская государственная медицинская академия, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Офтальмологические особенности у больных хроническим гепатитом C на фоне противовирусной терапии
Акберова Гельнас Эльмасовна - ассистент кафедры офтальмологии, тел. (843) 238-54-13, e-mail: gelnas69@mail.ru Хаертынова Ильсияр Мансуровна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой инфекционных болезней, тел. (843) 267-81-17, e-mail: khaertynova@gmail.com
Сайфуллина Фарида Равилевна - доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии, тел. (843) 238-54-13, e-mail: farida59@inbox.ru
Лазаренко Ольга Георгиевна - кандидат медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней, тел. (843) 267-80-95, e-mail: windolga03@gmail.com
В статье представлены результаты исследования офтальмологических изменений в разные периоды наблюдения на фоне проведения противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С. Согласно полученным данным доказано, что HCV-инфекция оказывает неблагоприятное влияние на течение и частоту офтальмологических нарушений, усиливающихся на фоне противовирусной терапии, в ряде случаев носящих преходящий характер. В связи с этим, больные хроническим гепатитом С требуют динамичного наблюдения у офтальмолога в периодах проведения противовирусной терапии и после ее завершения.
Ключевые слова: противовирусная терапия, офтальмологические нарушения, хронический гепатит С.
G.E. AKBER0VA, i.M. KHAERTYN0VA, F.R. SAiFULLINA, O.G. LAZARENK0
Kazan State Medical Academy, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
Ophthalmic features in patients
with chronic hepatitis C receiving antiviral therapy
Akberova G.E. - Assistant of the Department of Ophthalmology, tel. (843) 238-54-13, e-mail: gelnas69@mail.ru
Khaertynova I.M. - D. Med. Sc., Professor, Head of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-81-17, e-mail: khaertynova@gmail.com Saifullina F.R. - D. Med. Sc., Professor of the Department of Ophthalmology, tel. (843) 238-54-13, e-mail: farida59@inbox.ru Lazarenko O.G. - Cand. Med. Sc., Associate Professor of the Department of Infectious Diseases, tel. (843) 267-80-95, e-mail: windolga03@gmail.ru
The article presents the results of a study of ophthalmologic changes in the different periods of observation on the background of antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. According to the study, it is proved that the HCV-infection has an adverse effect on the course and frequency of ocular disorders, which are enhanced by antiviral therapy; in a number of cases they have transitory nature. Therefore, patients with chronic hepatitis C require dynamic observation by an ophthalmologist during the antiviral therapy and after its completion.
Key words: antiviral therapy, ophthalmic disorders, chronic hepatitis C.
HCV-инфекция в настоящее время является одной из актуальных проблем здравоохранения в связи с ее распространенностью в популяции, высокой частотой формирования цирроза печени и ге-патоцеллюлярной карциномы и частым развитием внепеченочных проявлений [1-5]. В развитии оф-
тальмологического процесса большую роль играют вирусная нагрузка и длительность инфицирования [6-9]. Хорошо известно, что качество жизни и ее продолжительность у пациентов с хронической HCV-инфекцией зависит от многих факторов, в том числе от противовирусной терапии (пВт), ее
эффективности и безопасности [10-15]. Одним из внепеченочных проявлений могут быть офтальмологические нарушения [16-18]. Офтальмологические нарушения также могут впервые выявляться в ответ на ПВТ или уже имеющиеся клинические офтальмологические проявления могут усиливаться на фоне проводимой ПВТ [19-24].
Цель исследования — изучить офтальмологические особенности у больных хроническим гепатитом С (ХГС) на фоне противовирусной терапии.
Материал и методы
Работа проводилась на базе консультативно-диагностического отделения РКИБ и РКОБ МЗ РТ. За период 2012-2014 гг. были обследованы 76 пациентов (152 глаза) с ХГС. Диагноз ХГС устанавливался на основании эпидемиологических, клинико-ла-бораторных данных и подтверждался выявлением РНК HCV (с генотипированием).
Все больные были распределены на две группы: в первую группу вошли 35 пациентов (70 глаз), получавших ПВТ пегилированными интерферо-нами (ПЭГ) в комбинации с рибавирином, из них 19 мужчин и 16 женщин, средний возраст которых составил 40,4±3,9 года; во вторую группу сравнения (контрольную) — 41 пациент (82 глаза), не получавшие ПВТ, из них 17 мужчин и 24 женщины, средний возраст которых составил 39,5±5,3 лет. Отбор больных ХГС на ПВТ проводился в соответствии с показаниями к проведению ПВТ (степень вирусной нагрузки, активность АЛТ и степень фиброза печени). ПВТ включала пегилированные интерфероны в дозе 1,5 мкг/кг/неделю подкожно в сочетании с рибавирином в дозе 15 мг/кг/сут пе-рорально в два приема (утром и вечером). Курс лечения составил 24 недели при 2 и 3-м генотипе и 48 недель при 1-м генотипе.
Офтальмологические изменения оценивали у больных, получавших ПВТ в динамике на фоне периодов наблюдения: до начала ПВТ, на фоне ПВТ (на ранней стадии лечения) и через 6 месяцев после окончания курса ПВТ. Офтальмологическое исследование включало стандартные методы (визо-метрия, рефрактометрия, тонометрия, тонография, биомикроскопия переднего отрезка, биомикрооф-тальмоскопия, исследование поля зрения на белый цвет и хроматические цвета), а также было дополнено исследованием биомикроскопии переднего отрезка, микроциркуляции бульбарной коньюнктивы (оценка результатов микроциркуляторного русла коньюнктивы производили согласно количественно-качественной классификации В.С. Волкова, Н.Н. Высоцкого, В.В. Троцюк, В.И. Мишина (1976) в модификации В.В. Смирнова (1978) и анкетирования. Оптическая когерентная томография проводилась для качественной и количественной оценки морфологических изменений ганглиозных клеток сетчатки и их аксонов (центральная толщина сетчатки — ЦТС), перипапиллярного слоя нервных волокон сетчатки на приборе «STRATUS OCT model 3000» фирмы «Carl Zeiss». Ультразвуковую доп-плерографию выполняли на аппарате «Voluson 730 Pro» (GE Medical Systems Kretztechnik Gmb & Co OHG, Австрия). Томография ДЗН проводилась с помощью Heidelberg Retina Tomograph II (Германия), конфокальной лазерной сканирующей системы для съемки и анализа трехмерных изображений заднего сегмента глаза.
Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программного обе-
спечения Microsoft Excel и STATISTICA. Оценка различий между сопоставляемыми группами по избранным критериям осуществлялась по критерию Стьюдента [25, 26].
Результаты и их обсуждение
При оценке клинико-лабораторных данных отмечалось, что в первой группе преобладали больные с генотипом 1 HCV — 32 человека (90,88%), генотип 2 HCV выявлен у 1 пациента (2,86%) и генотип 3HCV — у 2 пациентов (5,71%). У пациентов второй группы генотип 1 hCv обнаружен у 40 человек (97,56%), генотип 2 HCV — у 1 человека (2,44%).
Активность АЛТ у большинства пациентов обеих групп была повышена, отмечалось умеренное повышение активности АЛТ до 3-х норм, достоверных различий показателей активности АЛТ между пациентами обеих групп не выявлено (р>0,05).
Больные ХГС обеих групп имели маловыраженные клинические проявления с преобладанием астено-вегетативного (42,86 и 34,29% соответственно) и диспепсического (37,14 и 31,42% соответственно) синдромов. Желтушный синдром был отмечен лишь у одного больного (2,86%) с ХГС на фоне ПВТ в виде субъиктеричности склер и повышения уровня билирубина. Асимптомное течение заболевания наблюдалось у 9 больных (25,71%) ХГС первой группы и у 10 пациентов (24,39%) хГс второй группы.
В результате исследования в периодах наблюдения на фоне проведения ПВТ наблюдались клинико-функциональные офтальмологические изменения. При проведении визометрии у больных 1-й группы острота зрения составила 0,84±0,7, что достоверно не отличалась от группы сравнения (0,85±1,9). В дальнейшем в группе больных получавших ПВТ наблюдалось снижение остроты зрения, достигая к концу ПВТ показателей 0,79±0,9, что имеет достоверное различие с показателями пациентов второй группы. Через 6 месяцев после завершения ПВТ показатели остроты зрения в 1-й группе не отличались от показателей во 2-й группе (р>0,05).
Внутриглазное давление у больных ХГС на фоне периодов наблюдения находилось в пределах нормальных значений и составило в среднем 18,5±2,1 мм рт. ст.
Данные по СГП (суммы градусов периметрии), анализируемые по классическим методическим приемам, свидетельствовали, что средние величины на белый и хроматические цвета у больных первой группы до ПВТ и у пациентов второй группы достоверно не отличались друг от друга, в то время как на фоне ПВТ данные по СГП у больных первой группы достоверно снижались по сравнению с показателями у больных до ПВТ (р<0,01).
Сравнительный анализ нарушения поля зрения в наблюдаемых группах больных показал разницу в характере этих проявлений. Так, во второй группе пациентов ХГС, не получавших ПВТ, мы видели в основном изменения в виде концентрического сужения поля зрения — у 15 человек (30 глаз; 36,59%). У больных первой группы, нарушения поля зрения зависели от периода проводимой терапии. Так, если до проведения пВт в основном встречались изменения в виде концентрического сужения поля зрения — у 15 человек (30 глаз; 42,86%) и относительных скотом — у 4 человек (8 глаз; 11,43%), то на фоне ПВТ частота выявления относительных скотом повышалась до 5 человек (10 глаз; 14,29%) и частота концентрического сужения поля зрения — до 19 человек (38 глаз; 54,29%). Следует отметить, что эти цифры значи-
ременные проблемы диагностики в i
J
E
124 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
'9 (101) декабрь 2016 г.
тельно менялись у пациентов после прекращения ПВТ через 6 месяцев: относительные скотомы не выявлялись ни у одного пациента, а частота выявления концентрического сужения снизились до 11 человек (22 глаза; 31,43%) (р<0,05).
Если нарушения цветоощущения выявлялись у 8 человек (16 глаз; 22,86%) до ПВТ, то на фоне проводимой терапии уже у 12 человек (24 глаза; 34,28%), а через 6 месяцев после ПВТ сохранялись только у 7 человек (14 глаз; 20,0%). Достоверная разница в показателях частоты встречаемости изменений в группах выявлялись только после прекращения терапии (р<0,05).
У всех обследованных лиц, прошедших противовирусную терапию, были обнаружены нарушения микроциркуляции во всех отделах микроциркуля-торной системы глаза (р<0,001). Изменения микроциркуляции бульбарной коньюнктивы у больных НСУ-инфекцией при естественном течении ХГС, а также на фоне пВт (в ранний период, т.е. через 3 мес. после начала ПВТ) и после проведенной ПВТ через 6 и более месяцев чаще наблюдались в виде васкулярных, периваскулярных и интраваскуляр-ных нарушений (табл. 1).
В процессе исследования микроциркуляторно-го русла переднего отрезка глаза у больных ХГС были выявлены липоидоз и периваскулярный отек. Липоидоз до ПВТ отмечался у 5 пациентов (10 глаз; 14,29%), на фоне ПВТ — у 6 пациентов (12 глаз; 17,14%) и после ПВТ — у 4 пациентов (8 глаз; 11,43%). Периваскулярый отек на фоне ПВТ у больных составил 20,0% (14 глаз), что на достоверно выше, чем до пВт и достоверно меньше, чем после ПВТ. Васкулярные (ИСИ) изменения выражались в неравномерности калибра ве-нул, извитости, расширенности, сужение артериол и выявлялись у 82,86% пациентов первой группы (58 глаз) до ПВТ: ИСИ=6,1±0,3, у 8,57% (62 глаза) на фоне ПВТ: ИСИ=6,9±0,2 и у 77,14% (54 глаза) после ПВТ через 6 и более месяцев: ИСИ=5,7±0,7. Периваскулярные (ИПИ) нарушения бульбарной коньюнктивы наблюдались в виде микрогеммора-гий и выявлялись у 14,29% пациентов (10 глаз) до ПВТ, на фоне ПВТ — на 11,42% больше, а после проведенной терапии через 6 и более месяцев составили 17,14% (12 глаз), что на 8,57% меньше, чем на фоне терапии и на 2,85% меньше, чем до терапии. Также нами были выявлены изменения микроциркуляции в виде мелких очажков гемоси-дероза у 8,57% пациентов (6 глаз). Интраваскуляр-ные изменения проявлялись в виде сладж синдрома
в венулах и капиллярах, которые также были динамичны в процессе ПВТ. Выраженность и характер патологических изменений микроциркуляторного русла до проведения ПВТ отличались после проведения ПВТ незначительно, однако на фоне проведения ПВТ наблюдались более яркие, сосудистые и внутрисосудистые нарушения.
В период наблюдения на фоне проведенной ПВТ у больных ХГС были обнаружены изменения в хрусталике, которые не соответствовали патологическому состоянию катаракты и наблюдались в виде ленсопатии. Ленсопатию оценивали по интенсивности, локализации, изменения прозрачности и плотности в кортикальных слоях хрусталика. Состояние факогенных нарушений наблюдались в виде легкой задымленности и пористости (помутнение задней капсулы белого цвета с переливчатостью). Причем, частота этих изменений зависели от периодов наблюдения ПВТ. До проведения ПВТ помутнения в хрусталике в виде легкой задымленности капсулы наблюдались у 9 больных (25,71%), помутнения задней капсулы белого цвета с переливчатостью — у 5 пациентов (14,29%) и до желтоватого цвета — у 2 пациентов (5,71%). На фоне ПВТ изменения в хрусталике усилились и наблюдались у 19 больных (54,29%) (р<0,02) в основном, в виде задымленности задней капсулы — у 12 человек (34,29%). После ПВТ частота выявления изменения в хрусталике в виде задымленности задней капсулы уменьшилась до 8 человек (22,86%), что было достоверно ниже, чем на фоне проведения ПВТ (р<0,05).
До проведения ПВТ у больных ХГС выявлены изменения стекловидного тела в виде элементов зернистой деструкции на 18 глазах (25,71%) и в виде нежных плавающих нитей разного калибра — на 10 глазах (14,28%). На фоне ПВТ изменения со стороны стекловидного тела имели более выраженный характер, и частота деструкции стекловидного тела в виде элементов зернистой деструкции увеличилась у 26 глаз (37,14%) и в виде плавающих нитей разного калибра — 14 глаз (20%). После ПВТ отмечались изменения в виде элементов зернистой деструкции на 12 глазах (17,14%) и плавающих нитей разного калибра — на 6 глазах (8,57%), что достоверно ниже, чем до проведения ПВТ (р<0,02).
При исследовании структур глазного дна у больных ХГС до ПВТ со стороны диска зрительного нерва (ДЗН) наблюдались изменения в виде разряжения перипа-пиллярной пигментации (перипапиллярная атрофия хориоидеи) на 30 глазах (42,86%) и деколорации около сосудистого пучка — на 26 глазах (37,14%).
Таблица 1.
Показатели микроциркуляции бульбарной конъюнктивы у больных ХГС на фоне периодов наблюдения (в баллах)
Конъюнктивальные индексы Группы
1-я (п=35) 2-я
До ПВТ На фоне ПВТ После ПВТ (п=41)
ИПИ 2,35±0,3* 4,1±0,3 2,7±0,6** 2,9±0,7
ИКИ 3,0±0,3 4,2±0,6 3,2±0,5 3,7±0,9
ИСИ 6,1±0,3 6,9±0,2 5,7±0,7 5,9±0,7
ИВИ 2,7±0,18 3,5±0,25 2,3±0,6 2,9±0,8
ОКИ 16.0±0,27 18,7±0,33 13,9±0,6* 15,4±0,77
Примечание: ИПИ — индекс периваскулярных изменений; ИКИ — индекс капиллярных изменений; ИСИ — индекс сосудистых изменений; ИВИ — индекс внутрисосудистых изменений; ОКИ — общий конъюнкти-вальный индекс; * — р<0,02 в сравнении до ПВТ и на фоне ПВТ; ** — р<0,02 в сравнении на фоне ПВТ и после ПВТ
Таблица 2.
Динамика изменения ЦТС у больных ХГС в периодах наблюдения ПВТ (мкм)
Группы Правый глаз Левый глаз Р
1-я (n=35) До ПВТ 264,0±10,0 267,6±10,5 р> 0,05
На фоне ПВТ 267,4±9,5 271,0±8,9 р> 0,05
После ПВТ 261,0±11,0 267,4±9,5 р> 0,05
2-я (n=41) 265,0±9,0 264,4±12,0 р> 0,05
У всех пациентов обеих групп изучены морфоме-трические параметры сетчатки, которые находились в пределах нормальных значений. Объективная оценка состояния макулярной области методом оптической когерентной томографии (ОКТ) позволила послойное исследование структур глазного дна с анализом состояния центральной толщины сетчатки (ЦТС) (табл. 2). В макулярной области у пациентов двух групп выявлялись изменения в виде неравномерного распределения пигмента, изменения в виде мелких друз. На фоне ПВТ и после ее завершения эти изменения сохранялись без достоверных различий.
Заключение
HCV-инфекция оказывает неблагоприятное влияние на течение и частоту офтальмологических изменений. Офтальмологические изменения при ХГС усиливаются на фоне ПВТ, не вызывая серьезных патологических нарушений, и выявляются в виде снижения остроты зрения, сужения периферических границ поля зрения на белый и хроматические цвета, изменения цветоощущения, изменения преломляющих сред, нарушения микроциркуляции бульбарной конъюнктивы и изменения со стороны структур глазного дна (ЦТС). После завершения ПВТ большинство показателей восстанавливаются до исходного уровня, т.е. имеют преходящий характер. В период проведения ПВТ у пациентов ХГС необходимо динамичное наблюдение у офтальмолога с целью своевременного выявления и коррекции развившихся офтальмологических нарушений.
ЛИТЕРАТУРА
1. Байкова Т.А. Многообразие внепеченочных проявлений хронических вирусных гепатитов В и С, общие принципы лечения / Т.А. Байкова, Т.Н. Лопаткина // Терапевтический архив. — 2013. — №4. — С. 106-110.
2. Крель П.Е. Внепеченочная локализация вируса гепатита С: особенности клинических проявлений и прогностическая значимость / П.Е. Крель, О.Д. Цинзерлинг // Терапевтический архив. — 2009. — №11. — С. 63-68.
3. Jacobson I.M. Manifestations of chronic hepatitis C virus infection beyond the liver / I.M. Jacobson, P. Cacoub, L. Dal Maso et al. // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2010. — Vol. 8, №12. — Р. 1017-1029.
4. Kahloun A. Prevalence of extra-hepatic manifestations in infection with hepatitis C virus: study of 140 cases / A. Kahloun, T. Babba, B. Fathallah et al. // Tunis Med. — 2011. — Vol. 89, №6. — Р. 557-560.
5. Krel' P.E. The extrahepatic site of hepatitis C virus: clinical manifestations and prognostic value / P.E. Krel', O.D. Tsinzerling // Ter. Arkh. — 2009. — Vol. 81, №11. — Р. 63-68.
6. Кожухов А.А. Патология глаз при хроническом вирусном гепатите С / А.А. Кожухов, Е.В. Полунина // XI Всероссийская школа офтальмолога: сб. науч. тр. — 2013. — С. 363-368.
7. Полунина Е.В. Воспалительная патология переднего отрезка глаза при хроническом вирусном гепатите С / Е.В. Полунина, А.С. Обрубов, С.И. Курченко, Ю.Е. Батманов // IX Всероссийская школа офтальмолога: сб. науч. тр. — 2010. — С. 198-203.
8. Gumus K. Evaluation of ocular surface damage and dry eye status in chronic hepatitis C at different stages of hepatic fibrosis / K. Gumus, A. Yurci, E. Mirza et al. // Cornea. — 2009. — Vol. 28, №9. — Р. 997-1002.
9. Jacobi C. Hepatitis C and ocular surface disease / C. Jacobi,
H. Wenkel, A. Jacobi et al. // Am. J. Ophthalmol. - 2007. - Vol. 144, №5. - Р. 705-711.
10. Альмяшева Р.З. Побочные эффекты противовирусной терапии хронического вирусного гепатита С / Р.З. Альмяшева, Л.В. Ар-хипова, Н.П. Амплеева и др. // Медицинский альманах. — 2012. — №3. — С. 88-90.
11. Емельянова А.Н. Эффективность и отдаленные результаты лечения хронического вирусного гепатита С / А.Н. Емельянова,
B.В. Мороз, Г.А. Чупрова и др. // IV съезд терапевтов Забайкальского края: сб. науч. тр.; ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ». — 2016. — С. 21-23.
12. Еналеева Д.Ш. Сравнительная характеристика нежелательных явлений на противовирусную терапию у пациентов с хроническим гепатитом С / Д.Ш. Еналеева, Э.Р. Манапова, С.В. Ткачева, Ю.В. Фазылова // Практическая медицина. — 2012. — №1. —
C. 41-44.
13. Жданович Л.Г. Коррекция и профилактика нежелательных явлений при противовирусной терапии хронического гепатита С / Л.Г. Жданович, В.А. Мартынов, Е.А. Карасева, К.А. Агеева // Инфекционные болезни. — 2014. — Т. 12, №1. — С. 66-70.
14. Знойко О.О. Подводные камни при лечении больных хроническим гепатитом С, инфицированных генотипами 2 и 3 вируса гепатита С / О.О. Знойко, К.Р. Дудина, А.Н. Козина и др. // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. — 2016. — №1. — С. 108-113.
15. Фазылов В.Х. Побочные эффекты альфа-интерферонотера-пии у больных хроническим вирусным гепатитом С / В.Х. Фазылов, Д.Ш. Еналева, А.И. Фазульзянова и др. // Практическая медицина. — 2004. — №4. — С. 10-11.
16. Бржеский В.В. Новые возможности иммуносупрессивной терапии у больных с синдромом «сухого глаза» / В.В. Бржеский, Д.Ю. Майчук // Офтальмологические ведомости. — 2012. — №5. — С. 68-74.
17. Коновалов М.Е. Патология сетчатки, вызванная применением интерферона при лечении гепатитов / М.Е. Коновалов, А.А. Кожухов, Е.В. Полунина // Современные технологии лечения витреоретинальной патологии: сб. тез. — 2013. — С. 110-111.
18. Полунина Т.Е. Офтальмологическая патология при хроническом вирусном гепатите С / Т.Е. Полунина, Е.В. Полунина,
C.И. Курченко // Медицинская помощь. — 2009. — №3. — С. 33-36.
19. Кожухов А.А. Интерферон-ассоциированная ретинопатия при лечении хронических вирусных гепатитов / А.А. Кожухов, Е.В. Полунина // XI Всероссийская школа офтальмолога: сб. науч. тр. — 2013. — С. 173-178.
20. Berg K.T. Pegylated interferon alpha-associated optic neuropathy / K.T. Berg, B. Nelson, A.R. Harrison et al. // J. Neuroophthalmol. — 2010. — Vol. 30, №2. — Р. 117-122.
21. Coskun A. Lacrimal gland marginal zone lymphoma: regression after treatment of chronic hepatitis C virus infection: case report and review of the literature / А. Coskun, О. Yukselen, V. Yukselen, A.O. Karaoglu // Intern. Med. — 2013. — Vol. 52, №23. — Р. 2615-2618.
22. Jancoriene L. Transient visual loss in a hepatitis C patient treated with pegylated interferon alfa-2a and ribavirin / L. Jancoriene,
D. Norvydaite, S. Galgauskas, E. Balciunaite // Hepat. Mon. — 2014. — Vol. 20, №2. — Р. 15-24.
23. Sheth H.G. Cystoid macular edema and visual loss as sequelae to interferon alpha treatment of systemic hepatitis C / H.G. Sheth, M. Michaelides, D. Siriwardena // Indian J. Ophthalmol. — 2010. — Vol. 58, №2. — Р. 147-148.
24. Sugawara К. Telaprevir-induced, but not pegylated interferon-associated, retinopathy as a noteworthy adverse effect during triple antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C / К. Sugawara, М. Inao, N. Nakayama, S. Mochida // J. Gastroenterol. — 2014. — Vol. 49, №2. — Р. 363-368.
25. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. // С. Гланц. — М.: Практика, 1998 — 459 с.
26. Юнкеров В.И. Математико-статистическая обработка данных медицинских исследований / В.И. Юнкеров, С.Г. Григорьев. - 2002. — 266 с.
