CC BY
67
МОЛЕКУЛЯРНАЯ ИММУНОЛОГИЯ И ИММУНОГЕНЕТИКА
© коллектив авторов, 2014
удк 616.72-002-053.5-092:612.6.05.017.1]-07
Данилко К.В.1, Назарова Л.Ш.1, Каримов Д.О.1, Целоусова О.С.1, Волкова А.Т.1, Катаев В.А., Малиевский В.А.1, Викторова Т.В.1- 2
однонуклеотидная замена -173g>c гена фактора ингибирования миграции макрофагов и предрасположенность к развитию ювенильных артритов
1ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, 450000, г Уфа; 2ФГБУН РАН Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, 450054, г. Уфа, Российская Федерация
Методом полимеразно-цепной реакции в реальном времени изучен однонуклеотидный полиморфизм -173G>C (rs755622) гена фактора ингибирования миграции макрофагов (MIF) у детей с ювенильными артритами (ЮА) и здоровых лиц, жителей Республики Башкортостан. Показано, что генетическими маркерами повышенного риска развития ЮА являются генотип GG (p = 0,02; OR = 1,74; CI 1,12-2,72) и аллель G (p = 0,03; OR = 1,55; CI 1,06-2,28). Генотип GG маркирует также более ранний (до 6 лет) возраст дебюта ЮА (p = 0,003). III степень активности ЮА ассоциирована с наличием у пациента генотипов GC или СС (p = 0,04). Таким образом, в нашей работе выявлена ассоциация полиморфного локуса MIF*-173G>C с формированием ЮА и клинических вариантов течения заболевания.
Ключевые слова: полиморфизм -173G>C гена MIF; фактор ингибирования миграции макрофагов; ювенильный артрит; предрасположенность; ассоциация.
Danilko K.V.1, NazarovaL.Sh.1, Karimov D.O.1, Tselousova O.S.1, VolkovaA.T.1, Kataev V.A.1, Malievskiy V.A.1, Viktorova T. V.2
SINGLE NUCLEOTIDE POLYMORPHISM -173G>C OF MACROPHAGE MIGRATION INHIBITORY FACTOR GENE AND SUSCEPTIBILITY TO JUVENILE ARTHRITIS
Bashkortostan State Medical University, 450000, Ufa; Institute of Biochemistry and Genetics, 450054, Ufa, Russian Federation
The -173G>C (rs755622) SNP of the macrophage migration inhibitory (MIF) gene was studied in children with juvenile arthritis (JA) and healthy individuals, citizens of the Bashkortostan, using real time PCR. It was shown, that the genetic markers of increased JA risk were the genotype GG (p = 0,02; OR = 1,74; CI (1,12-2,72)) and allele G (p=0,03; OR = 1,55; CI (1,06-2,28)). GG genotype also mark the earlier age debut of JA (0-6 years) (p = 0,003). III stage of JA activity associated with the presence in patients GC or CC genotype (p = 0,04). Thus, our research revealed the association of the polymorphic locus MIF*-173G>C with the JA formation and clinical variants of the disease.
Keywords: MIF*-173G>C polymorphism; macrophage migration inhibitory factor; juvenile arthritis; predisposition; association.
Введение. Согласно современным представлениям, юве-нильные артриты (ЮА) являются неоднородной группой заболеваний иммуногенетического происхождения, включающей различные нозологические формы, которые проявляются в возрасте до 16 лет. Для ЮА характерны сложный этиопа-тогенез, вариабельность течения заболевания, неоднозначный прогноз и исход патологического процесса. По данным В.А. Малиевского, первичная заболеваемость ЮА на территории Республики Башкортостан составляет 17,2, распространенность - 83,8 на 100 000 детей до 16 лет [1].
Как показали результаты исследований многих авторов, развитие ЮА обусловлено взаимодействием генетических и средовых факторов. Так, наследственная предрасположенность к этому заболеванию подтверждается результатами близнецовых исследований, семейным анализом сцепления, данными иммуногенетического и полногеномного анализа [2, 3]. Наиболее часто в качестве маркеров риска развития ЮА рассматривают антигены главного комплекса гистосов-
Для корреспонденции: Данилко Ксения Владимировна, e-mail: kse-danilko@yandex.ru
For correspondence: Danilko Kseniya Vladimirovna, e-mail: kse-danilko@yandex.ru
местимости (локусы HLA-A, HLA-B, HLA-DR) [2]. Однако доля их участия в формировании наследственной предрасположенности к ЮА не превышает 18% [2], что говорит о существовании иных генетических вариантов, ответственных за развитие ЮА.
Известно, что в основе артрита у детей лежит активация клеточного и гуморального звеньев иммунитета, возможно, в ответ на чужеродные или измененные собственные антигены. В результате сложных взаимодействий активированные Т-лимфоциты, макрофаги, фибробласты, синовиоциты вырабатывают провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухолей a (TNFa), интерлейкин (IL)-1, IL-6, фактор ингибирования миграции макрофагов (macrophage migration inhibitory factor, MIF; MIM 153620), вызывающие каскад патологических изменений с развитием прогрессирующего воспаления в полости сустава. Неконтролируемые реакции иммунной системы приводят к развитию хронического воспаления, необратимых изменений в суставах и экстраартику-лярных проявлений [4, 5].
Одним из самых древних провоспалительных цитокинов животных является MIF. Для MIF характерно присутствие практически во всех органах и тканях организма (в том числе в синовиоцитах и фибробластах), исключительно широкое разнообразие функций (провоспалительный цитокин, фермент,
гормон), способность индуцироваться глюкокортикоидами и оказывать контррегулирующее действие на их иммуносупрес-сивные эффекты [6, 7]. В преформированном состоянии MIF выделяется лимфоцитами, макрофагами и клетками эндотелия, но его уровень значительно повышается уже в первые минуты чужеродного воздействия. MIF вовлечен в механизм самой ранней стресс-мобилизации организма, что обеспечивает выход моноцитов и макрофагов из циркуляции, их накопление в очаге воспаления, активацию макрофагов и Т-лимфоцитов и запуск продукции других провоспалительных цитокинов, таких как TNFa, интерферон-у, IL-1P, IL-8 [8]. Предполагается, что MIF может функционировать как ключевой фактор естественной устойчивости клетки и организма. Еще одной функцией MIF является индукция продукции металлопротеиназ 9 и 13, играющих важную роль в процессах деструкции суставного хряща при ЮА и формировании паннуса [8].
В исследованиях разных авторов показано участие MIF в развитии таких заболеваний, как идиопатический ЮА (ЮИА) [9] и ревматоидный артрит (РА) [7, 10]. Согласно данным ряда исследований, уровень MIF повышен в сыворотке и синовиальной жидкости у пациентов с активным течением олигоар-тритического, полиартритического и системного вариантов ЮА, его максимальный уровень выявляют при системном варианте [9, 11]. Кроме того, повышение содержания MIF в сыворотке крови коррелирует с тяжестью течения системного ЮА, а также с высоким уровнем СОЭ, С-реактивного белка, ревматоидного фактора (РФ), АЦЦП и более значительным поражением суставов при (РА) [9, 12, 13].
Важная роль MIF в развитии артрита показана также на животных моделях. В частности, установлено, что лечение мышей с помощью анти-MIF-антител в одних случаях подавляет развитие заболевания, в других отодвигает сроки манифестации, снижает частоту и активность индуцированного артрита, а применение ДНК-вакцины ведет к значительному облегчению симптомов заболевания [14, 15].
Кроме того, у пациентов с олигоартритом, полиартритом и системным вариантом ЮА не обнаружено взаимосвязи между уровнем MIF в сыворотке крови и эффективностью системной терапии метотрексатом и глюкокортикостероида-ми [9]. В то же время, по данным M. Llamas-Covarrubias и со-авт., уровень MIF у пациентов из Мексики находится в обратной зависимости от давности развития РА, но не ассоциирует с активностью заболевания [12]. Вышеприведенные данные указывают на важную роль MIF в патогенезе ЮА.
Ген MIF расположен на длинном плече хромосомы 22 (локус 22q11.2). Одним из наиболее изученных однонуклео-тидных полиморфизмов гена является замена в промоторной области (-173G>C, rs755622) [16]. В исследовании R. Donn и соавт. выявлена ассоциация аллеля MIF*-173C с развитием ЮИА, а также показано, что данный генетический вариант связан со снижением уровня экспрессии белка в культуре эпителиальных клеток и, напротив, с повышением в культуре Т-лимфобластов и сыворотке крови у здоровых лиц [17]. В то же время в работе B. Miterski и соавт. не продемонстрировано различий в частоте аллеля С у здоровых лиц и больных ЮА, а у пациентов с РА его частота оказалась значительно ниже, чем в контрольной группе [18].
Цель нашего исследования заключалась в выяснении роли полиморфного варианта -173G>C (rs755622) гена MIF в развитии ЮА у жителей Республики Башкортостан.
Материал и методы. Для выявления ассоциации полиморфизма -173G>C гена MIF с развитием ЮА провели исследование типа случай - контроль. Сравнили частоту генотипов и аллелей локуса MIF*-173G>C у больных ЮА и у здоровых лиц (контроль), жителей Республики Башкортостан. Анализ результатов проводили с учетом полового состава и этнической структуры больных и здоровых лиц, а также с учетом клинических форм ЮА по ILAR (International League of Associations for Rheumatology), активности заболевания, рентгенологической стадии, функционального класса, возраста дебюта заболевания и ответа на лечение метотрек-сатом у пациентов с ЮА.
Образцы крови 155 пациентов с ЮА получены в Республиканской детской клинической больнице Уфы в 2011-2013 гг. после информированного письменного согласия родителей - участников исследования. Средний возраст больных ЮА (53 мальчика и 102 девочки) составил 9,32±0,35 года. Клиническое обследование, постановку диагноза и распределение пациентов в зависимости от типа артрита в соответствии с критериями ILAR провели врачи отделения кардио-ревматологии.
Образцы крови 208 здоровых лиц получены от добровольцев, отрицающих наличие в анамнезе ЮА и иных аутоиммунных или аллергических заболеваний, после подписания ими информированного согласия. Средний возраст здоровых лиц (80 мальчиков и 128 девочек) составил 18,23±0,07 года. Данное распределение по половому составу было статистически неотличимо от такового среди пациентов с ЮА (%2 = 0,525; p = 0,469).
Геномную ДНК выделяли стандартным методом последовательной фенол-хлороформной экстракции из лейкоцитов свежей или замороженной консервированной крови. Геноти-пирование полученных образцов ДНК по изучаемому локусу проводили методом полимеразно-цепной реакции в режиме реального времени c использованием праймеров и зондов, разработанных фирмой «ДНК-Синтез», Россия.
Оценку соответствия распределения частоты генотипов равновесию Харди-Вайнберга (HWE) (%2), анализ ассоциации с использованием расчета показателя отношения шансов (OR) для каждого анализируемого фактора, оценку статистической значимости различий между группами по частоте аллелей и генотипов (%2 с поправкой Йетса либо точный двухсторонний критерий Фишера при суммарном количестве лиц в группе менее 100) проводили в программах Microsoft Excel, Statistica v. 6.0, BioStat версия 4.03, а также SNPStats [19].
результаты. Среди больных ЮА и здоровых лиц провели проверку распределения частоты генотипов полиморфного локуса MlF*-173G>C на соответствие HWE. Отклонения не обнаружились (табл. 1).
При сравнении частоты генотипов и аллелей у больных ЮА и здоровых лиц выявили статистически значимую ассоциацию локуса MIF*-173G>C с возникновением ЮА (см. табл. 1). Показано, что генетическими маркерами повышенного риска развития ЮА являются генотип GG (OR = 1,74) и аллель G (OR = 1,55). Снижение частоты генотипа GC (59,1% у больных ЮА и 71,6% у здоровых лиц; OR = 0,58) и аллеля С (14,5% против 22,1% соответственно; OR = 0,65), напротив, указывает на протективное значение данных генетических вариантов. Результаты статистического анализа в программе SNPStats продемонстрировали, что наиболее удачной моделью наследования является доминантная: GG против GC+CC (p = 0,014; OR = 0,57; CI 0,37-0,90).
Таблица 1
Частота генотипов и аллелей полиморфизма MIF*-173G>C у больных ЮА и здоровых лиц
Генотип MIF Здоровые лица ЮА OR (95% CI) X2 P
GG 123 (59,1) 111 (71,6) 1,74 (1,12-2,72) 5,50 0,019*
GC 78 (37,5) 40 (25,8) 0,58 (0,37-0,92) 5,02 0,025*
cc 7 (3,4) 4 (2,6) 0,76 (0,22-2,65) 0,01 0,903
Аллель MIF
G 324 (77,9) 262 (84,5) 1,55 (1,06-2,28) 4,60 0,032*
c 92 (22,1) 48 (14,5) 0,65 (0,44-0,95) 4,60 0,032*
HWE (P) 0,23 0,76
Примечание. Здесь и в табл. 2-4: в скобках указан процент; * статистически достоверные различия.
Таблица 2
Частота генотипов и аллелей полиморфизма MIF*-173C>G у больных ЮА и у здоровых лиц в зависимости от пола
Группа пациентов п Генотип MIF Аллель MIF
ОО ОС СС О С
Мальчики
ЮА 53 39 (73,58) 11 (20,75) 3(5,66) 89 (83,96) 17 (16,04)
Здоровые лица 80 46 (57,50) 31 (38,75) 3(3,75) 123 (76,88) 37 (23,13)
0,088 0,046* 0,923 0,211 0,211
X2 2,91 3,98 0,01 1,57 1,57
ок 2,06 0,41* 1,54 1,57 0,64
95% С1 0,91-4,70 0,17-0,99 0,24-10,06 0,80-3,13 0,32-1,25
Девочки
ЮА 102 72 (70,59) 29 (28,43) 1 (0,98) 173 (84,80) 31 (15,20)
Здоровые лица 128 77 (60,16) 47 (36,72) 4 (3,13) 201 (78,52) 55 (21,48)
р 0,132 0,236 0,514 0,110 0,110
X2 2,27 1,41 0,43 2,55 2,55
ок 1,59 0,69 0,31 1,53 0,66
95% С1 0,88-2,87 0,38-1,24 0,01-2,97 0,92-2,55 0,39-1,09
При изучении частоты генотипов локуса MIF*-173G>C с учетом гендерной градации пациентов с ЮА выявили слабую ассоциацию генотипа GC с пониженным риском развития ЮА у мальчиков: р = 0,046 (табл. 2). Однако каких-либо статистически значимых различий между мальчиками и девочками с ЮА по частоте генотипов с учетом доминантной модели наследования не обнаружили (р = 0,851).
После стратификации больных ЮА на подгруппы в зависимости от клинического течения артрита (по критериям ГЪА^) для каждой подгруппы в сравнении с остальными пациентами также проанализировали частоту генотипов полиморфного локуса MIF*-173G>C согласно доминантной модели наследования (GG против GC+CC) (табл. 3). Обнаружили значимое увеличение доли генотипов GC+CC у больных с позитивным по ревматоидному фактору (РФ-позитивным)
Таблица 3
Частота генотипов и аллелей полиморфизма MIF*-173C>G у больных с разными типами ЮА
типом ЮА (р = 0,024), однако необходимо отметить, что данная подгруппа была малочисленной (п = 3).
Для выявления ассоциации полиморфизма MIF*-173G>C с различными вариантами активности заболевания, рентген-стадией, функциональным классом, возрастом дебюта заболевания или ответом на лечение метотрексатом среди больных ЮА выделили соответствующие подгруппы (табл. 4). Интересным представляется тот факт, что повышенный риск развития III степени активности ЮА маркируется генотипами, содержащими редкий аллель С (ОС или СС) (OR = 4,56; 95% С1 1,04-20,014). Среди заболевших в возрасте до 6 лет достоверно преобладали лица с генотипом GG (71,3%), в группе дебюта заболевания в 7-16 лет таковых 28,7% (р = 0,003), в то время как частота генотипов GС+СС оказалась сходной в группах с разным возрастом дебюта заболевания.
Обсуждение. В нашей работе изучено распределение частоты генотипов и аллелей полиморфного локуса MIF*-173G>С у больных ЮА и здоровых лиц, проживающих в Республике Башкортостан. В результате проведенного исследования выявили ассоциацию между развитием ЮА и наличием генотипа GG полиморфного локуса MIF*-173G>С. Данные литературы об
Таблица 4
распределение частоты генотипов полиморфизма MIF*-173G>C у больных ЮА
Показатель Генотип MIF Р
GG ОС+СС Фишер
Половой состав: п = 111 п = 44
мальчики 39 (35,14) 14 (31,82) 0,851
девочки 72 (64,86) 30 (68,18)
Степень активности процесса: п = 107 п = 43
0+Т 78 (72,90) 29 (67,44) 0,131
Тип артрита п Генотип MIF пб
ОО ОС+СС р
Системный 18 (11,92) 11 (61,11) 7 (38,89) 0,272
Полиартрит:
РФ-позитивный 3 (1,99) 0 (0) 3 (100,00) 0,024*
РФ-негативный 48 (31,79) 38 (79,17) 10 (20,83) 0,243
Олигоартрит:
персистирующий 63 (41,72) 44 (69,84) 19 (30,16) 0,587
распространившийся 5 (3,31) 3 (60,00) 2 (40,00) 0,618
Энтезитный 9 (5,96) 8 (88,89) 1 (11,11) 0,446
Псориатический 3 (1,99) 3 (100,00) 0 0,560
Не дифференцирован 2 (1,32) 2 (100,00) 0 1,000
Х2а (Р)
13,770 (0,004)
Примечание. а - достоверность различий в распределении частоты генотипов среди всех групп больных ЮА, б - уровень значимости различий по частоте генотипов GG и GС+СС у больных с данным типом ЮА при сравнении с таковым у остальных больных (критерий Фишера).
II
III
Рентген-стадия: 0+1 II
Функциональный класс: 0-1
II
III
Возраст дебюта, годы: 0-6 7-16
Ответ на метотрексат: имеется отсутствует
26 (24,30) 3 (2,80)
9 (20,93) 5(11,63)
0,831 0,044*
X2 = 4,755 р = 0,093 п = 105 п = 38 81 (77,14) 31 (81,55) 0,673 21 (20,00) 11 (28,95) 0,507 3 (2,86) 0 0,558
X2 = 1,772 р = 0,412 п = 90 п = 41 42 (39,19) 17 (41,46) 0,852 59 (55,14) 24 (58,54) 0,853 6 (5,61) 0 0,187
X2 = 2,396 р = 0,302 п = 108 п = 42 77 (71,30) 24 (46,15) 0,003* 31 (28,70) 28 (53,85)
п = 87 п = 39 54 (62,07) 28 (71,79) 0,319 33 (37,93) 11 (28,21)
ассоциации полиморфного локуса MIF*-173G>C с развитием аутоиммунных заболеваний суставов различаются у пациентов разных этническим групп. Так, в ходе метаанализа, проведенного Y. Lee и соавт., показано наличие взаимосвязи аллеля С с развитием ювенильного идиопатического артрита в европейской и турецкой популяциях [20]. Ранее R. Donn и соавт. обнаружили ассоциацию редкого аллеля С с повышенным риском развития системного варианта ЮИА в британской популяции [18]. В то же время в работе Miterski и соавт. показано, что частота аллеля С практически неотличима в контроле и среди больных ревматоидным ЮА из Германии, тогда как у взрослых пациентов с РА его частота достоверно ниже [17]. R. Plenge и соавт. провели метаанализ и не выявили взаимосвязи локуса MIF*-173G>C с предрасположенностью к развитию РА у лиц европейского происхождения, что согласуется с результатами T. Radstake и соавт. [13, 21]. M. Llamas-covarrubias и соавт. также сообщают об отсутствии влияния данного полиморфного варианта на риск возникновения РА у пациентов из Мексики [12].
В исследованиях, посвященных характеристике функциональной значимости полиморфизма MIF*-173G>C, получены неоднозначные результаты. В нескольких работах выявлена взаимосвязь аллеля С с повышением уровня MIF в сыворотке у пациентов с ЮА из Великобритании и больных РА европейского происхождения, а также сыворотке и синовиальной жидкости у пациентов с системным вариантом ЮА из Великобритании и Италии [13, 17, 22]. R. Donn и со-авт. показали, что изучаемый полиморфный вариант связан с изменением уровня экспрессии гена MIF в клетках у больных ЮИА [17]. В то же время Vivarelli и соавт. не выявили ассоциации данного полиморфного локуса с уровнем MIF в сыворотке крови у пациентов с олигоартритическим вариантом ЮИА [23].
De Benedetti и соавт. в своем исследовании установили, что у пациентов с системным ЮА, являющихся носителями аллеля c, в сравнении с таковыми с генотипом GG достоверно чаще наблюдается неблагоприятный прогноз в отношении возможности достижения ремиссии и сохранения функции суставов [23]. В нашей работе также показана ассоциация генотипов Gc и cc, содержащих аллель С, с формированием более тяжелой III степени активности заболевания.
Кроме того, C. Meazza и соавт. [9] не обнаружили взаимосвязи между уровнем MIF в сыворотке крови и эффективностью системной терапии метотрексатом у пациентов с олигоартритическим, полиартритическим и системным вариантами ЮА. Наши данные также не показали связи полиморфного локуса MIF*-173G>C с чувствительностью к метотрексату. Данные об ассоциации изучаемого однонукле-отидного полиморфизма с возрастом дебюта ЮА в литературных источниках отсутствуют.
Заключение. Таким образом, в нашем исследовании продемонстрирована ассоциация полиморфного локуса MIF*-173G>C с формированием ЮА у детей из Республики Башкортостан. Маркерами риска являются наиболее распространенные генотип GG (OR = 1,74) и аллель G (OR = 1,55). Генотип GG маркирует также более ранний возраст дебюта (до 6 лет) ЮА. III степень активности ЮА ассоциирована с наличием у пациента генотипа GC или СС. Полученные нами результаты свидетельствуют о вкладе полиморфных вариантов локуса MIF*-173G>C в формирование ЮА у пациентов из Республики Башкортостан.
литература
1. Малиевский В.А. Ювенильные артриты: эпидемиология, медико-социальные и экономические последствия, качество жизни: Дисс. ... д-ра мед. наук. М.; 2006.
2. Angeles-Han S., Prahalad S. The genetics of juvenile idiopathic arthritis: what is new in 2010? Curr Rheumatol Rep. 2010; 12 (2): 87-93.
3. Hinks A., Cobb J., Marion M.C. Prahalad S., Sudman M., Bowes J. et al. Dense genotyping of immune-related disease regions
identifies 14 new susceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis. Nat. Genet. 2013; 45 (6): 664-9.
4. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология, патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Под ред. А.А. Баранова. М.: ВЕДИ; 2007.
5. Жолобова Е.С., Шахбазян И.Е., Улыбина О.В., Афонина Е.Ю. Руководство по детской ревматологии / Под ред. Н.А. Геп-пе, Н.С. Подчерняевой, Г.А. Лыскиной. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2011: 162-245.
6. De Dios Rosado J., Rodriguez-Sosa M. Macrophage migration inhibitory factor (MIF): a key player in protozoan infections. Int. J. Biol. Sci. 2011; (7) 9: 1239-56.
7. Leech M., Metz C., Hall P., Hutchinson P., Gianis K., Smith M. et al. Macrophage migration inhibitory factor in rheumatoid arthritis: evidence of proinflammatory function and regulation by glucocorticoids. Arthr. and Rheum. 1999; 42: 1601-8.
8. Суслов А.П., Коноплева М.В., Третьяков О.Ю. фундаментальная иммунобиология провоспалительных цитокинов и MIF. Медицинская иммунология. 2006; 8: 5-22.
9. Meazza C., Travaglino P., Pignatti P., Magni-Manzoni S., Rav-elli A., Martini A. et al. Macrophage migration inhibitory factor in patients with juvenile idiopathic arthritis. Arthr. and Rheum. 2002; 46 (1): 232-7.
10. Baugh J.A., Chitnis S., Donnelly S.C., Monteiro J., Lin X., Plant B.J. et al. A functional promoter polymorphism in the macrophage migration inhibitory factor (MIF) gene associated with disease severity in rheumatoid arthritis. Genes Immun. 2002; 3: 170-6.
11. Onodera S., Tanji H., Suzuki K., Kaneda K., Mizue Y., Sagawa A. High Expression of macrophage migration inhibitory factor in the synovial tissues of rheumatoid joints. Cytokine. 1999; 11: 163-7.
12. Llamas-Covarrubias M.A., Valle Y., Bucala R., Navarro-Hernandez R.E., Palafox-Sanchez C.A., Padilla-Gutiérrez J.R. et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF): genetic evidence for participation in early onset and early stage rheumatoid arthritis. Cytokine. 2013; 61 (3): 759-65.
13. Radstake T.R., Sweep F.C., Welsing P., Franke B., Vermeulen S.H., Geurts-Moespot A. et al. Correlation of rheumatoid arthritis severity with the genetic functional polymorphisms and circulating levels of macrophage migration inhibitory factor. Arthr. and Rheum. 2005; 52: 3020-9.
14. Santos L., Hall P., Metz C., Bucala R., Morand E.F. Role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in murine antigen-induced arthritis: interaction with glucocorticoids. Clin. Exp. Immunol. 2001; 123: 309-14.
15. Onodera S., Ohshima S., Tohyama H., Yasuda K., Nishihira J., Iwakura Y. et al. A novel DNA vaccine targeting macrophage migration inhibitory factor protects joints from inflammation and destruction in murine models of arthritis. Arthr. and Rheum. 2007; 56: 521-30.
16. Macrophage migration inhibitory factor; MIF. Available at: http:// omim.org/entry/153620.
17. Donn R., Alourfi Z., De Benedetti F., Meazza C., Zeggini E., Lunt M. et al. Mutation screening of the macrophage migration inhibitory factor gene: positive association of a functional polymorphism of macrophage migration inhibitory factor with juvenile idiopathic arthritis. Arthr. and Rheum. 2002; 46: 2402-9.
18. Miterski B., Drynda S., Boschow G., Klein W., Oppermann J., Kekow J., Epplen J.T. Complex genetic predisposition in adult and juvenile rheumatoid arthritis. BMC Genet. 2004; 5: 2.
19. SNPStats (http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats_web).
20. Lee Y.H., Bae S.C., Song G.G. The association between the functional PTPN22 1858 C/T and MIF -173 C/G polymorphisms and juvenile idiopathic arthritis: a meta-analysis. Inflamm. Res. 2012; 61 (5): 411-5.
21. Plenge R.M., Padyukov L., Remmers E.F., Purcell S., Lee A.T., Karlson E.W. et al. Replication of putative candidate-gene associations with rheumatoid arthritis in >4,000 samples from North America and Sweden: association of susceptibility with
PTPN22, CTLA4, and PADI4. Am. J. Hum. Genet. 2005; 77 (6): 1044-60.
22. De Benedetti F., Meazza C., Vivarelli M., Rossi F., Pistorio A., Lamb R. et al. British paediatric rheumatology study group. Functional and prognostic relevance of the -173 polymorphism of the macrophage migration inhibitory factor gene in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthr. and Rheum. 2003; 48 (5): 1398-407.
23. Vivarelli M., D'Urbano L.E., Insalaco A., Lunt M., Jury F., Tozzi A.E. et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) and oligoarticular juvenile idiopathic arthritis (o-JIA): association of MIF promoter polymorphisms with response to intra-articular glucocorticoids. Clin. Exp. Rheumatol. 2007; 25 (5): 775--81.
Поступила 13.01.14
references
1. Malievskiy V.A. Juvenile Arthritis: Epidemiology, Medical and blocial and Economic Impact, Quality of life: Diss. Moscow;
2006. (in Russian)
2. Angeles-Han S., Prahalad S. The genetics of juvenile idiopathic arthritis: what is new in 2010? Curr Rheumatol Rep. 2010; 12 (2): 87-93.
3. Hinks A., Cobb J., Marion M.C. Prahalad S., Sudman M., Bowes J. et al. Dense genotyping of immune-related disease regions identifies 14 new susceptibility loci for juvenile idiopathic arthritis. Nat. Genet. 2013; 45 (6): 664-9.
4. Alekseeva E.I., Litvitskiy P.F. Juvenile Rheumatoid Arthritis: Etiology, Pathogenesis, Clinical Features, Diagnosis and Treatment Algorithms. Handbook for Doctors, Teachers, Researchers. Under the General Editorship A.A. Baranova. Moscow: VEDI;
2007. (in Russian)
5. Zholobova E.S., Shakhbazyan I.E., Ulybina O.V., Afonina E.Yu. Handbook to Pediatric Rheumatology / Under editorship of N.A. Geppe, N.S. Podchernyaevoy, G.A. Lyskinoy. Moscow: GEOTAR-Media; 2011: 162-245. (in Russian)
6. De Dios Rosado J., Rodriguez-Sosa M. Macrophage migration inhibitory factor (MIF): a key player in protozoan infections. Int. J. Biol. Sci. 2011; (7) 9: 1239-56.
7. Leech M., Metz C., Hall P., Hutchinson P., Gianis K., Smith M. et al. Macrophage migration inhibitory factor in rheumatoid arthritis: evidence of proinflammatory function and regulation by glucocorticoids. Arthr. and Rheum. 1999; 42: 1601-8.
8. Suslov A.P., Konopleva M.V., Tret'yakov O.Yu. Fundamental immunobiology of proinflammatory cytokines and MIF. Meditsinskaya immunologiya. 2006; (8) 1: 5-22. (in Russian)
9. Meazza C., Travaglino P., Pignatti P., Magni-Manzoni S., Ravelli
A., Martini A. et al. Macrophage migration inhibitory factor in patients with juvenile idiopathic arthritis. Arthr. and Rheum. 2002; 46 (1): 232-7.
10. Baugh J.A., Chitnis S., Donnelly S.C., Monteiro J., Lin X., Plant
B.J. et al. A functional promoter polymorphism in the macrophage migration inhibitory factor (MIF) gene associated with disease severity in rheumatoid arthritis. Genes Immun. 2002; 3: 170-6.
11. Onodera S., Tanji H., Suzuki K., Kaneda K., Mizue Y., Sagawa A. High Expression of macrophage migration inhibitory factor
in the synovial tissues of rheumatoid joints. Cytokine. 1999; 11: 163-7.
12. Llamas-Covarrubias M.A., Valle Y., Bucala R., Navarro-Hernández R.E., Palafox-Sánchez C.A., Padilla-Guti@errez J.R. et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF): genetic evidence for participation in early onset and early stage rheumatoid arthritis. Cytokine. 2013; 61 (3): 759-65.
13. Radstake T.R., Sweep F.C., Welsing P., Franke B., Vermeulen S.H., Geurts-Moespot A. et al. correlation of rheumatoid arthritis severity with the genetic functional polymorphisms and circulating levels of macrophage migration inhibitory factor. Arthr and Rheum. 2005; 52: 3020-9.
14. Santos L., Hall P., Metz C., Bucala R., Morand E.F. Role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in murine antigen-induced arthritis: interaction with glucocorticoids. Clin. Exp. Immunol. 2001; 123: 309-14.
15. Onodera S., Ohshima S., Tohyama H., Yasuda K., Nishihira J., Iwakura Y. et al. A novel DNA vaccine targeting macrophage migration inhibitory factor protects joints from inflammation and destruction in murine models of arthritis. Arthr. and Rheum. 2007; 56: 521-30.
16. Macrophage migration inhibitory factor; MIF. Available at: http:// omim.org/entry/153620.
17. Donn R., Alourfi Z., De Benedetti F., Meazza C., Zeggini E., Lunt M. et al. Mutation screening of the macrophage migration inhibitory factor gene: positive association of a functional polymorphism of macrophage migration inhibitory factor with juvenile idiopathic arthritis. Arthr. and Rheum. 2002; 46: 2402-9.
18. Miterski B., Drynda S., Boschow G., Klein W., Oppermann J., Kekow J., Epplen J.T. Complex genetic predisposition in adult and juvenile rheumatoid arthritis. BMC Genet. 2004; 5: 2.
19. SNPStats (http://bioinfo.iconcologia.net/SNPstats_web).
20. Lee Y.H., Bae S.C., Song G.G. The association between the functional PTPN22 1858 C/T and MIF -173 C/G polymorphisms and juvenile idiopathic arthritis: a meta-analysis. Inflamm. Res. 2012; 61 (5): 411-5.
21. Plenge R.M., Padyukov L., Remmers E.F., Purcell S., Lee A.T., Karlson E.W. et al. Replication of putative candidate-gene associations with rheumatoid arthritis in > 4,000 samples from North America and Sweden: association of susceptibility with PTPN22, CTLA4, and PADI4. Am. J. Hum. Genet. 2005; 77 (6): 1044-60.
22. De Benedetti F., Meazza C., Vivarelli M., Rossi F., Pistorio A., Lamb R. et al. British paediatric rheumatology study group. Functional and prognostic relevance of the -173 polymorphism of the macrophage migration inhibitory factor gene in systemic-onset juvenile idiopathic arthritis. Arthr. and Rheum. 2003; 48 (5): 1398-407.
23. Vivarelli M., D'Urbano L.E., Insalaco A., Lunt M., Jury F., Tozzi A.E. et al. Macrophage migration inhibitory factor (MIF) and oligoarticular juvenile idiopathic arthritis (o-JIA): association of MIF promoter polymorphisms with response to intra-articular glucocorticoids. Clin. Exp. Rheumatol. 2007; 25 (5): 775--81.
Received 13.01.14
