Одномоментная феминизирующая пластика наружных половых органов у девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников в младенческом возрасте Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Одномоментная феминизирующая пластика наружных половых органов у девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников

в младенческом возрасте

А.В. Аникиев1, Д.Н. Бровин1, Н.Ю. Калинченко1, Е.А. Володько2, А.Б. Окулов3

1ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России; Россия, 117036 Москва, ул. Дмитрия Ульянова, 11; 2ФГБОУДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России;

Россия, 125993 Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1 3ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России; Россия, 127473 Москва, ул. Делегатская, 20, стр. 1

Контакты: Александр Вячеславович Аникиев anikieal70@gmail.com

Введение. Одномоментная хирургическая феминизация в возрасте до 12 мес рекомендована международным консенсусом по лечению девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН).

Цель исследования — оценить результаты феминизирующей пластики наружных половых органов в младенческом возрасте. Материалы и методы. Проанализированы данные 11 пациенток в возрасте от 6 до 18 мес с различными формами ВДКН. У всех пациенток выполнена пластика гипертрофированного клитора с сохранением его головки и дорсального сосудисто-нервного пучка, пластика малых половых губ и интроитопластика (различными способами в зависимости от степени гипоспадии). Результаты. Осложнения (рецидив гипоспадии и возникновение уретровагинального свища) развились у 3 (36 %) пациенток. С учетом особенностей строения малого таза у девочек в младенческом возрасте одномоментная феминизирующая пластика при легкой и средней степени гипоспадии была проведена с использованием фартукообразного лоскута слизистой оболочки, что дало хороший результат. При тяжелой степени гипоспадии осуществляли урогенитальную мобилизацию. Важным фактором, влияющим на успешность оперативного лечения, стала длительная глюко- и минералокортикоидная терапия ВДКН. Заключение. Одномоментная феминизирующая пластика в младенческом и раннем возрасте, ввиду большой частоты осложнений, должна проводиться с особой осторожностью. Хирургическое вмешательство при ВДКН обоснованно в случае рецидивирующей инфекции мочевых путей и дисфункционального мочеиспускания.

Ключевые слова: врожденная дисфункция коры надпочечников, одномоментная хирургическая феминизация, феминизирующая пластика наружных половых органов, клиторолабиоинтроитопластика, младенческий возраст, женская гипоспадия

Для цитирования: Аникиев А.В., Бровин Д.Н., Калинченко Н.Ю. и др. Одномоментная феминизирующая пластика наружных половых органов у девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников в младенческом возрасте. Андрология и генитальная хирургия 2020;21(1):22—8.

DOI: 10.17650/2070-9781-2020-21-1-22-28

Single-stage feminization genitoplasty in girls with congenital adrenal hyperplasia in infancy

w A.V. Anikiev1, D.N. Brovin', N. Yu. Kalinchenko1, E.A. Volodko2, A.B. Okulov3

^ 'National Medical Research Center for Endocrinology; 11 Dmitriya Ulyanova St., Moscow 117036, Russia;

" 2Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Ministry of Health of Russia; Bld. 1, 2/1 Barrikadnaya St.,

K Moscow 125993, Russia;

n 3A.I. Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry, Ministry of Health of Russia;

= Bld. 1, 20Delegatskaya St., Moscow 127473, Russia

.a

^ Introduction. Single-stage feminization genitoplasty under the age of 12 months is recommended by the international consensus on the

treatment of girls with congenital adrenal hyperplasia (CAH). = The study objective is to evaluate the results of feminization plasty of the external genitals in infancy.

Materials and methods. The single-stage feminization genitoplasty results is performed in 11 patients from 6 to 18 months age old with vari-= ous forms of CAH. The single-stage feminization surgery included clitoroplasty with preservation of the head, dorsal neurovascular bundle, a labioplasty and various forms of introitoplasty depending on the level of hypospadias.

° Results. Recurrence of hypospadias and urethro-vaginal fistula were obtained in 3 (36 %) girls. Given the structural features of the small pelvis in girls at infancy and early age, a good result of single-stage feminization genitoplasty is possible when using an apron-shaped

mucous flap with mild and middle hypospadias and urogenital mobilization with severe hypospadias in combination with prolonged gluco-and mineralocorticoid compensation of CAH.

Conclusion. Indications for single-stage feminization genitoplasty, given the large percentage of complications, should be placed with extreme caution. Surgical intervention is justified in case of recurrent urinary tract infection and dysfunctional urination.

Key words: congenital adrenal hyperplasia, single-stage feminization surgery, feminization plasty of the external genitals, clitorolabioin-troitoplasty, infancy, female hypospadias

For citation: Anikiev A. V., Brovin D.N., Kalinchenko N. Yu. Single-stage feminization genitoplasty in girls with congenital adrenal hyperplasia in infancy. Andrologiya i genital'naya khirurgiya = Andrology and Genital Surgery 2020;21(1):22—8. (In Russ.).

Введение

Реабилитация девочек с врожденной дисфункцией коры надпочечников (ВДКН) считается сложной междисциплинарной проблемой. Необходимость адаптации их в женском поле не вызывает сомнений, учитывая женский кариотип 46,ХХ и наличие правильно сформированных внутренних женских половых органов. Хирургическая феминизация вири-лизованных наружных половых органов, наряду с правильно подобранной заместительной гормональной терапией, направленной на нормализацию уровня минералокортикостероидов и глюкокорти-костероидов, играет важную роль в лечении девочек с ВДКН. Проведение одномоментной феминизирующей пластики наружных половых органов в грудном возрасте соответствует международным рекомендациям [1]. Предпочтение одномоментному вмешательству отдается не только ввиду хороших пластических возможностей наружных половых органов в этом возрасте, но и ввиду необходимости устранения женской гипоспадии. Последняя создает объективный риск развития осложнений со стороны мочеполовых органов [2].

Предпосылкой для выполнения в грудном возрасте одномоментной феминизирующей операции в объеме пластики гипертрофированного клитора, малых половых губ и создания искусственного входа во влагалище (ИВВ) служит наступление мини-пубертата, во время которого происходит временная активация гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Это вызывает эстрогенизацию слизистой оболочки наружных половых органов, усиление ее кровоснабжения, повышение эластичности и способности к регенерации, благодаря чему формирующиеся руб-цовые изменения минимальны. Особенно ярко это проявляется при компенсации глюкокортикоидной недостаточности, так как она исключает влияние ан-дрогенов на ткани-мишени. Назначаемые в младенческом возрасте дозы глюкокортикостероидов, как правило, выше (15—17 мг/м2, а после 1-го года жизни они обычно не превышают 10—12 мг/м2), что может привести к относительно более выраженному влиянию андрогенов на ткани-мишени. Адекватная оценка отдаленных результатов одномоментной феминизирую-

щей пластики возможна только тогда, когда пациентки достигают периода полового созревания, т. е. приблизительно через 15 лет [3].

В научной литературе описано более 10 способов выполнения интроитопластики и более 5 способов пластики гипертрофированного клитора, которые сочетаются с одномоментной феминизирующей пластикой, и только немногие из них прошли проверку временем. Наибольшая частота осложнений (стеноза влагалища) зарегистрирована при пластике кожным лоскутом промежности. Пластика влагалища фарту-кообразным лоскутом, сформированным из слизистой оболочки общего мочеполового канала (ОМК), предложенная G. Passerini-Glazel [4], зарекомендовала себя как метод с меньшим количеством осложнений. Данный способ оперативной коррекции позволяет сохранить термическую и вибрационную чувствительность влагалища, что в отдаленном периоде обеспечивает возможность возникновения возбуждения, выделения смазки и наступления оргазма [5, 6].

Несмотря на хорошие косметические и функциональные отдаленные результаты одномоментных феминизирующих операций, не стихают споры об их недостатках. Действительно, известны особенности гормональной терапии в грудном возрасте, а также высокая, до 32 %, частота стенозов ИВВ в отдаленном периоде [5]. Ввиду недостаточного внимания к данному вопросу в отечественной научной литературе нам представляется, что демонстрация серии ранних одномоментных феминизирующих пластик будет полезной для широкого круга детских урологов, гинекологов и эндокринологов.

Цель исследования — оценить результаты феминизирующей пластики наружных половых органов в младенческом возрасте.

Материалы и методы

В группу наблюдения включены 11 пациенток в возрасте от 6 до 18 мес с различными формами ВДКН, с нормальным уровнем артериального давления, 17-гидроксипрогестерона и ренина, солевого обмена. Периоперационное ведение пациенток осуществляли в тесном сотрудничестве с детскими эндокринологами.

Е га Е

Одномоментная феминизирующая операция выполнена у всех пациенток. Она включала пластику гипертрофированного клитора с сохранением головки, дорсального сосудисто-нервного пучка, пластику малых половых губ и интроитопластику различными способами в зависимости от степени гипоспадии.

Способ интроитопластики на начальных этапах работы выбирали в соответствии с дифференцированным подходом, принятым в детском хирургическом отделении Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии [7]. С учетом особенностей анатомии девочек грудного возраста подход к выбору оперативного вмешательства при различной степени гипоспадии был изменен.

При средней или легкой степени гипоспадии (уре-тровагинальном слиянии на уровне диафрагмы таза и ниже) выполняли разобщающую мочевые и половые пути операцию (рис. 1). Наряду с мобилизацией стенок влагалища, пластикой задней стенки ИВВ омегообраз-ным кожным лоскутом промежности операция включала частичное использование слизистой оболочки ОМК — приема G. Passerim-GlazeL После мобилизации стенки влагалища ее отсекали от ОМК. Дефект задней стенки ОМК ушивали в поперечном направлении, разобщая таким образом мочевые и половые пути. Влагалище продольно рассекали на 6 часах условного циферблата, устраняя сужение в виде «бутылочного горлышка». В образованный дефект влагалища укладывали омегообразный лоскут, создавая заднюю стенку ИВВ с извитой линией анастомоза. Затем вход в ОМК продольно рассекали на 3 и 6 часах условного циферблата, формируя фартукообразный лоскут слизистой оболочки, который разворачивали каудально и подшивали к передней стенке влагалища, создавая переднюю стенку ИВВ и одновременно герметизируя

шов ОМК. Оставшийся участок ОМК при этом выполнял роль артифициальной уретры. Боковые стенки ИВВ формировали из кожи удаленного гипертрофированного клитора и больших половых губ.

При тяжелой форме гипоспадии, которая характеризуется уретровагинальным слиянием выше уровня диафрагмы таза, осуществляли урогенитальную мобилизацию. Вмешательство отличалось от предыдущего тем, что фартукообразный лоскут слизистой оболочки формировали из полностью мобилизованного ОМК (рис. 2).

В послеоперационном периоде проводили комплекс лечебных мероприятий, включавший отведение мочи с использованием продленной катетеризации мочевого пузыря; наложение компрессионной повязки на область промежности; использование влагалищного тампона. Ограничивали движения нижних конечностей путем тугого пеленания в раннем послеоперационном периоде, что снижало риск расхождения швов промежности. После заживления послеоперационной раны все пациентки проходили местную противорубцовую терапию и бужирование влагалища в течение 6—12 мес (до 10-го размера бужа Гегара). Важной составляющей послеоперационного наблюдения была коррекция доз гормонов, которые рассчитывались в зависимости от уровня артериального давления и состояния солевого обмена.

Результаты

Ранние результаты одномоментной феминизирующей пластики оценены в сроки от 6 мес до 2 лет и представлены в таблице. Результат оценивали как хороший при соответствии следующим критериям: компенсация ВДКН, половые органы сформированы по женскому типу с отдельно открывающимися артифициальным

Рис. 1. Схема феминизирующей пластики у девочек с легкой и средней степенью гипоспадии Fig. 1. The feminization genitoplasty scheme for patients with mild to moderate hypospadias

Рис. 2. Схема операции феминизирующей пластики у девочек с тяжелой степенью гипоспадии Fig. 2. The feminization genitoplasty scheme of the operation for patients with a severe degree of hypospadias

наружным отверстием уретры и ИВВ, наличие свободного мочеиспускания широкой струей, отсутствие недержания мочи, купирование рецидивов хронической мочевой инфекции, удовлетворенность родителей эстетическим и функциональным результатом.

Рецидив гипоспадии развился у 2 пациенток с соль-теряющей формой ВДКН (№ 5 и 10 в таблице). Причиной в обоих случаях стал неверный выбор оперативной техники на начальных этапах освоения операции. Легкая степень гипоспадии сохранилась в результате интроитопластики без разобщения мочевых и половых путей у 7-месячной девочки (№ 10). Применение разобщающей интроитопластики без полной мобилизации ОМК у другой 7-месячной пациентки с тяжелой степенью гипоспадии (№ 5) также осложнилось рецидивом заболевания.

Некорректное использование приема G. Passerini-Glazel послужило причиной возникновения уретрова-гинального свища у 7-месячной пациентки (№ 6) с легкой степенью гипоспадии и сольтеряющей формой ВДКН. При осмотре через 9 мес после операции основной сброс мочи во время мочеиспускания происходил через свищ. По данным ультразвукового исследования мочевого пузыря, остаточная моча отсутствовала. Инфекция мочевых путей не рецидивировала. С учетом отсутствия грубого нарушения уродинамики нижних мочевых путей и высокой вероятности повторного вмешательства принято решение о динамическом наблюдении.

Обсуждение

Известно, что техника интроитопластики одинакова независимо от того, проводится ли она у младен-

цев или подростков [2, 9]. Однако, опираясь на собственный опыт, мы можем утверждать, что показания к проведению одной и той же операции в разном возрасте различаются. Разработанный в детском хирургическом отделении Национального медицинского исследовательского центра эндокринологии дифференцированный подход к лечению гипоспадии у девочек с вариантами нарушения формирования пола предполагает использование различных технических приемов выполнения интроитопластики в зависимости от степени гипоспадии. Данный подход в 94 % случаев позволяет получать хорошие результаты при лечении девочек в пубертате [7]. «Механический» перенос данной методики операции на пациентов в грудном возрасте неоправдан. Особенностью анатомии младенцев является высокое расположение мышц диафрагмы таза. Внутреннее отверстие уретры у новорожденных девочек располагается на уровне середины лобкового симфиза [10]. Даже при легкой форме гипоспадии, когда уровень диафрагмы таза проходит выше уретровагинального слияния, последнее располагается достаточно далеко от промежности. В результате интроитопластики без разобщения мочевых и половых путей, выполненной у 1 пациентки, меатус и ИВВ открывались раздельно, но располагались на том же уровне, что и до операции, соответствуя легкой степени гипоспадии. Ошибка в подборе метода феминизирующей пластики была учтена. В последующем феминизирующая операция у девочек с легкой формой порока была дополнена приемом G. Passerini-Glazel, что позволяло устранить гипоспадию и достичь хороших ранних результатов.

Е га Е

Оригинальная статья

Результаты феминизирующих операций у девочек в возрасте 6-18 месяцев с врожденной дисфункцией коры надпочечников The results of feminizing operations in girls from 6 to 18 months age old with congenital adrenal hyperplasia

Пациент № Возраст, мес Форма врожденной дисфункции коры надпочечников Сопутствующие состояния Степень вирилизации по классификации Степень Type of operation Длительность операции, мин Срок наблюде- Результат

гоми oí congenital adrenal hyperplasia Duration ot operation, min

1 7 СТФ SWF - 3 Средняя Middle КЛП + ОЛ + ФЛ CLP+OF + MF 120 10 Хороший Good

2 9 СТФ SWF - 2 Легкая Mild КЛП + ОЛ + ФЛ CLP + OF + MF 160 4 Хороший Good

3 18 СТФ SWF ИМП UTI 4 Средняя Middle КЛП + ОЛ + ФЛ CLP + OF + MF 115 5 Хороший Good

4 9 СТФ SWF ИМП UTI 3 Легкая Mild КЛП + ОЛ + ФЛ CLP + OF + MF 150 6 Хороший Good

5 7 СТФ SWF - 3 Тяжелая Severe КЛП + ОЛ + ФЛ CLP + OF + MF 240 10 Рецидив женской гипоспадии Recurrence of female hypospadias

6 7 СТФ SWF - 3 Легкая Mild КЛП + ОЛ + ФЛ CLP + OF + MF 160 9 Уретровагиналь-ный свищ Urethra-vaginal fistula

7 9 СТФ SWF - 4 Тяжелая Severe Урогенитальная мобилизация Urogenital mobilization 180 4 Хороший Good

8 6 СТФ SWF - 5 Средняя Middle КЛП + ОЛ + ФЛ CLP + OF + MF 265 1 Хороший Good

9 11 Вирильная форма Viril form ИМП, дисфункциональное мочеиспускание UTI. dysfunctional urination 3 Средняя Middle КЛП + ОЛ + ФЛ CLP+OF + MF 175 2 Хороший Good

10 7 СТФ SWF - 3 Легкая Mild КЛП + ОЛ CLP + OF 100 3 Рецидив женской гипоспадии Recurrence of female hypospadias

11 7 СТФ SWF - 4 Средняя Middle КЛП + ОЛ + ФЛ CLP + OF + MF 190 1 Хороший Good

s>

SE gti

ю

sa

go

i> Oh

СЛ ~

SO

so >

Примечание. ИМП - инфекция мочевых путей; КЛП— клиторолабиопластика; ОЛ— интроитопластика омегообразным кожным лоскутом промежности; СТФ — солыперяющая форма, ФЛ— пластика фартукообразным лоскутом слизистой оболочки.

Note. CLP - clitorolabioplasty; MF - mucous flap; OF - introitoplasty, omega-shaped skin flap of the perineum; SWF - salt-wasting fonn; UTI - urinary tract infection.

NJ О

<

О г-

Прием G. Passerini-Glazel предполагает формирование передней стенки ИВВ путем наложения анастомоза между передней стенкой влагалища и лоскутом слизистой оболочки ОМК и одновременную герметизацию шва последнего. Герметизация осуществляется при условии достаточного смещения линии анастомоза передней стенки ИВВ и шва ОМК. С этой целью после отсечения от ОМК переднюю стенку влагалища мобилизуют на протяжении не более 1 см. Это позволяет дистанцироваться от дефекта задней стенки ОМК для разобщения линии швов, избежать денервации шейки мочевого пузыря и недержания мочи после операции. Несоблюдение правил герметизации обусловило образование уретровагинального свища, который осложнил течение послеоперационного периода у 1 девочки с легкой формой гипоспадии.

Небольшое число пациенток с тяжелыми формами гипоспадии (п = 2) в нашем исследовании сопоставимо с зарубежными данными. Их лечение, по мнению экспертов, является наиболее сложным разделом генитопластики и сопровождается большим количеством осложнений. Разобщающая интроитопласти-ка без полной мобилизации ОМК в нашем исследовании осложнилась рецидивом гипоспадии. Данный способ вследствие анатомических особенностей детей младенческого возраста не позволил мобилизовать уретровагинальное слияние и приблизить его к промежности. Создание стенок ИВВ происходило с тех-

ническими погрешностями, что обусловило миграцию влагалища в прежнее местоположение (над диафрагмой таза вместе с неомеатусом). В современной литературе одним из перспективных способов коррекции данного состояния считается урогенитальная мобилизация [6]. Способ позволяет переместить уретро-вагинальное слияние в промежность без натяжения тканей, чем обусловливает небольшую частоту ранних осложнений и хороший функциональный и косметический результат.

Заключение

1. Показания к проведению одномоментных феминизирующих пластик в младенческом и раннем возрасте ограничены. Хирургическое вмешательство может быть целесообразным в случае рецидивирующей инфекции мочевых путей и дисфункционального мочеиспускания.

2. На успешность оперативного лечения положительно влияет длительная глюкокортикоидная и мине-ралокортикоидная терапия ВДКН.

3. Ввиду особенностей строения малого таза у пациенток младенческого возраста хороший результат может быть достигнут при использовании фарту-кообразного лоскута слизистой оболочки при легкой и средней степени гипоспадии. При тяжелой степени гипоспадии целесообразно выполнить урогенитальную мобилизацию.

REFERENCES/ЛИТЕРАТУРА

1. Joint LWPES/ESPE CAH Working Group. Consensus statement

on 21-hydroxylase deficiency from the Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and the European Society for Paediatric Endocrinology. J Clin Endocrinol Metab 2002;87(9):4048-53. DOI: 10.1210/jc.2002-020611.

2. González R., Ludwikowski B.

Is it beneficial to patients to include congenital adrenal hyperplasia (CAH) among the disorders of sex development (DSD)? Front Pediatr 2018;6:344. DOI: 10.3389/fped.2018.00344.

3. Creighton S.M., Chernausek S.D., Romao R. et al. Timing and nature of reconstructive surgery for disorders of sex development — introduction.

J Pediatr Urol 2012;8(6):602-10. DOI: 10.1016/j.jpurol.2012.10.001.

4. Passerini-Glazel G. Feminizing genitoplasty. J Urol 1999;161(5):

1592-3. DOI: 10.1016/ s0022-5347(05)68987-2.

5. Lesma A., Bocciardi A., Corti S. et al. Sexual function in adult life following Passerini-Glazel feminizing genitoplasty in congenital adrenal hyperplasia.

J Urol 2014;191(1):206—11. DOI: 10.1016/j.juro.2013. 07.097.

6. Piaggio L.A. Congenital adrenal hyperplasia: review from a surgeon's perspective in the beginning

of the twenty-first century. Front Pediatr 2014;1:50. DOI: 10.3389/fped.2013.00050.

7. Аникиев А.В., Володько Е.А., Бро-вин Д.Н. и др. Дифференцированный подход к лечению гипоспадии у девочек. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии 2019;18(4):5—11. [Anikiev A.V., Volodko E.A., Brovin D.N. et al. A differential approach to management of hypospadiasis in girls. Voprosy ginekologii, akusherstva i perinatologii = Gynecology, Obstetrics and Perinatology

2019;18(4):5—11. (In Russ.)].

DOI: 10.20953/1726-1678-2019-4-5-11.

8. Prader A. [Genital findings in the female pseudohermaphroditism of the congenital adrenogenital syndrome; morphology, frequency, development and heredity of the different genital forms (In German)]. Helv Paediatr Acta 1954;9(3):231-48.

9. DiSandro M., Merke D.P., Rink R.C. Review of current surgical techniques and medical management considerations

in the treatment of pediatric patients with disorders of sex development. Horm Metab Res 2015;47(5):321-8. DOI: 10.1055/s-0035-1547292. 10. Синельников Р.Д., Синельников Я.Р. Атлас анатомии человека. В 4 т. Т. 2. 2-е изд. М.: Медицина, 1996. С. 219. [Sinelnikov R.D., Sinelnikov Ya.R. Atlas of human anatomy. In 4 vol. Vol. 2. 2nd edn. Moscow: Meditsina, 1996. P. 219. (In Russ.)].

E ra E

Вклад авторов

А.В. Аникиев, Д.Н. Бровин: проведение операций, инструментальных исследований, получение данных для анализа, анализ полученных

данных, обзор публикаций по теме статьи, написание текста статьи;

Н.Ю. Калинченко: проведение лабораторных исследований, написание текста статьи;

Е.А. Володько, А.Б. Окулов: разработка дизайна исследования, проведение операций, написание текста статьи. Authors' contributions

А.У Anikiev, D.N. Brovin: surgical treatment, instrumental examinations, obtaining data for analysis, analysis of the obtained data, reviewing of publications of the article's theme, article writing; N.Yu. Kalinchenko: laboratory tests, article writing;

Е.А. Volodko, A.B. Okulov: developing the research design, surgical treatment, article writing. ORCID авторов/ORCID of authors

А.В. Аникиев/АУ. Anikiev: https://orcid.org/0000-0002-6448-6842 Д.Н. Бровин/D.N. Brovin: http://orcid.org/0000-0002-3734-6510 Н.Ю. Калинченко/N.Yu. Kalinchenko: http://orcid.org/0000-0002-2000-7694 Е.А. Володько/Е.А. Volodko: https://orcid.org/0000-0002-4667-214X А.Б. Окулов/A.B. Okulov: http://orcid.org/0000-0002-8921-2856

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки. Financing. The study was performed without external funding.

Информированное согласие. Родители пациентов подписали информированное согласие на участие детей в исследовании. Informed consent. There is given the parental informed consent to the children's participation in the study

1ТОМ 21 / VOL. 21 2 0 2 0

E

W

E

Статья поступила: 28.11.2019. Принята к публикации: 01.02.2020. Article submitted: 28.11.2019. Accepted for publication: 01.02.2020.