ОБЗОР ЗАРУБЕЖНОГО ОПЫТА ЭКОНОМИЧЕСКОЙ ОЦЕНКИ И ФИНАНСИРОВАНИЯ ТЕРАПИИ CAR-T: ПЕРСПЕКТИВЫ ДЛЯ РОССИИ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Медицинские технологии. Оценка и выбор 2020, №3 (41), сс. 17-28 https://doi.org/10.17116/medtech20204103117

Меdical Technologies. Assessment and Choice 2020, no. 3 (41), pp. 17-28 https://doi.org/10.17116/medtech20204103117

Обзор зарубежного опыта экономической оценки и финансирования терапии CAR-T: перспективы для России

© В.В. ОМЕЛЬЯНОВСКИЙ1' 2' 3, Т.П. БЕЗДЕНЕЖНЫХ1, Т.С. ТЕПЦОВА1, Н.З. МУСИНА1- 2 4

'ФГБУ «Центр экспертизы и контроля качества медицинской помощи» Минздрава России, Москва, Россия; 2ФГБУ «Научно-исследовательский финансовый институт Министерства финансов Российской Федерации», Москва, Россия; 3ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Москва, Россия;

4ФГБОУ ВО «Российская академия народного хозяйства и государственной службы при Президенте Российской Федерации», Москва, Россия

Терапия CAR-T (англ. Chimeric Antigen Receptor T-Cell, или T-клетки с химерным антигенным рецептором) вызвала активное обсуждение ее клинического ответа в индивидуальной противоопухолевой иммунотерапии. В частности, первые одобренные в США и Европе CAR-T препараты Kimriah и Yescarta показали значительное увеличение общей выживаемости пациентов с острым лимфобластным лейкозом и В-клеточной крупноклеточной лимфомой во второй и последующих линиях терапии. Вместе с многообещающими клиническими перспективами технологии CAR-T определяют внушительное экономическое бремя, что ограничивает доступность данного метода лечения для пациентов. Потенциальные клинические преимущества терапии CAR-T в сочетании с ее высокой стоимостью делают актуальной проблему экономической приемлемости данных технологий. На фоне существенного роста расходов на здравоохранение вопросы ценности передовых методов терапии приобретают первостепенное значение. Цель данной статьи — обзор опыта экономической оценки и организации финансирования CAR-T препаратов в таких странах, как США, Канада, Великобритания, Нидерланды, Франция, Италия и Испания.

Ключевые слова: CAR-T, генная терапия, клеточная терапия, анализ «затраты — эффективность», оценка технологий в здра-

ИНФОРМАЦИЯ ОБ АВТОРАХ:

Омельяновский В.В. — https://orcid.org/0000-0003-1581-0703

Безденежных Т.П. — https://orcid.org/0000-0003-4839-8081; e-mail: [email protected] Тепцова Т.С. — https://orcid.org/0000-0001-5312-1007 Мусина Н.З. — https://orcid.org/0000-0002-6914-6222

Автор, ответственный за переписку: Безденежных Т.П. — e-mail: [email protected] КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Омельяновский В.В., Безденежных Т.П., Тепцова Т.С., Мусина Н.З. Обзор зарубежного опыта экономической оценки и финансирования терапии CAR-T: перспективы для России. Медицинские технологии. Оценка и выбор. 2020;41(3):17-28. https://doi.org/10.17116/medtech20204103117

Foreign experience in economic assessment and financing of CAR-T therapy: prospects for Russia

© V.V. OMELYANOVSKIY1' 2- 3, T.P. BEZDENEZHNYKH1, T.S. TEPTSOVA1, N.Z. MUSINA1- 2- 4

'Center for Expertise and Quality Control of Medical Care, Moscow, Russia; 2Financial Research Institute, Moscow, Russia;

3Russian Medical Academy for Continuous Professional Education, Moscow, Russia;

4Russian Presidential Academy of National Economy and Public Administration, Moscow, Russia

CAR-T therapy (Chimeric Antigen Receptor T-Cell) resulted in an active discussion of its clinical response in individual anti-tumor immunotherapy. In particular, the first CAR-T drugs approved in the US and Europe, Kimriah and Yescarta, significantly improved overall survival in patients with acute lymphoblastic leukemia and large B-cell lymphoma in the second and subsequent lines of therapy. Despite favorable clinical data on CAR-T technology, there is a formidable economic burden limiting availability of this treatment approach. Potential clinical benefits of CAR-T therapy combined with high cost raise the issue of economic acceptability of these technologies. As healthcare costs rise substantially, the value of advanced therapies is becoming paramount. The purpose of this manuscript is to review foreign experience of economic assessment and financing of CAR-T drugs in the USA, Canada, UK, Netherlands, France, Italy and Spain.

Keywords: CAR-T, gene therapy, cell therapy, cost-effectiveness analysis, health technology assessment.

РЕЗЮМЕ

воохранении.

ABSTRACT

INFORMATION ABOUT THE AUTHORS:

Omelyanovskiy V.V. — https://orcid.org/0000-0003-1581-0703;

Bezdenezhnykh T.P. — https://orcid.org/0000-0003-4839-8081; e-mail: [email protected] Teptsova T.S. — https://orcid.org/0000-0001-5312-1007 Musina N.Z. — https://orcid.org/0000-0002-6914-6222

Corresponding author: Bezdenezhnykh T.P. — e-mail: [email protected] TO CITE THIS ARTICLE:

Omelyanovskiy VV, Bezdenezhnykh TP, Teptsova TS, Musina NZ. Foreign experience in economic assessment and financing of CAR-T therapy: prospects for Russia. Medical Technologies. Assessment and Choice. 2020;41(3):17-28. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/medtech20204103117

Медицинские технологии с применением клеток CAR-T (англ. Chimeric Antigen Receptor T-Cell, или T-клетки с химерным антигенным рецептором), относящиеся к новому поколению препаратов для персонифицированной (индивидуальной) противоопухолевой иммунотерапии, позволяют «перепрограммировать» собственные иммунные клетки пациента так, чтобы они распознавали злокачественные клетки и боролись с ними [1]. Разработка и развитие данной технологии происходили на протяжении нескольких десятилетий: в конце 80-х годов XX века CAR-T впервые предложена израильскими учеными [2, 3], а спустя почти 30 лет (в 2017—2018 гг.) первые два CAR-T препарата одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (англ. U.S. Food and Drug Administration, FDA) [4, 5] и Европейским медицинским агентством (англ. European Medical Agency, EMA) [6]. В настоящее время в мире официально зарегистрировано для медицинского применения две CAR-T технологии: Kymriah (tisagenlecleucel) компании Novartis для лечения пациентов с В-клеточным острым лимфо-бластным лейкозом (ОЛЛ) и крупноклеточной лим-фомой (ККЛ) и Yescarta (axicabtagene ciloleucel) компании Gilead/Kite Pharma для лечения пациентов с ККЛ. Иммунотерапия данными препаратами показана пациентам с рефрактерными и рецидивирующими формами ОЛЛ, ККЛ во второй или последующих линиях и зачастую является единственной доступной терапией для этих пациентов.

Клинические исследования, на основании которых проводилась регистрация первых CAR-T препаратов, показали значительные преимущества перед существующими методами лечения [7, 8]. В частности, на основании обновленных результатов исследования II фазы JULIET пациенты с рецидивирующей или рефрактерной диффузной ККЛ продемонстрировали длительный ответ на терапию Kymriah с объективным показателем ответа (англ. objective response rate, ORR) 54% (95% ДИ: 41—62) после наблюдения, медиана длительности которого составила 19 мес [7]. Долгосрочные результаты II фазы исследования ZUMA-1 показали, что через 2 года 39% пациентов продолжают реагировать на терапию Yescarta [8].

Вместе с многообещающими клиническими перспективами технологии CAR-T определяют внушительное экономическое бремя, которое ограничивает доступность данного метода лечения. Стоимость одобренных технологий CAR-T Kimriah и Yescarta оценивается в $475 000 и $373 000 соответственно [9]. Высокая стоимость и недостаточность долгосрочных клинических данных об эффективности, а также малая популяция пациентов в клинических исследованиях приводят к сложностям при оценке данных технологий и принятии решений об их финансировании.

Цель данной статьи — обзор опыта экономической оценки и организации финансирования терапии CAR-T препаратами в зарубежных странах.

Поиск информации проводился на официальных сайтах агентств по оценке технологий в здравоохранении и министерств здравоохранения стран, включенных в обзор, а также в базах данных PubMed и Google Scholar по ключевым словам «CAR-T», «reimbursement», «managed entry agreements», «cost-effectiveness analysis», «economic evaluation», «budget impact», «Kymriah» «Yescarta».

Обзор опыта экономической оценки терапии

CAR-T в зарубежных странах

США

Клинико-экономическая эффективность технологии CAR-T в США оценивалась Институтом кли-нико-экономической экспертизы (англ. The Institute for Clinical and Economic Review, институт ICER) на основе двухкомпонентной модели, состоящей из краткосрочной модели дерева решений и долгосрочной полумарковской модели выживаемости с временным горизонтом до конца жизни пациента с целью сравнения терапии CAR-T с существующими методами лечения (химиотерапия) у пациентов с В-клеточными ОЛЛ, а также у пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ [10].

Согласно отчету института ICER, в когорте пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-кле-точным ОЛЛ общие прямые затраты на оказание медицинской помощи препаратом Kymriah составили приблизительно $667 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY (англ. quality-adjusted

life years) — 10,34 и 9,28 соответственно. Общие прямые затраты на оказание медицинской помощи препаратом сравнения клофарабином составили около $337 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY — 2,43 и 2,10 соответственно. Таким образом, общие затраты на препарат Kymriah были почти в 2 раза выше, чем общие затраты на клофарабин, а прирост лет сохраненной жизни и QALY — более чем в 4 раза выше, чем у клофарабина. В результате инкрементный показатель «затраты — эффективность» (англ. incremental cost-effectiveness ratio, ICER) для Kymriah по сравнению с клофарабином составил $46 000 за QALY и приблизительно $42 000 за год сохраненной жизни [10].

В когорте пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ общие прямые затраты на оказание медицинской помощи препаратом Yescarta составили приблизительно $617 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY — 7,35 и 5,87 соответственно. Общие прямые затраты в группе сравнения, получающей химиотерапию, составили приблизительно $155 000, а полученные годы сохраненной жизни и QALY — 3,23 и 2,48 соответственно. Таким образом, общие затраты на препарат Yescarta были почти в 4 раза выше, чем общие затраты на химиотерапию; прирост лет сохраненной жизни и QALY — более чем в 2 раза выше, чем при химиотерапии. В результате ICER для препарата Yescarta по сравнению с химиотерапией составил $136 000 за QALY и приблизительно $112 000 за год сохраненной жизни [10].

Помимо института ICER, оценка клинико-эко-номической эффективности технологий CAR-T в США проводилась рядом других исследователей. J.K. Lin и соавт. (2018) проведена оценка клинико-экономической эффективности препарата Kimriah у пациентов с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным ОЛЛ по сравнению с тремя технологиями сравнения: блинатумомабом; комбинированной терапией клофарабином, циклофосфамидом и этопозидом; монотерапией клофарабином. Оценка выживаемости проводилась с применением метода Каплана—Мейера при следующих сценариях: 40% пятилетняя безрецидивная выживаемость, 20% пятилетняя безрецидивная выживаемость, 0% пятилетняя безрецидивная выживаемость. Согласно результатам данного исследования, полученный ICER за QALY при 40% пятилетней безрецидивной выживаемости по сравнению с блинатумомабом составил $61 000, при 20% пятилетней безрецидивной выживаемости — $151 000, при 0% пятилетней безрецидивной выживаемости — $92 000 [11].

В исследовании R. Sarkar и соавт. (2019) проведена оценка клинико-экономической эффективности препарата Kimriah в детской популяции пациентов с рецидивирующим/рефрактерным B-клеточным ОЛЛ по сравнению со стандартной терапией — клофарабин, этопозид и циклофосфамид с последующей

трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток. Полученный ICER за QALY составил $64 600 [12].

В исследовании J. Roth и соавт. (2018) проведена оценка клинико-экономической эффективности препарата Yescarta у взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ по сравнению с консервативной химиотерапией в комбинации с ри-туксимабом. Полученный ICER составил $58 146 за QALY и $55 128 за год сохраненной жизни [13].

Для оценки финансовых последствий возмещения CAR-T препаратов институтом ICER также проведен анализ влияния на бюджет, в котором использовались результаты той же модели, что и в анализе клинико-экономической эффективности [10]. Согласно подходу института ICER, влияние на бюджет определяется как разница в общих прямых затратах использования терапии CAR-T по сравнению с существующей терапией при оказании медицинской помощи целевой популяции пациентов.

Результат анализа среднегодового влияния на бюджет для препарата Kymriah в рамках соглашения об организации доступа пациентов (англ. managed entry agreements) не превысил принятое институтом ICER пороговое значение влияния на бюджет $915 млн в год, при этом целевая популяция пациентов составила 617 пациентов в год. Согласно результатам анализа, среднегодовое влияние на бюджет в течение пятилетнего периода для терапии пациентов препаратом Kymriah по сравнению с применением клофарабина составляет приблизительно $128 000 на пациента при условии, что оплата данной технологии производится только при ответе на терапию в течение одного месяца [10].

Результат анализа среднегодового влияния на бюджет для препарата Yescarta превысил пороговое значение влияния на бюджет института ICER $915 млн, при этом целевая популяция пациентов составила 5902 пациентов в год [10]. Среднегодовое влияние на бюджет препарата Yescarta при терапии пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой, трансформированной фолликулярной лимфомой и B-клеточной лимфомой высокой степени злокачественности при оплате за инфузию оценено приблизительно в $184 000 на пациента по сравнению с химиотерапией при использовании схемы оплаты за инфузию независимо от ответа на терапию [10].

Канада

Оценку CAR-T препаратов в Канаде проводило Канадское агентство по лекарствам и технологиям в здравоохранении (англ. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health, CADTH). Согласно отчету агентства, для пациентов с рецидивирующим/ рефрактерным B-клеточным ОЛЛ применение препарата Kymriah при сравнении с паллиативной хи-

миотерапией связано с дополнительными затратами за QALY в размере C$53 269 [14]. По результатам анализа влияния на бюджет подсчитано, что дополнительные расходы за 3 года возмещения препарата Kymriah с точки зрения плательщика составляют C$25,6 млн. Для пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ применение препарата Kymriah по сравнению с паллиативной химиотерапией связано с дополнительными затратами за QALY в размере C$211 870 [14]. По результатам анализа влияния на бюджет, дополнительное финансовое бремя за три года возмещения препарата Kymriah оценивается в C$387,4 млн [14].

Согласно другому отчету CADTH, препарат Yescarta для терапии пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной диффузной КЛЛ по сравнению с наилучшей поддерживающей терапией связан с дополнительными затратами в C$226 131 за QALY [15]. По результатам анализа влияния на бюджет подсчитано, что с точки зрения плательщика общественного здравоохранения дополнительные затраты за 3 года на возмещение препарата Yescarta на национальном уровне составляют C$98,8 млн при условии, что другой препарат технологии CAR-T, Kimriah, также возмещается.

Нидерланды

Национальный институт здравоохранения Нидерландов (англ. National Health Care Institute, ни-дерл. Zorginstituut Nederland, ZiN) [16] оценил дополнительные затраты бюджета в год на терапию препаратом Kimriah по сравнению с обычной терапией блинатумомабом для лечения рефрактерного/ рецидивирующего В-клеточного ОЛЛ в €1,8 млн, если учитывать только затраты на лекарственную терапию, и в €2,1 млн, если учитывать дополнительные затраты на ведение и мониторинг пациента. При учете стоимости трансплантации стволовых клеток ежегодные дополнительные затраты на препарат Kimriah составляют €1,8 млн, поскольку, согласно опросу медицинских работников, доля пациентов, получающих аллогенную трансплантацию стволовых клеток после препарата Kimriah, будет ниже, чем после терапии блинатумомабом (10% и 30% соответственно) [16]. Авторы отчета отмечают, что ожидаемое влияние на бюджет невелико и является ниже принятого порога ZiN для обязательного проведения анализа клинико-экономической эффективности, поэтому данный анализ в рамках исследуемого показания не проводился. Следует отметить, что, согласно отчету ZiN [17], препарат Kimriah по показанию «терапия пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ» в настоящее время не рекомендован к возмещению на территории Нидерландов ввиду недостаточной научной базы и неопределенности в клинической эффективности из-за низкого качества доказательств.

Институтом ZiN также проводилась экономическая оценка препарата Yescarta по сравнению с традиционной химиотерапией по показанию «терапия взрослых пациентов рецидивирующей/рефрактерной диффузной КЛЛ и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой» [18]. Предполагаемое количество пациентов целевой популяции варьировалось, поэтому анализ влияния на бюджет проведен для двух сценариев. При сценарии с популяцией, состоящей из 90 пациентов, дополнительные затраты через 3 года после введения препарата Yescarta составили €29,3 млн. При сценарии с популяцией, состоящей из 135 пациентов, дополнительные затраты через 3 года составили €43,9 млн [18]. В отчете ZiN отмечено, что существует неопределенность в отношении численности популяции, распределения пациентов по различным линиям терапии и доступа на фармацевтический рынок. Поскольку оцененное влияние на бюджет превысило установленный порог ZiN, для препарата Yescarta проведена оценка клинико-эконо-мической эффективности, в результате которой полученный ICER варьируется от €46 048 до €600 262 за QALY [18]. Данный факт объяснен неудовлетворительным методологическим качеством клинико-эко-номического исследования, предоставленного компанией-производителем. По мнению ZiN, в настоящее время недостаточно данных о выживаемости в долгосрочной перспективе, поэтому экономическую эффективность оценить достоверно невозможно. ZiN отмечает, что фактическое значение ICER для препарата Yescarta, вероятно, будет превышать пороговое значение €80 000 за QALY, используемое в Нидерландах. Таким образом, ZiN не рекомендует к возмещению препарат Yescarta по показанию «терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой и первичной медиастинальной В-крупнокле-точной лимфомой», пока не будет согласовано снижение цены [18].

Великобритания

Экономическую оценку CAR-T препаратов в Великобритании проводил Национальный институт здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (англ. National Institute for Health and Care Excellence, NICE).

Применение препарата Kymriah для пациентов в возрасте до 25 лет с рефрактерным рецидивирующим ОЛЛ связано с ICER, равным £29 501, по сравнению с блинатумомабом и £48 265 по сравнению с паллиативной химиотерапией [19].

Применение препарата Kymriah для взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной КЛЛ после двух или более линий системной терапии связано с ICER, равным £46 325 за QALY, по сравнению с химиотерапией (с ритуксимабом или без него) [20]. Данная клинико-экономическая оценка подразуме-

(В Q.

О

Таблица. Результаты опубликованных клинико-эконоллических исследований технологии CAR-T Table. Results of clinical and economic studies of CAR-T technology

г

о э-э о о"

<Q

5'

О)

ь

О)

О)

3

(В

э

и э

Q.

о

з-о

о' п>

о р

э о

и о

ч

о t

So

с

а

о

Й и

о

к Я

<§23

S3

й о

о

н

Показание (альтернатива сравнения)

Терапия пациентов в возрасте до 25 лет с В-кле-точным ОЛЛ, рефрактерным или имеющим 2 и более рецидивов, по сравнению с тремя технологиями сравнения: 1) кофарабин; 2) комбинированная терапия; 3) блинатумомаб Рецидивирующий/рефрактерньш В-клеточный ОЛЛ по сравнению с тремя технологиями сравнения: 1) блинатумомаб; 2) комбинированная терапия клофарабином, ци-клофосфамидом и этопозидом; 3) монотерапия клофарабином при следующих сценариях:

— 40% 5-летняя безрецидивная выживаемость;

— 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость; — 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость

Детская популяция пациентов с рецидивирующим/ рефрактерным В-клеточным ОЛЛ по сравнению со стандартной терапией (клофарабин, этопозид и Циклофосфамид с последующей трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток)

Терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной диффузной крупноклеточной В-кле-точной лимфомой по сравнению с консервативной химиотерапией на основе ритуксимаба

Инкрементные затраты

$329 498

40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $599 ООО ($535 000-662 000); 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость:

$573 000; 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $548 000 ($493 000-607 000) $528 200

$380 184

Годы сохраненной жизни

10,34 по сравнению с 2,43

40% 5-летняя безрецидивная выживаемость:

20,6 (16,4-25,0); 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость:

12,30 (8,28-16,10); 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 5,95(4,22-9,14)

Количество QALY

9,28 по сравнению с 2,10

9,49 по сравнению с 2,6

к а

pi а

м &

о s

$41 642

40% 5-летняя безрецидивная выживаемость:

8,74(7,03-10,60); 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость:

5,50 (3,90-7,11); 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: 2,96(2,20-4,44)

Стандартная терапия: 8,58;

Технология CAR-T: 16,76

7,67 по сравнению с 1,13

ICER на QALY

$45 871

40% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $61 000 по сравнению

с блинатумомабом; 20% 5-летняя безрецидивная выживаемость:

$151 000; 0% 5-летняя безрецидивная выживаемость: $92 000

$64 600

$55 128

$58146

& 22 о <N —„

S fi'< о

О н

Терапия взрослых пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной диффузной крупноклеточной В-кле-точной лимфомой по сравнению с химиотерапией

$462 043

7,35 по сравнению с 3,23

5,87 по сравнению с 2,48

$112 168

$136 078

К)

Окончание таблицы см. на след. странице

К) К)

Таблица. Результаты опубликованных клинико-эконоллических исследований технологии CAR-T (Окончание) Table. Results of clinical and economic studies of CAR-T technology

и о

ч

Показание (альтернатива сравнения)

Инкрементные затраты

Годы сохраненной жизни

Количество QALY

«

К Pi

M

о

ICER на QALY

К' ,

н S

H os и

о ^ ^ о

Рецидивирующий/рефрактерный В-клеточный С$565 624 ОЛЛ по сравнению с паллиативной химиотерапией

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная круп- С$416 750 ноклеточная В-клеточная лимфома по сравнению с паллиативной химиотерапией

10,60 1,97

C$53 269 C$211 870

§

s с s ï

0

s

(В

1

0

1 о

s

s

0

с

(В g

s

CD о-

1

J3 ISO

о

ISO

о

к -

H

с

б

«

о

о H Ëi, os

О ^ 3

(N

s м о г

2

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома по сравнению с паллиативной химиотерапией

C$519 689

2,30

C$226 131

Lepaпия взрослых пациентов с рецидивирующей/ рефрактерной диффузной крупноклеточной В-кле-точной лимфомой и первичной медиастинальной В-крупноклеточной лимфомой

Рецидивирующая/рефрактерная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома после двух или более линий системной терапии

Lepam-m пациентов в возрасте до 2 5 лет с рецидивирующим/рефрактерным В-клеточным ОЛЛ по сравнению с: блинатумомабом; паллиативной химиотерапией

€46 048-600 262 (в зависимости от метода анализа выживаемости)

£42 991 за 2 года; £49 963 за 3 года; £55 403 за 4 года

£29 501 по сравнению

с блинатумомабом; £48 265 по сравнению с паллиативной химиотерапией

Примечание. ОЛЛ — острый лимфобластный лейкоз. Note. ОЛЛ — acute lymphoblastic leukemia.

вала применение соглашения об организации доступа пациентов к препарату. При этом с учетом скидки, оговоренной в рамках коммерческой договоренности, полученный ICER варьировался от £42 991 до £55 403 за QALY. Цена препарата Kymriah составила £282 000 [19, 20].

При оценке клинико-экономической эффективности препарата Yescarta по сравнению с химиотерапией для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной диффузной КЛЛ после двух или более линий системной терапии выявлено, что базовый уровень ICER, представленный компанией-заявителем, превышает пороговый уровень £50 000 за QALY [21]. Однако после пересмотра базовой модели с обновленными клиническими данными, а также после снижения стоимости препарата ICER для препарата Yescarta по сравнению с химиотерапией стал ниже £50 000 за QALY. При проведении собственной клинико-экономической оценки NICE включил использование большей доли трансплантации стволовых клеток после инъекции клеток CAR-T, а также использовал допущение об излечении в течение пяти лет вместо двух и допущение о проведении терапии иммуноглобулинами в течение трех последующих лет. В результате ICER составил более £50 000 за QALY [22].

Учитывая риски неэффективного использования финансовых ресурсов системы здравоохранения, NICE не рекомендовал препараты Kymriah и Yescarta для использования в рутинной врачебной практике. В то же время обе технологии CAR-T признаны передовыми методами лечения, и институтом вынесены рекомендации о финансировании данных препаратов в рамках фонда противоопухолевых препаратов (англ. Cancer Drug Fund). В рамках соглашения об организации доступа пациентов через фонд противоопухолевых препаратов ведется сбор дополнительных данных о клиническо-экономической эффективности препаратов, в частности собираются данные о затратах и долгосрочных клинических преимуществах в условиях реальной практики [22].

В таблице представлена общая информация по найденным клинико-экономическим исследованиями. Необходимо подчеркнуть, что большинство исследований оценивают эффективность и затраты на протяжении всей жизни пациентов на основе экстраполированных данных клинических исследований. Таким образом, моделирование проводится на допущении о том, что продолжительность жизни выживших пациентов соответствует продолжительности жизни общей популяции, то есть CAR-T препараты полностью излечивают пациента. Данное допущение обусловливает высокий уровень неопределенности результатов клинико-экономических исследований и осложняет принятие решения о финансировании. Возникает ситуация, когда отказ в финансировании из-за высокой стоимости закрывает доступ к эффек-

тивной терапии, а финансирование по старым моделям создает риск неэффективного расходования средств. Таким образом, в большинстве зарубежных стран стали применять новые модели финансирования и ценообразования, которые позволяют обеспечить доступ, но и снижают риски плательщика.

Обзор подходов к финансированию терапии

CAR-T в зарубежных странах

В связи с инновационным характером препаратов CAR-T агентства по оценке технологий в здравоохранении учитывают высокую степень неопределенности, существующую по отношению к их реальной ценности, так как при принятии решения о возмещении из бюджетов здравоохранения этих дорогостоящих препаратов необходимо оценить потенциальную пользу для здоровья пациентов на протяжении всей жизни на основе краткосрочных данных клинических исследований. Такая неопределенность стимулирует разработку и применение инновационных способов оплаты, в различной степени применяющихся в странах для финансирования дорогостоящих медицинских технологий. На рисунке схематически представлены используемые за рубежом механизмы оплаты CAR-T препаратов.

США

В рамках системы здравоохранения США компанией-заявителем для технологий CAR-T предложено ценообразование на основе результатов (англ. Outcomes-Based Pricing Arrangement). При подписании данного соглашения о возмещении клинические центры США будут обязаны оплатить препарат Kymriah в случае, если у пациентов получен ответ на терапию в конце первого месяца после инфу-зии [23]. Центром Medicare и Medicaid Services (англ. Center for Medicare and Medicaid Services, CMS) решено возмещать терапию CAR-T для пациентов, относящихся к программе Medicaid/Medicare, с рефрактерными/рецидивирующими злокачественными новообразованиями и без сопутствующих патологий по схеме разработки (сбора) доказательств (англ. Evidence Development Schema). Данная схема предусматривает участие в ней всех пациентов, получающих данную терапию, в рамках двухлетнего наблюдения [24—26].

Выделено два подхода к возмещению технологии CAR-T посредством CMS в США: для терапии CAR-T в амбулаторном звене возмещение происходит в полном объеме с соплатежом $1340 со стороны пациента [27]; в стационарном сегменте с недавнего времени возмещается 65% от стоимости медицинской помощи, которую предлагает производитель. Спустя 2 года после одобрения FDA препарата Kimriah CMS заявил, что увеличит свой вклад в возмещение технологий CAR-T через систему Medicare с 50 до 65% че-

Полная оплата за результат через 1 месяц (США)

Оплата в 2—3 этапа (например, при инфузии через 2 месяца и 6 месяцев) при условии достижения заранее согласованных результатов (Италия, Испания)

Свободное ценообразование, ограниченное максимально возможным влиянием на бюджет, переоценка экономической эффективности на основе собранных данных (Франция)

Предоставление компанией-производителем скидки с целью снижения уровня ICER* до приемлемого значения (Великобритания, Нидерланды)

* — ICER (incremental cost-effectiveness ratio) — инкрементное соотношение затрат и эффективности.

Рис. Инновационные схемы оплаты, применяемые к CAR-T препаратам. Fig. Innovative payment schemes applied to CAR-T drugs.

рез систему дополнительной оплаты новой технологии (англ. New Technology Add-on Payment, NTAP). Следует отметить, что NTAP в США — это временное решение (на 3 года), которое применяется к новым технологиям до того, как их стоимость включается в соответствующую клинико-статистическую группу (КСГ) [28].

Согласно CMS, технологии CAR-T входят в КСГ в рамках программы Medicare (англ. Medicare Severity-Diagnosis Related Group, MS-DRG) номер (код) 016 — «Аутологичная трансплантация костного мозга с осложнениями и сопутствующими заболеваниями или с основными осложнениями и сопутствующими заболеваниями или T-иммунотера-пия с кодами МКБ-10 — XW033C3 и XW043C3 для препаратов Yescarta и Kymriah в условиях стационара». По данным Американского общества гематологов (англ. American Society of Hematology), оплата 65% от данного тарифа едва покрывает стоимость терапии, не учитывает общие затраты на госпитализацию и составляет лишь примерно половину стоимости технологии CAR-T [29].

Италия

Медицинским агентством Италии (итал. Agenzia Italiana del Farmaco, AIFA) одобрено финансирование применения препарата Kymriah через фонд инновационных онкологических препаратов (англ. Fund for Innovative Oncology Drugs) [30]. Препараты Kymriah и Yescarta одобрены для применения в стране в рамках зарегистрированных показаний [31]. Финансирование их применения происходит с использованием соглашений об организации доступа пациентов, в частности с применением соглашения об оплате за результат (англ. pay-for-performance).

AIFA имеет большой опыт организации финансирования медицинских технологий посредством соглашений подобного рода, однако для препаратов CAR-T разработан новый платежный механизм.

Оплата за результат будет состоять из нескольких выплат по установленному графику в три этапа: для Kymriah первый этап — при введении препарата, второй этап — через 6 мес, третий этап — через 12 мес; для Yescarta первый платеж — через 180 дней после инфузии, второй платеж — через 270 дней, а последний платеж — через 365 дней [31]. В случае если болезнь прогрессирует после применения технологии CAR-T, то компания-производитель возвращает стоимость препарата [32]. Фонд инновационных лекарственных средств будет оплачивать технологии CAR-T на региональном уровне; регионы, в свою очередь, должны включить препараты CAR-T в региональные перечни лекарственных средств и предоставить список центров, которые имеют лицензию для лечения пациентов с данными заболеваниями.

Франция

Во Франции Kymriah и Yescarta сделаны доступными для пациентов до их авторизации на европейском рынке в рамках программы раннего доступа «Временное разрешение на использование» (франц. Autorisation Temporaire d'Utilisation, ATU) [33]. После регистрации препаратов в EMA препараты возмещаются в статусе «после ATU» до тех пор, пока не будут окончательно вынесены решения о возмещении и ценообразовании. В течение периода «ATU/после ATU» производители устанавливают цену на лекарства свободно, однако комитет по ценообразованию имеет право установить максимальную цену за единицу (франц. indemnité maximale). Кроме того, на лекарства с годовыми затратами до налогообложения, превышающим 30 млн евро в течение периода «ATU/после ATU», производители обязаны предоставлять скидки [34].

В рамках программы ATU для Kymriah и Yescarta производился сбор данных о безопасности, эффективности и клинической практике с целью последующей оценки и определения условий возмещения

с помощью платформы LYSARC (англ. Lymphoma Academic Research Organisation). После получения рыночной авторизации препаратов комитет по прозрачности на основании собранных данных о терапии оценил терапию Yescarta как имеющую «важные актуальные клинические преимущества (франц. service médical rendu, SMR) и умеренное улучшение преимуществ по сравнению с доступными методами лечения (франц. amélioration du service médical rendu, ASMR III) по обоим показаниям». Согласно заявлению комитета, Kymriah имеет важное фактическое клиническое преимущество (SMR: important) и умеренное улучшение дополнительных преимуществ по сравнению с доступными методами лечения (ASMR III) для лечения B-клеточного ОЛЛ; по показанию «КЛЛ» Kymriah получил статус имеющего важное фактическое клиническое преимущество (SMR: important), однако небольшое улучшение дополнительных преимуществ по сравнению с терапией сравнения (ASMR IV) [35, 36]. Комитет рекомендовал возмещать Kymriah и Yescarta при условии, что будет создан специальный реестр CAR-T для сбора дополнительных данных реальной практики с целью проведения повторной оценки.

В июле 2019 г. Yescarta перешла от финансирования «после ATU» к финансированию через дополнительный список дорогостоящих лекарств (франц. liste en sus), что предполагает дополнительное финансирование больниц (как дополнительный платеж сверх тарифов КСГ, используемых для оплаты стационарной помощи во Франции) [37]. Данный способ финансирования предоставляется технологиям, получившим статус ASMR III, ASMR II или ASMR I по решению комитета. Препарат Kymriah еще не включен в список, но по-прежнему финансируется в рамках соглашения «после ATU», однако, поскольку Kymriah присвоен ASMR III по показанию «ОЛЛ», его можно считать кандидатом на финансирование через дополнительный список дорогостоящих лекарств.

Испания

Основным движущим фактором ценообразования в Испании традиционно выступает международное и внутреннее референтное ценообразование, однако приход дорогостоящих инновационных технологий создал основу для более широкого применения ценностно-ориентированного финансирования. В 2019 г. Министерство здравоохранения Испании представило новую систему сбора данных и управления национальной системы здравоохранения под названием Valtermed [38]. Система Valtermed предназначена для сбора реальных клинических данных через веб-инструмент для снижения неопределенности, связанной с новыми методами лечения, и преимуществ, наблюдаемых в клинической практике. Kymriah и Yescarta — два из нескольких методов лечения, использованных для пилотирова-

ния и валидации системы Valtermed перед ее полноценным развертыванием [39]. Препараты возмещаются в Испании по одинаковой цене €320 000 через два поэтапных платежа на основе данных системы Valtermed: первый платеж совершается в момент лечения, а второй платеж — через 18 мес после инфу-зии при условии, что пациент достиг полного ответа на лечение [40].

Заключение

Практические примеры того, как различные системы здравоохранения подходили к решению задач финансирования дорогостоящих медицинских технологий на основе ограниченных клинических данных в условиях неопределенности, демонстрируют повышенный интерес к ценностно-ориентированному ценообразованию и возмещению.

Такие страны, как Великобритания, США, Нидерланды и Канада, традиционно принимают решения о способах финансирования на основе результатов оценки клинико-экономической эффективности и анализа влияния на бюджет. Ценообразование затем происходит на основе полученного уровня ICER и оценки влияния на бюджет, а компании-производители предоставляют скидки, чтобы соответствовать установленному порогу стоимости QALY (пороговому ICER) и влияния на бюджет. Однако результаты экономической оценки CAR-T препаратов широко варьируются. Так, прямые затраты помимо затрат на препараты CAR-T в США варьируются от $30 000 до $900 000 [41, 42], так как терапия CAR-T препаратами имеет высокие сопутствующие прямые медицинские затраты, связанные с лейкаферезом, лим-фодеплецией (устранение собственных клеток, способных снижать активность CAR-T-лимфоцитов) и терапией осложнений. Более того, исследователи отмечают неоднородность в возникновении осложнений (развитие синдрома выброса цитокинов с госпитализацией пациента, симптоматическую гипо-глобулинемию с потребностью в длительной терапии внутривенными иммуноглобулинами), а также рассматривают возможность использования данной терапии в качестве подготовки к трансплантации. Таким образом, помимо ценообразования и возмещения расходов на CAR-T препараты важно формирование специализированных механизмов оплаты сопутствующих медицинских услуг, возможное создание или обновление КСГ.

Ряд стран Европы, такие как Италия, Франция и Испания, чаще основывают решение о возмещении на результатах экономической оценки, анализируя в первую очередь клинические выгоды и неудовлетворенные потребности пациентов. Италия и Испания служат примером применения совершенно новых подходов с поэтапной оплатой результата лечения, что позволяет снизить риск неэффективного

распределения ресурсов системы здравоохранения и выйти за рамки традиционных схем с предоставлением скидки на оплату.

В Великобритании и Франции возмещение Кут-паИ и Yescarta происходит с условием сбора данных реальной практики, в то время как в Испании и Италии данные об эффективности собираются в специальных регистрах.

Общей чертой большинства стран является применение соглашений об организации доступа пациентов как на основе конфиденциальной скидки, предоставляемой производителем (Великобритания), так и на основе оплаты за результат несколькими платежами (Италия и Испания).

Сегодня в России не зарегистрирован ни один СЛЯ-Т препарат. В соответствии с российским законодательством наиболее вероятна регистрация СЛЯ-Т препаратов как биомедицинских клеточных продуктов1. Это определит путь финансирования для СЛИ-Т через включение в перечень видов высокотехнологичной медицинской помощи и участие в клинической апробации. Очевидно, что многие из зарубежных подходов не могут быть применены в России

'Федеральный закон от 23 июня 2016 г. №180-ФЗ «О биомедицинских клеточных продуктах».

AMTEPATYPA/REFERENCES

1. Sadelain M, Brentjens R, Rivière I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discovery. 2013;3(4):388-398. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-12-0548

2. Gross G, Waks T, Eshhar Z. Generation of effector T cells expressing chimeric T cell receptor with antibody-type specificity. Transplantation Proceedings. 1989;21(1Pt 1):127-130.

3. Gross G, Waks T, Eshhar Z. Expression of immunoglobulin-T-cell receptor chimeric molecules as functional receptors with antibody-type specificity (chimeric genes/antibody variable region). Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States ofAmerica. 1989;86(24):10024-10028. https://doi.org/10.1073/pnas.86.24.10024

4. FDA approval brings first gene therapy to the United States. Accessed June 09, 2020.

https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-ap-proval-brings-first-gene-therapy-united-states

5. FDA approves CAR-Tcell therapy to treat adults with certain types of large B-cell lymphoma. Accessed June 09, 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-ap-proves-car-t-cell-therapy-treat-adults-certain-types-large-b-cell-lymphoma

6. First two CAR-T cell medicines recommended for approval in the European Union. Accessed June 09, 2020. https://www.ema.europa.eu/en/news/first-two-car-t-cell-medi-cines-recommended-approval-european-union

7. Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, Borchmann P, Jaeger U, Waller EK, Holte H, McGuirk J, Jaglowski SM, Tobinai K, An-dreadis C, Fleury I, Mielke S, Teshima T, Westin JR, Bachanova V,

в силу устоявшихся негибких механизмов финансирования системы здравоохранения и отечественной правоприменительной практики.

Однако при существующей неопределенности долгосрочного клинического эффекта и высокой стоимости препаратов СЛЯ-Т отсутствие новых моделей финансирования значительно сокращает доступность и повышает риск неэффективности расходования ресурсов системы здравоохранения. Отсутствие ценностно-ориентированных механизмов финансирования и полная оплата терапии СЛЯ-Т могут повлечь значительное увеличение бремени для бюджета. Применение «старых» подходов к финансированию дорогостоящих медицинских технологий может грозить отсутствием доступа к данным технологиям для пациентов. Более гибкие модели финансирования могут позволить справиться с проблемой неопределенности клинических и экономических результатов терапии СЛЯ-Т. Указанные модели должны реализовываться на основе сбора данных реальной практики о результатах лечения и фактически понесенных затратах, а также своевременной экономической переоценки.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. The authors declare no conflict of interest.

Foley SR, Ho PJ, Magenau J, Wagner-Johnston ND, Kato K, Ker-sten MJ, Besien KV, Chu J, Jary A, Anak Ö, Salles G, Maziarz RT. Sustained disease control for adult patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma: an updated analysis of Juliet, a global pivotal phase 2 trial of tisagenlecleucel. Blood. 2018; 132(Suppl 1):1684-1684. https://doi.org/10.1182/blood-2018-99-115252

8. Neelapu SS, Ghobadi A, Jacobson CA, Miklos DB, Lekakis LJ, Oluwole OO, Lin Y, Braunschweig I, Hill BT, Timmerman JM, Deol A, Reagan PM, Stiff PJ, Flinn IW, Farooq U, Goy A, Mcsweeney PA, Muñoz J, Siddiqi T, Chavez JC, Herrera AF, Xue A, Jiang Y, Bot A, Rossi JM, Kim JJ, Go W, Locke FL. 2-Year follow-up and high-risk subset analysis of zuma-1, the pivotal study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel) in patients with refractory large B cell lymphoma. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2019;25(3):S65.

https://doi.org/10.1016Zi.bbmt.2018.12.148

9. Anderson JK, Mehta A. A review ofchimeric antigen receptor T-cells in lymphoma. Expert Review of Hematology. 2019;12(7):551-561. https://doi.org/10.1080/17474086.2019.1629901

10. Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for B-Cell Cancers: Effectiveness and Value. Final Evidence Report. Prepared for Institute for Clinical and Economic Review, March 23, 2018. Boston, Massachusetts; 2018. Accessed July 28, 2020. https://collections.nlm.nih.gov/catalog/nlm:nlmuid-101744954-pdf

11. Lin JK, Lerman BJ, Barnes JI, Boursiquot BC, Tan YJ, Robinson A, Davis KL, Owens DK, Goldhaber-Fiebert JD. Cost effectiveness of chimeric antigen receptor T-cell therapy in relapsed or

refractory pediatric B-cell acute lymphoblastic leukemia. Journal of Clinical Oncology. 2018;36(32):3192-3202. https://doi.org/10.1200/jc0.2018.79.0642

12. Sarkar RR, Gloude NJ, Schiff D, Murphy JD. Cost-effectiveness of chimeric antigen receptor T-cell therapy in pediatric relapsed/ refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. Journal of the National Cancer Institute. 2019;111(7):1-8. https://doi.org/10.1093/jnci/djy193

13. Roth JA, Sullivan SD, Lin VW, Bansal A, Purdum AG, Navale L, Cheng P, Ramsey SD. Cost-effectiveness of axicabtagene ciloleu-cel for adult patients with relapsed or refractory large B-cell lymphoma in the United States. Journal of Medical Economics. 2018; 21(12):1238-1245.

https://doi.org/10.1080/13696998.2018.1529674

14. CADTH. Tisagenlecleucel for Acute Lymphoblastic Leukemia and Diffuse Large B-Cell Lymphoma. CADTH Summarizing the Evidence. January 2019. Accessed June 09, 2020. https://cadth.ca/sites/default/files/pdf/car-t/ct0001-op0538-in-brief-e-jan2019.pdf

15. Axicabtagene Ciloleucel for Large B-Cell Lymphoma: Recommendations CADTH.ca [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020. https://www.cadth.ca/axicabtagene-ciloleucel-large-b-cell-lym-phoma-recommendations

16. Tisagenlecleucel-T(Kymriah) for the treatment of ALL. Report. National Health Care Institute [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020.

https://english.zorginstituutnederland.nl/publications/re-ports/2018/12/18/tisagenlecleucel-t-kymriah-for-the-treat-ment-of-all

17. Tisagenlecleucel (Kymriah) for the treatment of DLB CL. Report. National Health Care Institute [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020.

https://english.zorginstituutnederland.nl/publications/re-ports/2019/03/07/tisagenlecleucel-kymriah-for-the-treat-ment-of-dlbcl

18. Axicabtagene ciloleucel (Yescarta) for the treatment of adult patients with recurring or refractory diffuse large-cell B-cell lymphoma (DL-BCL) and primary mediastinal large-cell B-cell lymphoma (PMB-CL). Report. National Health Care Institute [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020.

https://english.zorginstituutnederland.nl/publications/re-ports/2019/03/07/axicabtagene-ciloleucel-yescarta

19. NICE. Tisagenlecleucel for treating relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukaemia in people aged up to 25years [Electronic resource]. 2018. Accessed June 09, 2020.

https://www.nice.org.uk/guidance/ta554/resources/tisagenlecleu-cel-for-treating-relapsed-or-refractory-bcell-acute-lymphoblastic-leukaemia-in-people-aged-up-to-25-years-pdf-82607021872837

20. Tisagenlecleucel for treating relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma after 2 or more systemic therapies [Electronic resource]. 2019. Accessed July 28, 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ta567

21. NICE. Axicabtagene ciloleucel for treating diffuse large B-cell lymphoma and primary mediastinal B-cell lymphoma after 2 or more systemic therapies [Electronic resource]. 2019. Accessed July 28, 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ta559/resources/axicabtagene-cil-oleucel-for-treating-diffuse-large-bcell-lymphoma-and-primary-mediastinal-large-bcell-lymphoma-after-2-or-more-systemic-ther-apies-pdf-82607030270917

22. Cancer Drugs Fund Managed Access Agreement Axicabtagene ciloleucel for treating diffuse large B-cell lymphoma and primary mediastinal B-cell lymphoma after 2 or more systemic therapies [ID1115] [Electronic resource]. Accessed July 28, 2020. https://www.nice.org.uk/guidance/ta559/documents/final-ap-praisal-determination-document-3

23. Novartis receives first ever FDA approval for a CAR-T cell therapy, Kymriah(TM) (CTL019), for children and young adults with B-cell

ALL that is refractory or has relapsed at least twice [Electronic resource].

https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-first-ever-fda-approval-car-t-cell-therapy-kymriahtm-ctl019-chil-dren-and-young-adults-b-cell-all-refractory-or-has-relapsed-least-twice Accessed July 28, 2020.

24. The Medicare Payment Advisory Commission. Medicare Part B drug payment policy issues [Electronic resource]. 2019. Accessed July 28, 2020.

https://medpac.gov/docs/default-source/reports/jun17_ch2.pdf

25. Castillo E, Jensen TS. UnitedHealthcare. Re: Formal Request for National Coverage Determination for Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapies [Electronic resource]. 2018. Accessed July 28, 2020.

https://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeeting-Materials/Drugs/OncologlcDrugsAdvisoryCommittee/ ucmS66165.htm

26. The Centers for Medicare & Medicaid Services. Decision Memo for Chimeric Antigen Receptor (CAR) T-cell Therapy for Cancers (CAG-00451N [Electronic resource]. 2019. Accessed July 28, 2020. https://www.cms.gov/medicare-coverage-database/details/nca-de-cision-memo.aspx?NCAId=291

27. Medicare to pay hundreds of thousands for CAR-T therapies [Electronic resource]. 2018. Accessed July 28, 2020. https://www.biopharmadive.com/news/medicare-to-pay-hun-dreds-of-thousands-for-car-t-therapies/520806

28. New Medical Services and New Technologies [Electronic resource]. Accessed July 28, 2020

https://www.cms.gov/Medicare/Medicare-Fee-for-Service-Pay-ment/AcutelnpatientPPS/newtech

29. Fiscal Year (FY) 2020 Medicare Hospital Inpatient Prospective Payment System (IPPS) and Long Term Acute Care Hospital (LTCH) Prospective Payment System (CMS-1716-F). CMS [Electronic resource]. Accessed July 28, 2020.

https://www.cms.gov/newsroom/fact-sheets/fiscal-year-fy-2020-medicare-hospital-inpatient-prospective-payment-system-ipps-and-long-term-acute-0

30. AIFA announces funding of CAR-T cell therapy using new reimbursement approach [Electronic resource]. 2019. Accessed July 28, 2020. https://mapbiopharma.com/home/2019/08/aifa-announces-fund-ing-of-car-t-cell-therapy-using-new-reimbursement-approach

31. Le terapie geniche CAR-T [Electronic resource]. Accessed July 28, 2020. https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/ky-mriah-epar-public

32. CAR-T: farmaco di Novartis innovativo anche nel modello dipagamento [Electronic resource]. 2019. Accessed July 28, 2020. https://www.osservatorioterapieavanzate.it/regolatorio/car-t-far-maco-di-novartis-innovativo-anche-nel-modello-di-pagamento Accessed July 28, 2020.

33. CAR T-Cell Therapies In The EU5 What Can We Expect From Payers. Accessed June 09, 2020.

https://www.cellandgene.com/doc/car-t-cell-therapies-in-the-eu-what-can-we-expect-from-payers-0001

34. ATU — Autorisations temporaires d'utilisation — Ministère des Solidarités et de la Santé [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020. https://solidarites-sante.gouv.fr/ministere/acteurs/instances-rat-tachees/article/atu-autorisations-temporaires-d-utilisation

35. HAS-Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique COMMISSION DE LA TRANSPARENCE [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020.

https://www.has-sante.fr/upload/docs/application/pdf/2018-12/ yescarta_pic_ins_avis3_ct17214.pdf

36. HAS-Direction de l'Evaluation Médicale, Economique et de Santé Publique COMMISSION DE LA TRANSPARENCE [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020.

https://www.has-sante.fr/upload/docs/evamed/CT-16972_ LAMZEDE_PIC_INS_Avis3_CT16972.pdf

37. Arrêté du 8 juillet 2019 modifiant la liste des spécialités pharmaceutiques prises en charge en sus des prestations d'hospitalisation mentionnée à l'article L 162-22-7 du code de la sécurité sociale. Legi-france [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020. https://www.legifrance.gouv.fr/fichTexte.do?cidTexte=JORF-TEXT000038757767&categorieLien=id

38. De SANIDAD. SECRETARÍA GENERAL DE SANIDAD Y CONSUMO MINISTERIO DIRECCIÓN GENERAL DE CARTERA BÁSICA DE SALUD. Preguntas y respuestas frecuentes sobre el sistema de información para determinar el valor terapéutico en la práctica clínica real de los medicamentos de alto impacto sanitario y económico en el sistema nacional de salud (Valtermed). [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020.

https://www.mscbs.gob.es/profesionales/farmacia/valtermed/ docs/VALTERMED_Preguntas_y_Respuestas.pdf

39. Los protocolos farmacoclínicos de los CART estrenarán el uso de Valtermed. @diariofarma [Electronic resource]. Accessed June 09, 2020.

https://www.diariofarma.com/2019/07/07/los-protocolos-farma-coclinicos-de-los-cart-estrenaran-el-uso-de-valtermed

40. Jorgensen J, Hanna E, Kefalas P. Outcomes-based reimbursement for gene therapies in practice: the experience of recently launched CAR-T cell therapies in major European countries. Journal of Market Access & Health Policy. 2020;8(1):1715536. https://doi.org/10.1080/20016689.2020.1715536

41. Whittington MD, Ollendorf DA, Campbell JD. Accounting for All Costs in the Total Cost of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy. JAMA Oncology. 2018;4(12):1784-1785. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.4625

42. Hernandez I, Prasad V, Gellad WF. Accounting for All Costs in the Total Cost of Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunothera-py-Reply. JAMA Oncology. 2018;4(12):1785-1786. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2018.4657

Поступила 03.07.2020 Received 03.07.2020 Принята к печати 17.07.2020 Accepted 17.07.2020