CC BY
106
PEMfOUUM
33
Юлия ПРОЖЕРИНА, к.б.н., «Ремедиум»
Обзор рынка препаратов
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
Рассеянный склероз представляет собой хроническое заболевание центральной нервной системы, характеризующееся выраженным клиническим разнообразием, не всегда предсказуемым течением и неблагоприятным прогнозом [1]. Частота патологии с каждым годом только увеличивается, а диагностика затруднена. При этом женщины страдают рассеянным склерозом в 3 раза чаще, чем мужчины. Средний возраст начала заболевания — около тридцати лет [2]. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), среди неврологических заболеваний рассеянный склероз является одной из основных причин стойкой инвалидизации лиц молодого возраста [3].
Несмотря на то что история изучения рассеянного склероза началась еще со второй половины XIX в. [1], причины развития этого аутоиммунного нейродегенератив-ного заболевания до сих пор остаются неизвестными. Высказывается предположение, что болезнь может быть вызвана генетической предрасположенностью и неблагоприятным влиянием со стороны окружающей среды. Среди возможных факторов риска данной патологии можно выделить недостаток витамина D, ожирение, курение, а также вирусные инфекции (например, вирус Эпштейна — Барр семейства герпес-вирусов) и др. [2].
Основным патофизиологическим механизмом развития рассеянного склероза является аутоагрессия против миелина центральной нервной системы, что проявляется в виде демиелиниза-ции. В ряде исследований было доказано, что демиелинизация — не единственная причина болезни. Морфологическим изменениям при рассеянном склерозе подвергаются не только оболочки нейронов, но и сами аксоны. Повреждение последних происходит уже на ранней стадии заболевания. При этом каскад патологических изменений начинается не в центральной нервной системе, а на периферии. Основной гипотезой иммунопатогенеза болезни является проникновение через поврежденный гематоэнцефалический барьер в ткань мозга Т-лимфоцитов, сенсибилизированных к антигенам собственного миелина. Наиболее вели-
Ключевые слова:
рассеянный склероз, ПИТРС,
российский рынок, финголимод
ка роль в этом процессе Т1-лимфоци-тов. В результате взаимодействия активированных Т1-лимфоцитов с антигенами собственного миелина в головном и спинном мозге развивается воспалительный ответ, что и приводит в конечном счете к повреждению миелина и аксонов, стойкому неврологическому дефициту и к инвалидизации [3]. Распространенность рассеянного склероза в разных странах неодинакова. Выявлена прямая зависимость между частотой встречаемости заболевания и географическим расположением территории. Так, частота заболеваемости уменьшается с Севера на Юг по мере приближения к экватору. Зонами наиболее высокой распространенности болезни (около 100 случаев на 100 тыс. человек) считаются Северная Европа,
Канада и северная часть США, в то время как зоны низкой распространенности (менее 5 случаев на 100 тыс. человек) расположены вокруг Средиземного моря и Мексики [2]. Для большинства регионов России распространенность заболевания находится на среднем (10—50 случаев на 100 тыс. населения) и высоком (более 50 случаев на 100 тыс. населения) уровнях. За последние 120 лет в различных регионах России распространенность рассеянного склероза возросла с 29—33 до 45—50 случаев на 100 тыс. населения, что связано не только с увеличением продолжительности жизни больных, но и с истинным увеличением показателя заболеваемости. В настоящее время в России насчитывается более 150 тыс. больных рассеянным склерозом, а во всем мире не менее 2 млн человек. В связи с вышеизложенным поиск путей эффективного лечения этой патологии является чрезвычайно актуальной задачей [3].
Препараты, изменяющие течение рассеянного склероза (ПИТРС), были разработаны только в конце XX в. С момента регистрации первого такого средства в 1993 г. был совершен серьезный прорыв в терапии заболевания. К настоящему времени на рынке представлен целый ряд ЛС, обладающих эффективностью, доказанной результатами многолетних международных клинических исследований. Однако следует учитывать, что ни один из этих пре-
Keywords: multiple sclerosis, multiple sclerosis disease modifying drugs (MSDMD), Russian market, fingolimod
ultiple sclerosis (MS) is a chronic disease of the central nervous system that is characterized by severe clinical diversity, non-predictable course and poor prognosis [1]. The incidence of MS is increasing every year, and the process of diagnosing is difficult. At the same time, MS is at least two to three times more common in women than in men. The average age at onset of the disease is about thirty years [2]. According to the World Health Organization (WHO), among neurological diseases multiple sclerosis is one of the main causes of persistent disability in young adults [3].
Julia PROZHERINA, Remedium. OVERVIEW OF MULTIPLE SCLEROSIS MARKET.
PEMEOUUM
НОЗОЛОГИИ. РАССЕЯННЫЙ СКЛЕРОЗ
34
паратов не способен полностью излечить больного. Действие ПИТРС направлено главным образом на предупреждение возникновения обострений, уменьшение выраженности симптомов и замедление прогрессирования заболевания [1].
Рынок ПИТРС включает 5 МНН: интерферон бета-1а, интерферон бета-Ш, глатирамера ацетат, финголимод и на-тализумаб. Все эти средства представляют собой иммуномодуляторы, в основе действия которых лежит изменение активности иммунной системы организма. Однако механизмы их действия различны.
Интерфероны бета оказывают генерализованное иммуномодулирующее влияние на основные звенья иммунных реакций [4]. В отличие от неспецифических иммуномодуляторов полипептидный препарат глатирамера ацетат обладает специфическим механизмом действия, в основе которого лежит способность конкурентно замещать антигены миелина в местах связывания с молекулами главного комплекса гисто-совместимости класса 2. В результате конкурентного вытеснения антигенов миелина происходит торможение эф-фекторных Т1-лимфоцитов и активация Т2-лимфоцитов. В свою очередь, Т2-лимфоциты оказывают благоприятное влияние на течение заболевания, опосредуя развитие противовоспалительного и нейропротекторного эффектов [4].
Финголимод имеет инновационный механизм действия, являясь модулятором 4 из 5 известных сфингозин-фос-фатных рецепторов. Эти рецепторы представлены в разных тканях организма, и особенно широко — в лимфоцитах и в нервной системе. Финголимод блокирует сфингозин-фосфатные рецепторы на мембранах лимфоцитов, что препятствует выходу этих клеток из лимфатических узлов. В результате количество циркулирующих в крови «ау-тоагрессивных» Т-клеток уменьшается. Проникая в головной мозг, финголи-мод воздействует на сфингозин-1-фос-фатные рецепторы клеток глии и нейронов [3].
Натализумаб относится к группе реком-бинантных моноклональных антител к молекулам адгезии. Он замедляет про-
кроме того...
Австралийские ученые создали новое вещество, которое может затормозить прогрессирование рассеянного склероза
Исследователи из Института Уолтера и Элизы Холл (Австралия) создали вещество, которое может подавить воспаление и остановить прогрессирование рассеянного склероза. На его основе планируется создать новое лекарство. В ходе научного исследования ученые создали молекулу, которую назвали WEHI-345. Со слов профессора Лью, WEHI-345 был протестирован в экспериментальных моделях рассеянного склероза. Вступая в связь с белком RIPK2, играющим ключевую роль в развитии воспалительных реакций, WEHI-345 ингиби-рует его. В результате этого цитоки-ны перестают высвобождаться из иммунных клеток. Новое соединение может оказаться мощным противовоспалительным агентом и стать отправной точкой для дальнейшего исследования, привести к открытию новых подходов к лечению рассеянного склероза и других воспалительных заболеваний.
Результаты исследования опубликованы 17 марта 2015 г. в журнале Nature Communications.
www.yusupovs.com
никновение лимфоцитов через гемато-энцефалический барьер, подавляет активность Т-лимфоцитов в очагах аксо-нального повреждения и снижает возможность возвратного воспаления в очагах поражения [3, 4].
ЛС на основе глатирамера ацетата и ин-терферонов бета являются средствами первой линии и назначаются при ремитирующей форме рассеянного склероза. Препараты второй линии — финголимод и натализумаб — предназначены для лечения пациентов, резистентных к терапии средствами первого ряда [3]. В качестве препаратов третьей линии иногда применяются циклофосфамид и миток-сантрон. В исключительных случаях возможно проведение аутотрансплантации костного мозга [2].
По данным IMS Health, на протяжении последних 4 лет отмечается рост рынка
ПИТРС1 как в рублях, так и в упаковках. По сравнению с 2013 г. продажи ЛС данного сегмента выросли на 10,9% в стоимостном и на 29,9% в натуральном выражении и по итогам 2014 г. составили 10,0 млрд руб. в ценах закупки или 625,5 тыс. упаковок (рис. 1). Российский рынок ПИТРС включает преимущественно ЛС иностранного производства. В тройку стран — лидеров по объемам реализации в России входят Израиль, Аргентина и Швейцария. Доля отечественных препаратов, которые за весь рассмотренный период были представлены исключительно средствами на основе интерферона бета, составляет 12% в рублях и 21% в упаковках (рис. 2).
Наибольшая доля продаж в стоимостном выражении приходится на дорогостоящие оригинальные ЛС (65,5%), в натуральном выражении более 50% от объема реализации приходится на более доступные по цене дженерики (рис. 3), представленные препаратами-биоаналогами на основе интерферона бета.
В стоимостном рейтинге продаж тройку лидеров составляют препараты первой линии, которые закупаются по программе «7 нозологий»: глатирамера ацетат и интерфероны бета. Объемы реализации препаратов второй линии — финголи-мода и натализумаба — ниже (рис. 4). Финголимод оказался самым быстрорастущим средством по объему продаж в стоимостном выражении по итогам 2014 г. (прирост +63%, рис. 4). Он представлен на рынке под торговой маркой Гилениа® (Novartis)2. В 2014 г. в России было реализовано порядка 2 тыс. упаковок этого средства на сумму 195 млн руб. в ценах закупки.
Данный препарат характеризуется уникальными свойствами. Как отмечалось выше, ЛС обладает инновационным механизмом действия. Кроме того, Гиле-ниа® — первый пероральный препарат для лечения рассеянного склероза. Если средства первой линии предназначены для инъекционного введения и их дли-
1 Учитывались продажи препаратов МНН интерферон бета-1а, интерферон бета-1^ глатирамера ацетат, финголимод и натализумаб.
2 Дженерик оригинального препарата зарегистрирован в РФ в ноябре 2014 г., но еще не вышел на рынок.
ОБЗОР РЫНКА ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА
ршшиим
35
рмсуноЛг Долевое соотношение объемов продаж стран — производителей ПИТРС по итогам 2014 г.
100
80
60
40
20
0,1 0,4 5,8 0,1 0,2 5,3
12,1 20,8
14,8
21,1
16,5
- 50,3 26,4
1 26,1 1
Доля продаж, руб. Доля продаж, уп.
| | — Израиль | | — Аргентина | | — Швейцария | | — Россия Ц — Индия | | — Австрия | | — Германия
Источник: IMS Health
рисуноЛз Долевое соотношение объемов продаж оригинальных ПИТРС и дженериков по итогам 2014 г.
100 80 60 40 20 0
- 34,5 52,6
-
- 65,5 47,4
Доля продаж, руб. Доля продаж, уп.
Q — Оригинальные ЛС Q — Дженерики
Источник: IMS Health
рисунок14 Объемы и прирост продаж ПИТРС по МНН в стоимостном выражении по итогам 2014 г.
0
тельное применение может доставлять дискомфорт пациенту, а также приводить к развитию местных побочных эффектов, то прием финголимода отличается удобством и может повысить приверженность к терапии [1, 3]. Гилениа® утвержден к применению в США для лечения пациентов, страдающих рецидивирующей формой рассеянного склероза. В Европе это ЛС также рекомендовано в качестве средства первой линии для пациентов с быстро прогрессирующим ре-цидивирующе-ремитирующим рассеянным склерозом или в качестве препарата
второго ряда для больных с тяжелой, высокоактивной формой заболевания [5]. В России Гилениа® был зарегистрирован в 2010 г. С 2013 г. финголимод внесен в стандарты лечения рассеянного склероза, а с 2015 г. вошел в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения (ЖНВЛП). Гилениа® (финголимод) имеет надежную доказательную базу по эффективности и безопасности применения. Клиническая эффективность препарата была продемонстрирована в двух крупных между-
народных рандомизированных исследованиях - FREEDOMS и TRANSFORMS. В зарегистрированной дозе 0,5 мг/сут (1 капсула) препарат показал эффективность по всем клиническим и инструментальным показателям активности заболевания как по сравнению с плацебо (исследование FREEDOMS), так и по сравнению с активным контролем — интерфероном бета-1а (исследование TRANSFORMS) [1]. В исследовании TRANSFORMS также была доказана эффективность терапии финго-лимодом в дозировке 1,25 мг/сут [6].
PEMEOUUM
НОЗОЛОГИИ.
Следует отметить, что в исследовании FREEDOMS на фоне приема препарата в дозе 0,5 мг/сут у больных рассеянным склерозом отмечалось достоверное снижение риска прогрессирования нетрудоспособности на 30 и 37% при наблюдении в течение 3 и 6 мес. соответственно [5].
Также в ходе данных исследований проводилось изучение влияния препарата Гилениа® на степень развития атрофии головного мозга, что является важным диагностическим и прогностическим фактором. Было установлено, что прием Гилениа® (финголимода) в дозе 0,5 мг/сут позволяет значительно снизить скорость атрофии головного мозга как по сравнению с плацебо, так и в сравнении с интерфероном бета [1]. В июне 2015 г. были опубликованы данные расширенного исследования TRANSFORMS по оценке эффективности долговременного лечения финголимодом (до 4,5 года), в котором была подтверждена способность финголимода замедлять скорость развития рассеянного склероза и повышать эффективность терапии в случае переключения пациента с интерферона бета-1а [6].
Проведенные крупномасштабные многоцентровые клинические исследования позволили достаточно хорошо изучить профиль безопасности препарата Гилениа®. Общая частота нежелательных реакций, требующих отмены терапии, и частота серьезных нежелательных явлений были сопоставимы с таковыми на фоне приема плацебо [1]. В настоящее время поиск подходов к лечению рассеянного склероза является одной из первостепенных задач медицины. Несмотря на то что представленные на рынке ПИТРС не спо-
собны полностью излечить больного, их применение позволяет существенно замедлить прогрессирование этого заболевания. Использование удобной в применении пероральной формы препарата на основе финголимода может существенно повысить качество жизни больных. Надежная доказательная база по эффективности и безопасности применения ЛС Гилениа® позволяет считать его средством выбора в терапии разных форм рассеянного склероза.
ИСТОЧНИКИ
1. Попова Е.В., Ялымов А.А., Бойко А.Н. Финголимод в лечении ремитирующего рассеянного склероза: опыт применения в Московском городском центре рассеянного склероза. Медицинский совет. 2014. 5. 60-62.
2. Ланн Д. Новые исследования в области неврологии - эпилепсия и рассеянный склероз. СКОР информ - апрель 2014 г. 11-18.
3. Мирошникова В.В., Саранов А.А., Аракелян А.С., Рыбак В.А. Современная терапия рассеянного склероза. Лекарственный Вестник. 2013. 7. 1(49). 20-35.
4. Инструкции по применению к препаратам Бетаферон®, Гилениа®, Копаксон-Тева®, Ре-биф®, Тизабри®.
5. Wiendl H, Meuth SG. Pharmacological Approaches to Delaying Disability Progression in Patients with Multiple Sclerosis. Drugs. 2015. 75. 947-977.
6. Cohen JA, Khatri B, Barkhof F. Long-term (up to 4.5 years) treatment with fingolimod in multiple sclerosis: results from the extension of the randomised TRANSFORMS study. J. Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015. 1-8.
36
