ОБЗОР ПРОТИВОСУДОРОЖНОЙ ТЕРАПИИ У ДОНОШЕННЫХ И НЕДОНОШЕННЫХ НОВОРОЖДЕННЫХ Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

RUSSIAN CHILD ^

NEUROLOGY том is / vol. 15 2

OURNAL of Ol

С

2

Обзор противосудорожной терапии у доношенных и недоношенных новорожденных

М.А. Ивжиц1, 2, С.К. Зырянов1' 2, Г.В. Родоман1, 3, И.Б. Бондарева2, С.В. Думова3' 4, О.А. Бабак4,

М.С. Ченкуров2, Г.А. Пуцман2

1ГБУЗ «Городская клиническая больница №24 Департамента здравоохранения г. Москвыi»; Россия, 127015 Москва,

ул. Писцовая, 10;

2ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов»; Россия, 117198 Москва, ул. Миклухо-Маклая, 6; 3ФГАОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова» Минздрава России;

Россия, 117997Москва, ул. Островитянова, 1; 4Перинатальный центр ГБУЗ «Городская клиническая больница № 24 Департамента здравоохранения г. Москвы»; Россия,

127287Москва, 4-й Вятский пер., 39

Контакты: Марина Александровна Ивжиц ivzhits@yandex.ru

Судороги у доношенных и особенно у недоношенных новорожденных — часто встречающаяся патология. Подбор противосудорожной терапии у пациентов этой категории представляется очень сложной задачей, так как у новорожденных (особенно у недоношенных) имеются связанные с возрастом особенности фармакокинетики, недостаточно данных о дозах и терапевтических концентрациях антиэпилептических препаратов в крови. Авторы представляют обзор литературы с акцентом на особенности дозирования и фармакокинетические свойства антиэпилептических препаратов у доношенных и недоношенных новорожденных.

Ключевые слова: доношенные и недоношенные новорожденные, судороги, антиэпилептические препараты, режим дозирования, фармакокинетика

Для цитирования: Ивжиц М.А., Зырянов С.К., Родоман Г.В. и др. Обзор противосудорожной терапии у доношенных и недоношенных новорожденных. Русский журнал детской неврологии 2020;15(1):42—54.

DOI: 10.17650/2073-8803-2020-15-2-42-54

OVERVIEW OF ANTICONVULSANT THERAPY IN FULL-TERM AND PREMATURE NEONATES

M.A. Ivzhits1,2, S.K. Zyryanov1,2, G. V. Rodoman1,3, I.B. Bondareva2, S. V. Dumova3,4, O.A. Babak4, M.S. Chenkurov2, G.A. Putsman2

1City Clinical Hospital No. 24, Moscow Healthcare Department; 10 Pistsovaya St., Moscow 127015, Russia; 2Peoples' Friendship University of Russia; 6 Miklukho-Maklaya St., Moscow 117198, Russia 3N.I. Pirogov Russian National Research Medical University, Ministry of Health of Russia; 1 Ostrovityanova St., Moscow 117997, Russia; 4Perinatal Center, City Clinical Hospital No. 24, Moscow Healthcare Department; 39 4th Vyatskiy Per., Moscow 127287, Russia

Convulsions in full-term and especially in premature newborns are observable pathologies. Selection of anticonvulsant therapy is very difficult: newborns have particular pharmacokinetics of drugs, insufficient data on doses and therapeutic concentrations of anticonvulsants in the blood (premature infants mainly). This article is an overview, with an emphasis on the features of dosing and pharmacokinetics of anticonvulsants in term and preterm infants.

Key words: full-term and premature newborns, convulsions, anticonvulsants, dosing regimen, pharmacokinetics

For citation: Ivzhits M.A., Zyryanov S.K., Rodoman G. V. et al. Overview of anticonvulsant therapy in full-term and premature neonates. Russkiy zhurnal detskoy nevrologii = Russian Journal of Child Neurology 2020;15(1):42—54. (In Russ.).

Введение ностями головного мозга, которые определяют высокую

Неонатальные судороги — возрастзависимые при- степень судорожной реактивности. Однако далеко не

ступы, развивающиеся в первые 28 дней жизни у до- во всех случаях судороги являются проявлением эпи-

ношенных новорожденных и до 44-й недели гестации лепсии. У глубоко недоношенных детей часто встре-

у детей, рожденных раньше срока [1]. Значительная чаются такие осложнения, как внутримозговое крово-

частота судорог у новорожденных и детей раннего воз- излияние, гипоксически-ишемическое поражение

раста обусловлена морфофункциональными особен- головного мозга, гидроцефалия, различные инфекции

NEUROLOGY

(вирусные и бактериальные), которые в некоторых случаях становятся причиной неонатальных судорог (22,2 %) [32].

У преждевременно родившихся детей риск развития неонатальных судорог выше по сравнению с доношенными; риск повышается при снижении гестационного возраста и массы тела ребенка при рождении, что диктует необходимость своевременной диагностики и определения тактики терапии в этой категории пациентов [26].

Распространенность неонатальных судорог составляет около 1,5 %, а частота возникновения, по данным зарубежных авторов, — 1,5—5,5 случая на 1000 новорожденных [29, 30]. Наиболее частый срок дебюта неонатальных судорог (80 % случаев) — период с 1-2-х суток до окончания 1-й недели жизни [26]. Чем меньше степень гестационной зрелости ребенка, тем выше риск развития судорог. У новорожденных с экстремально низкой массой тела при рождении сообщается о частоте судорог 5,6/1000 [19]. Примерно в 85 % случаев судороги у недоношенных новорожденных клинически не проявляются и регистрируются только по данным электроэнцефалографии (ЭЭГ) [13, 31]. Таким образом, длительное ЭЭГ-мониторирование необходимо как для выявления судорог, так и для оценки эффективности противосудорожной терапии.

Основные принципы противосудорожной терапии у недоношенных новорожденных

Основные принципы противосудорожной терапии у недоношенных новорожденных представлены на рисунке.

При подозрении на судороги у недоношенных новорожденных в первую очередь необходимо обеспечить проходимость дыхательных путей, провести мероприятия по стабилизации гемодинамики. Следует как можно скорее исключить гипогликемию, электролитные расстройства (гипокальциемия, гипомагниемия). Также необходимо исключить наличие у недоношенного новорожденного инфекционного процесса, а в случае его подтверждения — как можно быстрее начать про-тивомикробную терапию.

При развернутой клинической картине судорог или подтверждении их по данным ЭЭГ необходимо скорейшее введение нагрузочной дозы антиэпилептического препарата (АЭП) [14].

Антиэпилептическим препаратом 1-й линии является фенобарбитал. Этот препарат был первым АЭП и стал применяться в клинической практике с 1912 г. Нагрузочная доза фенобарбитала составляет 20 мг/кг массы тела внутривенно, поддерживающая доза — от 3 до 4 мг/кг перорально. Концентрация фенобарбитала в плазме в норме составляет до 40 мкг/мл.

Пациенты с рефрактерными судорогами могут получать дополнительные дозы от 5 до 10 мг/кг до тех пор, пока судороги не будут купированы. У детей с рефрактерными судорогами сывороточная концентрация фенобарбитала может достигать 100 мкг/мл.

Фенобарбитал метаболизируется в печени при участии комплекса цитохрома Р450 СУР2С9 и с незначительным участием СУР2С19 и СУР2Е1. Пятая часть введенной дозы фенобарбитала выделяется в неизмененном виде с мочой. У взрослых период полувыведения фенобарбитала составляет 100 ч, а у доношенных и недоношенных новорожденных — 103 и 141 ч соответственно [23, 36].

При неэффективности или недостаточной эффективности фенобарбитала антиэпилептическая терапия проводится препаратами 2-й линии.

Фенитоин. Снижает концентрацию натрия в нейронах, облегчает транспорт ионов натрия из клеток, уменьшает внутриклеточный транспорт кальция, стабилизирует нейрональные мембраны нервных клеток, синаптических связей. Данный механизм способствует ограничению процесса распространения нейрональ-ного возбуждения, что приводит к снижению судорожной активности. Нагрузочная доза составляет 15—20 мг/кг, возможно дополнительное введение в дозе 10 мг/кг. Поддерживающая доза — 3—5 мг/кг/день, разделенные на 2—4 приема. Терапевтическая концентрация в сыворотке через 1 ч после введения нагрузочной дозы — 10—20 мкг/мл [15].

Бензодиазепины (мидазолам*, лоразепам*, клоназе-пам). Действуют на постсинаптическую мембрану ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала. Следует отметить, что мида-золам более липофилен, чем лоразепам, в связи с чем лучше проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает более быстрый эффект [38].

Мидазолам: нагрузочная доза составляет 0,05 мг/кг внутривенно в течение 10 мин, поддерживающая доза — 0,15 мг/кг/ч в форме продленной инфузии, можно увеличивать по 0,05 мг/кг/ч до максимальной дозы 0,5 мг/кг/ч.

Лоразепам: нагрузочная доза составляет 0,05— 0,10 мг/кг внутривенно в течение 2—5 мин, возможно повторное введение до максимальной дозы 0,15 мг/кг.

Клоназепам: нагрузочная доза составляет 0,01 мг/кг внутривенно, поддерживающая доза — 0,01 мг/кг 3—5 раз.

Мониторинг терапевтической концентрации бен-зодиазепинов у недоношенных новорожденных не проводился.

Лидокаин. Блокирует натриевые каналы, предотвращая деполяризацию глутаматергических рецепторов. Метаболизируется с участием цитохрома Р450

*Препарат не зарегистрирован в РФ.

Новорожденный с подозрением на судороги:

- обеспечить безопасность жизнедеятельности: освобождение дыхательных путей, дыхание/вентиляция легких, адекватная поддержка гемодинамики;

- оценить обратимые причины: контроль электролитов, уровня глюкозы и коррекция этих показателей при необходимости;

- оценить наличие инфекции и решить вопрос о целесообразности начала антимикробной терапии;

- начать электроэнцефалографический мониторинг после стабилизации состояния ребенка /

Neonates with suspected seizures:

- ensure life safety: clear the respiratory path, ensure normal breathing / ventilation with adequate support of hemodynamics;

- assess reversible causes: monitoring of electrolyte and glucose levels and correction of these parameters if necessary;

- test for infections and decide on antimicrobial therapy;

- start electroencephalographic monitoring after stabilization of the child's condition

одновременно с / simultaneously with

Стартовая терапия при подтвержденных судорогах:

фенобарбитал в нагрузочной дозе 20 мг/кг массы тела внутривенно / Initial therapy for pa tients with

confirmed seizures: phenobarbital at a loading dose of 20 mg/kg body weight intravenously

I

Судороги продолжаются: фенобарбитал 10 мг/кг внутривенно, возможно повторное введение в общей дозе до 40 мг/кг внутривенно / Seizures continue: phenobarbital 10 mg/kg intravenously; additional dose can be administered up to a total dose of 40 mg/kg intravenously

I

Постоянные судороги: применять препарат 2-й линии /

Seizures continue: use second-line drug

Фенитоин* 15-20 мг/кг внутривенно / Phenytoin 15-20 mg/kg intravenously

или / or

Бензодиазепины, мидазолам 0,05 мг/кг

внутривенно медленно (>10 мин) / Benzodiazepines, midazolam 0.05 mg/kg intravenously slowly (>10 min)

или / or

Лидокаин 2 мг/кг внутривенно

медленно (>10 мин) / Lidocaine 2 mg/kg intravenously slowly (>10 min)

I

Постоянные судороги после применения препарата 2-й линии: применять другой препарат 2-й линии или леветирацетам / Seizures continue after second-line drug administration: use other second-line drug or levetiracetam

Леветирацетам 20-50 мг/кг

внутривенно / Levetiracetam 20-50 mg/kg intravenously

или / or

Применять препарат 2-го ряда, который ранее не вводился. NB: не допускается совместное применение фенитоина и лидокаина из-за возрастания риска кардиотоксичности/ Use second-line drug that has not been used earlier. NB: simultaneous use of phenytoin and lidocaine must be avoided due to an increased risk of

cardiotoxicity

Судороги, рефрактерные к терапии:

- пиридоксин 100 мг внутривенно, повторное введение 100 мг каждые 5-10 мин до общей дозы 500 мг;

- пиридоксальфосфат 10 мг/кг, вводить 2-3 раза каждые 2 ч;

- фолиевая кислота 5 мг, вводить 2 раза с интервалом 6 ч /

Seizures refractory to therapy:

- pyridoxine 100 mg intravenously; repeated administration of 100 mg every 5-10 minutes to a total dose of500 mg;

- pyridoxalphosphate 10 mg/kg administered2-3 times every 2 hours;

- folic acid 5 mg administered 2 times with a 6-hour interval

\

одновременно с / simultaneously with

Дальнейшая оценка/лечение:

- рассмотреть другие препараты 3-й линии (топирамат);

- оценить генетические /метаболические причины;

- рассмотреть возможность назначения кетогенной диеты или хирургического вмешательства /

Further assessment/treatment:

- consider third-line drugs (topiramate);

- assess genetic/metabolic causes;

- consider ketogenic diet or surgery

Алгоритм лечения судорог у недоношенных новорожденных (рекомендации Всемирной организации здравоохранения и Международной противо-эпилептической лиги) [40]

Treatment algorithm for seizures in premature neonates (guidelines developed by the World Health Organization and International League Against Epilepsy) [40]

о *Препарат не зарегистрирован в РФ.

NEUROLOGY

на 2 метаболита, которые оказывают противосудорож-ное действие. Выводится печенью и почками [10]. Нагрузочная доза составляет 2 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 10 мин у недоношенных новорожденных.

Леветирацетам. Не связывается с плазменными белками крови. В отличие от других АЭП, метаболизм леветирацетама не зависит от системы цитохрома CYP P450. Две трети дозы элиминируются в неизмененном виде с мочой, а примерно 1/3 гидролизуется в крови и различных тканях до неактивных метаболитов, которые выводятся почками. Нагрузочная доза левети-рацетама — от 14,4 до 39,9 мг/кг. Пик концентрации в сыворотке крови (через 1 ч после введения) варьировал от 14,8 до 91,9 мг/л (медиана — 39,8 мг/л). Средний объем распределения составил 0,89 л/кг, средний клиренс — 1,21 мл/мин/кг, средний период полувыведения — 8,9 ч. Леветирацетам имеет линейную зависимость концентрация — время [20]. В литературе описана фармакокинетика леветирацетама у 2 новорожденных, получавших этот препарат перорально с целью купирования рефрактерных судорог. У одного новорожденного (рожденного на сроке 42 нед) леветирацетам вводили в дозе 60 мг/кг per os после неуспешного лечения фенобарбиталом и фенитоином. Клинически и по данным ЭЭГ зафиксировали прекращение судорог в течение 17 мин после болюсного введения леветирацетама. Новорожденный продолжил получать леветирацетам в поддерживающей дозе 30 мг/кг/сут. Второй недоношенный (гестационный срок — 26 нед) с развитием судорог на 5-й день жизни получал леветирацетам внутрь в дозе 30 мг/кг/сут. В течение 1-й недели лечения концентрация препарата достигла 11 мг/л. До 1 года жизни ребенок находился на монотерапии леветира-цетамом, что привело к купированию судорожных приступов и нормализации показателей ЭЭГ.

К сожалению, в настоящее время существует очень мало данных о фармакокинетических параметрах леве-тирацетама в популяции новорожденных. В клинической практике применяют широкий диапазон доз — от 15 до 60 мг/кг и поддерживающие дозы до 30 мг/кг/сут. Период полувыведения леветирацетама у новорожденных и недоношенных увеличен, исходя из функциональной незрелости почек [24, 34]. Согласно данным одного исследования, леветирацетам назначался в средней начальной дозе 16 ± 6 мг/кг, а средняя максимальная доза составила 45 ± 19 мг/кг/сут. Средний концептуальный возраст — 41 нед [4]. Подобные результаты были получены и в других исследованиях: дозы от 10 до 20 мг/кг были эффективными у новорожденных с неонатальными судорогами; поддерживающие дозы варьировали от 10 до 80 мг/кг/сут с разделением суточной дозы на 2 приема [22]. Ретроспективное исследование леветирацитама в монотерапии или дополнительной терапии судорог новорожденных, которые

получали начальные дозы препарата 10—20 мг/кг внутривенно с постепенным увеличением до 20—60 мг/кг в зависимости от клинического эффекта, также продемонстрировало эффективность и безопасность данного препарата [17, 27].

Согласно полученным данным, большинство авторов рекомендуют использовать нагрузочные дозы леветирацетама в диапазоне от 40 до 50 мг/кг внутривенно; поддерживающие дозы составляют 20—25 мг/кг каждые 12 ч или 30 мг/кг/сут с разделением суточной дозы на 2—3 приема [18]. Данные еще одного проспективного исследования также подтвердили, что оптимальная нагрузочная доза должна составлять 40 мг/кг внутривенно, а поддерживающая доза составляет 10 мг/кг каждые 8 ч. Такой режим дозирования позволяет добиться устойчивой минимальной концентрации в плазме крови — 20 мкг/мл в первые 3 дня и 10 мкг/мл в конце 1-й недели лечения [31]. Изучение фармако-кинетики леветирацетама у недоношенных новорожденных не проводилось.

При неэффективности антиэпилептической терапии препаратами 2-й линии возможно применение следующих препаратов 3-й линии.

Вальпроевая кислота. Метаболизируется в печени при участии комплекса цитохрома Р450, обладает высокой способностью к связыванию с белками. Препарат оказывает гепатотоксическое действие у детей, в связи с этим данных о применении вальпроата в нео-натологии и педиатрии недостаточно. Вальпроат не следует назначать пациентам с установленными митохондриальными нарушениями. Израильские исследователи предоставили данные о том, что комбинированная терапия резистентных судорог у новорожденных вальпроатом и топираматом эффективнее, чем терапия лидокаином в комбинации с бензодиазе-пинами. Нагрузочная доза составила от 20 до 30 мг/кг с последующей поддерживающей дозой 30 мг/кг, разделенной на 2 приема в день. Данная терапия позволила достигнуть лучшего контроля над судорогами по сравнению с фенобарбиталом и фенитоином. Назначение вальпроата в неонатологии требует индивидуального подхода с учетом существующих рекомендаций [6, 35]. Следует иметь в виду, что назначение вальпроевой кислоты зависит от полиморфизма семейства цитохрома Р450 и его экспрессии. Вальпроат в дозе 30—40 мг/кг был назначен пациентам с нормальной экспрессией СУР2С9, несущим гомозиготный дикий генотип СУР2С9 (СУР2С9*1/*1), менее высокая доза (10—20 мг/кг) вводилась детям с гетерозиготными генотипами (СУР2С9*1/*2 или СУР2С9*1/*3) или низким уровнем экспрессии СУР2С9, тогда как повышенная доза (>40 мг/кг) применялась у пациентов с генотипом СУР2С9*1/*1 с высоким уровнем экспрессии [8].

Данных о концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови у новорожденных недостаточно.

Основные характеристики антиэпилептических препаратов Main characteristics of antiepileptic drugs

Название

Mechanism of action

Режим дозирования

Терапевтическая сывороточная концентрация

Therapeutic serum concentration

Период полувыведения

Фенобарбитал Phénobarbital

Подавляет активность глутамата, активирует ГАМКергическую систему. Уменьшает степень возбудимости нейронов эпилептогенного очага, блокирует появление и распространение импульсов, ингибирует высокочастотные повторные разряды нейронов Inhibits glutamate activity and activates the GABAergic system. Reduces excitability of neurons in the epileptogenic focus, blocks the development and propagation of impulses, and inhibits high-frequency repeated discharges of

Нагрузочная доза 20 мг/кг внутривенно, возможно введение дополнительных доз по 10 мг/кг до 40 мг/кг; поддерживающая доза 5 мг/кг/сут в 1—2 приема Loading dose: 20 mg/kg intravenously; additional doses of 10 mg/kg may be administered (up to 40 mg/kg); maintenance dose of 5 mg/kg/day divided into 2 doses

Через 1—2 ч после нагрузочной дозы; 20—40 мкг/мл Achieved 1—2 h following the loading dose administration; 20-40 ^g/mL

2-4 дня 2-4 days

neurons

Фенитоин Phenytoin

До конца не изучен. Снижает концентрацию натрия в нейронах, облегчает транспорт ионов натрия из клеток, уменьшает внутриклеточный транспорт кальция. Стабилизирует нейрональные мембраны тела нервных клеток, синап-тических связей, что приводит к ограничению процесса распространения нейронального возбуждения и уменьшению судорожной активности The mechanism is still poorly understood. It reduces the concentration of sodium in neurons, facilitates the transport of sodium ions from cells, and reduces the intracellular transport of calcium. It also stabilizes neuronal membranes of the body of nerve cells and synaptic connections, which restricts propagation of neuronal excitation and decreases convulsive activity

Нагрузочная доза 15-20 мг/кг внутривенно, возможно дополнительное введение 10 мг/кг;

поддерживающая доза 3-5 мг/кг/сут в 2-4 приема

Loading dose: 15-20 mg/kg intravenously; additional dose of 10 mg/kg may be administered; maintenance dose of 3-5 mg/kg/day divided into 2-4 doses

Через 1 ч после нагрузочной дозы; 10-20 мкг/мл общая

или 1-2 мкг/мл свободного фенито-ина

Achieved 1 h following the loading dose administration; 10-20 ^g/mL (total) or 1-2 ^g/mL (free)

Зависит от концентрации в плазме Depends on plasma-concentration

Мидазо-лам

Midazolam

Действует на постсинаптическую мембрану ГАМКА-рецепторов, увеличивает проводимость этого тормозного канала. Мидазолам более липофилен, чем лоразепам, в связи с чем лучше проникает через гематоэнцефалический барьер и оказывает более быстрый эффект Affects the postsynaptic membrane of GABA receptors and increases the conductivity of this inhibitory channel. Midazolam is more lipophilic than lorazepam; therefore, it penetrates the blood-brain barrier better and has a faster effect

Нагрузочная доза 0,05 мг/кг внутривенно за 10 мин; поддерживающая доза 0,15 мг/кг/ч при непрерывной инфузии, возможно постепенное увеличение дозы по 0,05 мг/кг/ч до максимальной дозы 0,5 мг/кг/ч Loading dose: 0.05 mg/kg intravenously during 10 min; maintenance dose of 0.15 mg/kg/h by continuous infusion; the dose can be gradually increased by 0.05 mg/kg/h to a maximum dose of 0.5 mg/kg/h

Не исследовалась Not evaluated

1,5-3,0 ч 1.5-3.0 h

NEUROLOGY

Продолжение таблицы Continuation of the table

Связь с белками, %

Protein binding, %

20-45

80

80

92

Расщепляется микросомальными ферментами печени, экскретируется почками, 25—50 % выводятся в неизменном виде Metabolized by hepatic microsomal enzymes; excreted by kidneys; 25-50 % of the dose is excreted unchanged

Выводится печенью, через почки — менее 5 % Excreted by the liver; less than 5 % is excreted by the kidneys

Снижает интенсивность и длительность действия глюкокортикостероидов, карбамазепина, гликозидов, верапамила. При совместном приеме с вальпроатом уровень фенобарбитала повышается, а концентрация вальпроата снижается.

При одновременном приеме пиридоксина уровень фенобарбитала снижается Reduces the intensity and duration of action of glucocorticosteroids, carbamazepine, glycosides, and verapamil. Simultaneous use with valproate increases the level of phenobarbital and decreases the level of valproate. The concentration of phenobarbital decreases, when it is given together with pyridoxine

Снижает концентрацию верапамила. С особой осторожностью сочетают с вальпроатом (в связи с взаимным влиянием на плазменную концентрацию). При совместном применении с противогрибковыми препаратами (азолы, амфотерицин В) концентрация фенитоина увеличивается. Ослабляет действие глюкокортикостероидов, витамина D, противогрибковых

препаратов, дигитоксина Reduces the concentration of verapamil. The combination of phenytoin and valproate should be used with extreme caution due to their mutual effects on plasma

concentration. Antifungal drugs (such as azoles and amphotericin B) increase the level of phenytoin. Phenytoin reduces the effects of glucocorticosteroids, vitamin D, antifungal drugs, and digitoxin

Снижение артериального давления, брадикардия, агранулоцитоз, мегалобласт-

ная анемия Low blood pressure, bradycardia, agranulocytosis, megaloblastic anemia

Синдром Стивенса—Джонсона, гепатит, макроцитоз, редко — мегапластическая анемия, панцитопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия Stevens—Johnson syndrome,

hepatitis, macrocytosis, megaplastic anemia (rarely), pancytopenia, thrombocytopenia, hemolytic anemia

95-98

>90

Выводится почками Excreted by the kidneys

Усиливает действие анальгетиков, средств, угнетающих центральную нервную систему Increases the effect of analgesics and drugs that depress the activity of the central nervous system

Кожная сыпь, крапивница Skin rash, urticaria

RUSSIAN

JOURNALof CHILD

NEUROLOGY

ТОМ is / VOL. is

2

Продолжение таблицы Continuation of the table

Терапевтическая .шороточная концентрация

Therapeutic serum concentration

Лоразе-пам

Lorazepam

Действует на постсинаптическую мембрану ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала Affects the postsynaptic membrane of GABA receptors, thereby increasing the conductivity of this inhibitory channel

Нагрузочная доза 0,05— 0,10 мг/кг внутривенно за 2—5 мин, возможно повторное введение до общей дозы 0,15 мг/кг Loading dose: 0.05—0.10 mg/kg intravenously during 2—5 min; additional dose can be administered up to a total dose of 0.15 mg/kg

Период полувыведения

Не исследовалась Not evaluated

16 ч при парентеральном введении 16 h in case of parenteral administration

Клоназе-пам

Clonazepam

Действует на постсинаптическую мембрану ГАМКА-рецепторов, что увеличивает проводимость этого тормозного канала Affects the postsynaptic membrane of GABA receptors, thereby increasing the conductivity of this inhibitory channel

Нагрузочная доза 0,01 мг/кг внутривенно, поддерживающая доза 0,01 мг/кг по 3—5 раз в сутки Loading dose: 0.01 mg/kg intravenously; maintenance dose of 0.01 mg/kg divided into 3—5 doses

Не исследовалась 18—20 ч Not evaluated 18-20 h

Нагрузочная доза 2 мг/кг в виде внутривенной инфузии за 10 мин. Первая инфузия Блокирует натриевые каналы, предотвра- 5—7 мг/кг/ч в течение 3,5—6,0 ч. щая деполяризацию глутаматергических Вторая инфузия 2,5—

рецепторов. Метаболизируется с участием 4,0 мг/кг/ч в течение 6—12 ч.

Лидокаин цит°хрома р45° на 2 ^60™!^ мторью ' Третья инфузия 1,25— Не исследовалась 1,5—3,0 ч

Lidocaine оказывают противосудорожное действие 2,0 мг/кг/ч в течение 12 ч Not evaluated 1.5—3.0 h

Blocks sodium channels, thereby preventing Loading dose: 2 mg/kg by intravenous depolarization of glutamate receptors. It is infusion during 10 min. The first

metabolized by cytochrome P450 to 2 products infusion 5—7 mg/kg/h during that have an anticonvulsant effect 3.5—6.0 h. The second infusion

2.5—4.0 mg/kg/h during 6—12 h. The third infusion 1.25—2.0 mg/kg/h during 12 h

Леветира-цетам Levetira-cetam

До конца не изучен. Связывается с глико-

протеином синаптических везикул (в сером веществе спинного и головного мозга) и уменьшает гиперсинхронизацию нейронов. Оказывает влияние на ГАМК-и глициновые рецепторы, модулирует их с помощью специфических эндогенных агентов The mechanism is still poorly understood. It binds to the glycoprotein of synaptic vesicles (in the gray matter of the spinal cord and brain) and reduces the hypersynchronization of neurons. It affects GABA receptors and glycine receptors and modulates them using specific endogenous agents

Нагрузочная доза 20—50 мг/кг внутривенно; поддерживающая доза 30—50 мг/кг/сут в 2 приема Loading dose: 20—50 mg/kg intravenously; maintenance dose of 30—50 mg/kg/h divided into 2 doses

Не исследовалась 7 ч

Not evaluated 7 h

РУС ЖУ Р

Продолжение таблицы Continuation of the table

85

90

Выводится почками Excreted by the kidneys

При совместном приеме с барбитуратами, наркотическими анальгетиками усиливает угнетающее действие на центральную

нервную систему Can depress the activity of the central nervous system when given together with barbiturates or narcotic analgesics

Нейтропения, анемия, гипотония Neutropenia, anemia, hypotension

85

90

Выводится почками Excreted by the kidneys

Другие антиэпилептические препараты, миорелаксанты, наркотические анальгетики при совместном приеме усиливают действие клоназепама. Совместный прием с вальпроатом может вызвать аггравацию приступов. Барбитураты, карбамазепин

и фенитоин стимулируют распад клоназепама и ускоряют выведение его

метаболитов Other antiepileptic drugs, muscle relaxants, and narcotic analgesics can enhance the effect of clonazepam. Simultaneous administration with valproate can cause aggravation of seizures. Barbiturates, carbamazepine and phenytoin stimulate the destruction of clonazepam and accelerate the elimination of its metabolites

Усиление выделения секрета бронхами, крапивница, гипотония, брадикардия, панцитопения, увеличение концентрации ферментов

печени Increased bronchial secretions, urticaria, hypotension, bradycardia, pancytopenia, increased levels of liver enzymes

50-80

100

Выводится печенью

и почками Excreted by the liver and the kidneys

Допамин снижает порог судорожной готовности для лидокаина. При совместном применении с фенитоином возрастает риск кардиотоксического эффекта Dopamine decreases the seizure threshold for lidocaine. Increases the risk of cardiotoxic effect when given together with phenytoin

Анафилактический шок, крапивница, гипотония, брадикардия, бронхоспазм Anaphylactic shock, urticaria, hypotension, bradycardia, bronchospasm

<10

100

В печени метаболизи-руется путем гидролиза ацетамидной группы. Не оказывает влияния на работу системы цитохрома Р450. Экскретируется

почками Metabolized in the liver by hydrolysis of the acetamide group. Does not affect the cytochrome P450 system. Excreted by the kidneys

Неизвестно Unknown

Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения, повышение печеночных ферментов, редко — синдром Стивенса—Джонсона Leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, pancytopenia, increased level of liver enzymes, Steven—Johnson syndrome (rarely)

RUSSIAN

JOURNALof CHILD

NEUROLOGY

Продолжение таблицы Continuation of the table

Название

Механизм действия

Mechanism of action

Режим дозирования

Dosage regimen

Терапевтическая сыво- Период роточная концентрация полувыве-

Therapeutic serum concentration Half-life

Вальпро-

евая

кислота

Valproic

acid

Множественный механизм, до конца не изучен. Основной механизм связан с воздействием вальпроата на ГАМКергическую систему: повышение содержания ГАМК в центральной нервной системе и активирование ГАМКергической передачи (в том числе путем угнетения фермента ГАМК-трансферазы и непосредственного действия на постсинаптические

ГАМКА-рецепторы) Multiple mechanisms that are still poorly understood. The main mechanism is associated with the effect of valproate on the GABAergic system: it increases the level of GABA in the central nervous system and activates GABAergic transmission (by inhibiting GABA-transferase and direct effect on postsynaptic GABA receptors)

Нагрузочная доза от 20-30 мг/кг; поддерживающая доза 30 мг/кг/сут, разделенные на 2 приема Loading dose: at least 20-30 mg/kg; maintenance dose of 30 mg/kg/h divided into 2 doses

Недостаточно данных 8—20 ч Data are insufficient 8—20 h

Блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, что вызывает подавление разрядов нейронов, стабилизацию мембраны нейронов, что ведет к снижению синаптического проведения импульсов. Препятствует повторному образова-Карбама- нию натрийзависимых потенциалов зепин действия в структуре деполяризованных Carba- нейронов. Уменьшает высвобождение

mazepine глутамата

Blocks potential-dependent sodium channels, causing suppression of neuronal discharges and stabilization of the neuronal membrane, which leads to a decrease in synaptic transmission of nerve impulses. Prevents repeated formation of sodium-dependent action potentials in depolarized neurons.

Reduces the release of glutamate

Нагрузочная доза 10 мг/кг; поддерживающая доза 5-7 мг/кг каждые 8 ч. Поддерживающая терапия проводится через 24 ч после введения нагрузочной дозы

Loading dose: 10 mg/kg; maintenance dose of 5-7 mg/kg every 8 h. Maintenance dose can be administered 24 h after the loading dose

Не исследовалась Not evaluated

16-24ч 16-24 h

Топира-мат

Topiramate

Множественный механизм действия: блокирует вольтажзависимые натриевые

и кальциевые каналы, потенцирует действие ГАМК на ГАМКA-рецепторы, блокирует эффекты медиаторов возбуждения (глутамата), угнетает карбоангидразу II и IV типов Multiple mechanisms of action: blocks voltage-gated sodium and calcium channels, potentiates GABA responses, blocks the effects of excitation mediators (glutamate), and inhibits carbonic anhydrase types II and IV

В виде приготовленной ex tempora суспензии (per os или в зонд). Нагрузочная доза 5-10 мг/кг; поддерживающая доза 1-5 мг/кг In the form of suspension prepared ex tempora (per os or through

the probe). Loading dose: 5-10 mg/kg; maintenance dose of 1-5 mg/kg

Не исследовалась Not evaluated

19-25ч 19-25 h

Окончание таблицы End of the table

Связь с белками, % Protein binding, % Биодоступность, % Выведение Лекарственное взаимодействие Побочные эффекты

Bioavailability, % Excretion Drug interaction

95

93

Метаболизм в печени. Выводится почками Metabolised in the liver. Excreted by the kidneys

Нежелательна комбинация с гепатоток-сичными средствами. С особой осторожностью сочетают с фенитоином. В первые несколько недель возможно уменьшение концентрации и ускорение метаболизма вальпроата. В дальнейшем концентрация вальпроата будет расти, а метаболизм фенитоина — замедляться. При совместном приеме с фенобарбиталом уровень фенобарбитала повышается, а уровень вальпроата снижается. При совместном применении с меропенемом концентрация вальпроата в крови снижается, а с эритромицином — повышается

Simultaneous use with hepatotoxic agents is not recommended. The combination of phenytoin and valproate should be used with extreme caution. During the first weeks, the concentration of valproate can be reduced along with acceleration of its metabolism. Later, the concentration of valproate will increase, while the metabolism of phenytoin will decelerate. Simultaneous use with phenobarbital increases the level of phenobarbital and decreases the level of valproate. Meropenem decreases the concentration of valproate in the blood, whereas erythromycin increases it

Склонность к кровотечениям, тромбоцитопения, панкреатит Increased risk of bleeding, thrombocytopenia, pancreatitis

70 % выводятся Индукторы цитохрома CYP3A4 снижают почками, концентрацию карбамазепина в крови. 30 % — через Повышают его концентрацию в крови кишечник макролиды, азолы, фенобарбитал,

70—80 95 70 % is excreted by верапамил, фенитоин, вальпроат

the kidneys and Inducers of CYP3A4 reduce the concentration of 30 % is excreted carbamazepine in the blood. Macrolides, azoles, through the phenobarbital, verapamil, phenytoin, and valproate intestine increases carbamazepine concentration in the blood

Крапивница, синдром Лайела, синдром Стивенса—Джонсона, апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз,

тромбоцитопения, повышение печеночных ферментов, брадикардия, гипонатриемия Urticaria, Lyell's syndrome, Stevens—Johnson syndrome, aplastic anemia, hemolytic anemia, leukocytosis, thrombocytopenia, increased levels of liver enzymes, bradycardia, hyponatremia

Практически не связывается Virtually no binding

81-95

20 % метаболи-зируются в печени 20 % is metabolized in the liver

При совместном приеме с карбамазепи-ном и фенитоином метаболизм топирама-та в печени увеличивается до 50 %. Взаимодействует с этинилэстрадилом — ускоряет его метаболизм When given together with carbamazepine and phenytoin, the metabolism of topiramate in the liver increases up to 50 %. Accelerates metabolism of ethinylestradiol

Периферическая нейропатия, сложные парциальные приступы, блефароспазм, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гипокалиемия, метаболический ацидоз, брадикардия, феномен Рейно, крапивница, синдром Стивенса—Джонсона,

аллопеция, нефролитиаз Peripheral neuropathy, complex partial seizures, blepharospasm, anemia, leukopenia, neutropenia, thrombocytopenia, eosinophilia, hypokalemia, metabolic acidosis, bradycardia,

Raynaud's syndrome, urticaria, Stevens— Johnson syndrome, allopecia, nephrolithiasis

NEUROLOGY

Известно, что фармакокинетика вальпроевой кислоты у детей до 1 года носит непредсказуемый характер. С учетом нежелательных реакций, таких как гиперам-мониемия, гепатотоксичность, применение вальпро-ата ограничено, и он не является препаратом выбора для лечения неонатальных приступов.

Описан случай применения вальпроевой кислоты у 2 доношенных детей. Первый ребенок в возрасте 21 нед получал вальпроевую кислоту внутривенно в дозе 10 мг/кг. Концентрация в сыворотке через 45 мин после введения достигла 41 мкг/мл, концентрация через 3 ч составила 33 мкг/мл. Второй ребенок получал вальпро-евую кислоту также внутривенно в дозе 25 мг/кг, и ее концентрация в плазме составила 100 и 78 мкг/мл через 45 мин и 3 ч после начала лечения соответственно [5].

Карбамазепин. Блокирует потенциалзависимые натриевые каналы, вызывает ингибирование процесса возникновения разрядов нейронов, способствует стабилизации мембран нейронов, что приводит к снижению синаптического проведения импульсов. Препятствует повторному образованию натрийзависимых потенциалов действия в структуре деполяризованных нейронов. Уменьшает высвобождение глутамата. Нагрузочная доза — 10 мг/кг, поддерживающая доза — 5—7 мг/кг каждые 8 ч. Поддерживающая терапия начинается через 24 ч после введения нагрузочной дозы [33].

Топирамат. Механизм действия до конца не изучен. Блокирует натриевые каналы глутаматергических нейронов, предотвращая деполяризацию. Является агони-стом ГАМКА-рецепторов [28, 39]. Выводится почками. Топирамат выпускается только в таблетированной форме. Новорожденным препарат вводят в виде приготовленной ex tempora суспензии (per os или через зонд). Нагрузочная доза — 5—10 мг/кг, поддерживающая доза — 1—5 мг/кг [11, 12].

Основные характеристики АЭП суммированы в таблице.

Значимые лекарственные взаимодействия. При назначении вальпроата в неонатологической практике неонатологам и педиатрам важно знать, что у этой категории пациентов часто в лечении применяются карба-пенемы: меропенем, имипенем/циластатин, эртапенем, дорипенем. Эти препараты снижают концентрацию з вальпроевой кислоты в крови и тем самым приводят = к ухудшению контроля над судорогами. Карбапенемы = уменьшают концентрацию вальпроата в плазме в течение {В 24 ч после введения примерно на 60 %. Эртапенем и ме-^ ропенем оказывали большее влияние на концентрацию вальпроата в сыворотке, чем имипенем/циластатин. В случае совместного применения карбапенемов с валь-2 проатом необходимо увеличить дозу вальпроата либо а перейти на другой АЭП. О механизме фармакологических взаимодействий между карбапенемами и вальпро-в евой кислотой данных недостаточно. Таким образом, в следует избегать одновременного использования препа-

ратов этих классов, если это возможно [41]. Если избежать совместного назначения карбапенемов и вальпроата невозможно, следует контролировать концентрацию вальпроата в плазме [7, 16, 21].

Стоит помнить, что такие АЭП, как фенитоин и фенобарбитал, индуцируют активность нескольких ферментов печени, участвующих в метаболизме лекарств, что приводит к снижению концентрации в плазме и фармакологического эффекта препаратов, являющихся субстратами этих ферментов (например, тиагабин, вальпроат, ламотриджин и топирамат). Напротив, некоторые новые АЭП — габапентин, ламотриджин, леветирацетам, тиагабин, топирамат, вигабатрин и зо-нисамид — практически не вызывают изменения метаболизма других АЭП. Ингибирование фермента цитохрома Р450 при приеме вальпроата приводит к увеличению концентрации ламотриджина и фенобарбитала в плазме. Наименьшее потенциальное взаимодействие связано с габапентином и леветирацета-мом [25]. Однако их применение ограничено в детском возрасте (для габапентина (в качестве дополнительного препарата) это возраст младше 3 лет при резистентной форме эпилепсии) [2].

Учет возрастных особенностей фармакокинетики необходим при выборе пути введения, дозы и режима введения лекарственных препаратов. Необходимо учитывать постконцептуальный возраст, массу тела, ориентироваться на достижение терапевтических концентраций АЭП в крови, индикаторы достижения клинического эффекта. Сложность подбора дозы усугубляется динамическим изменением массы тела ребенка. При естественном наборе массы тела необходимо производить ежедневный перерасчет доз лекарственных препаратов на килограмм массы тела, корректировать назначения. Особенности фармако-кинетики имеют разную выраженность у различных возрастных групп.

Таким образом, вариабельность фармакокинети-ческих параметров в различных возрастных группах требует персонализации подхода, что может быть достигнуто такими средствами, как терапевтический лекарственный мониторинг. В случае длительной фармакотерапии, в том числе антиэпилептической, терапевтический лекарственный мониторинг может помочь корректировать режим дозирования для поддержания концентрации препарата в крови с учетом возможных изменений индивидуальных фармакокинетических параметров с ростом пациента [3, 9]. Рациональное использование АЭП требует знания их фармакокине-тики, на которую могут влиять физиологические и патологические факторы.

заключение

В настоящее время антиэпилептическая терапия в неонатологии сопряжена с целым рядом серьезных

NEUROLOGY

проблем, которые связаны как с правильным выбором АЭП, так и с оптимальным режимом их применения.

Основную трудность при применении АЭП у недоношенных детей представляют измененная фармакокинетика [37], обусловленная незрелостью многих органов и систем организма, и дефицит данных клинических исследований по эффективности и безопасности АЭП у недоношенных детей в связи с уязвимостью этой категории пациентов, требующей терапевтического лекарственного мониторинга и участия специалистов из разных областей (неврологи, неонато-

логи, реаниматологи). По причине того, что фармако-кинетика у недоношенных детей нередко носит непредсказуемый характер, мало изучены побочные эффекты АЭП, фармакокинетические и фармакодинамические взаимодействия АЭП с другими лекарственными средствами. Проблемой является и отсутствие четких клинических рекомендаций (зарубежные неврологи предпочитают применять в терапии резистентных судорог топирамат и вальпроевую кислоту, а неонатологи — ли-докаин и бензодиазепины [6]) по лечению неонатальных приступов различного генеза у недоношенных детей.

литература/references

1. Айкарди Ж., Бакс М., Гиллберг К. Заболевания нервной системы у детей. Пер. с англ. Под ред. А.А. Скоромца. М.: БИНОМ, 2013. 1036 с.

[Aicardi J., Bax M., Gillberg C. Diseases of the nervous system in childhood. Transl. from Engl. by A.A. Skoromets. Moscow: BINOM, 2013. 1036 p. (In Russ.)].

2. Государственный реестр лекарственных средств. Инструкция к препарату Габа-пентин. [State register of medicines. Gabapentin package insert. (In Russ.)].

3. Сергиенко В.И., Джелифф Р., Бондарева И.Б. Прикладная фармако-кинетика: основные положения и клиническое применение. М.: Издательство РАМН, 2003. [Sergienko V.I., Jeliff R., Bondareva I.B. Applied pharmacokinetics: main provisions and clinical application. Moscow: Izdatelstvo RAMN, 2003.

(In Russ.)].

4. Abend N.S., Gutierrez-Colina A.M., Monk H.M. et al. Levetiracetam

for Treatment of Neonatal Seizures. J Child Neurol 2011;26(4):465-70. DOI: 10.1177/0883073810384263. PMID: 21233461.

5. Alfonso I., Alvarez L.A., Gilman J. et al. Intravenous valproate dosing in neonates. J Child Neurol 2000;15(12):827-9. DOI: 10.1177/088307380001501216. PMID:11198504

6. Bassan H., Bental Y., Shany E. et al. Neonatal seizures: dilemmas in workup and management. Pediatr Neurol 2008;38(6):415-21.

DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2008.03.003.

7. Berardi D., Clemente R., Finn B.C. et al. Not to forget interaction between meropenem and valproic acid. Rev Med Chil 2014;142(3):400-1.

DOI: 10.4067/S0034-98872014000300019.

8. Büdi T., Tóth K., Nagy A. et al. Clinical significance of CYP2C9-status guided valproic acid therapy in children.

Epilepsia 2015;56(6):849-55. DOI: 10.1111/epi.13011. 9. Cloyd J.C., Birnbaum A.K., Kreil R.L. Pharmacokinetics in infancy, childhood, and adolescence. The treatment of epilepsy: Principles and practice. Ed. by E. Wyllie. Baltimore, Philadelphia, London, Paris, Bangkok, Buenos Airies, Munich, Sydney, Tokyo, Wroclaw, 1997. Pp. 737-747.

10. Donovan M.D., Griffin B.T., Kharoshankaya L. et al. Pharmacotherapy for neonatal seizures: current knowledge and future perspectives. Drugs 2016;76(6):647-61.

DOI: 10.1007/s40265-016-0554-7.

11. Filippi L., la Marca G., Fiorini P. et al. Topiramate concentrations in neonates treated with prolonged whole body hypothermia for hypoxic ischemic encephalopathy. Epilepsia 2009;50(11):2355-61.

DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02302.x.

12. Glass H.C., Poulin C., Shevell M.I. Topiramate for the treatment of neonatal seizures. Pediatr Neurol 2011;44(6):439-42. DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2011.01.006.

13. Glass H.C., Kan J., Bonifacio S.L. et al. Neonatal seizures: treatment practices among term and preterm infants. Pediatr Neurol 2012;46(2):111-5.

DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2011.11.006.

14. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia 2013;54(3):551-63. DOI: 10.1111/epi.12074.

15. Hellstrom-Westas L., Boylan G., Agren J. Systematic review of neonatal seizure management strategies provides guidance on anti-epileptic treatment. Acta Paediatr 2015;104(2):123-9. DOI: 10.1111/apa.12812.

16. Hellwig T.R., Onisk M.L., Chapman B.A. Potential interaction between valproic

acid and doripenem. Curr Drug Saf 2011;6(1):54-8.

17. Jae W.S., Yun S.J., Kyungsoo P. et al. Experience and pharmacokinetics

of Levetiracetam in Korean neonates with neonatal seizures. Korean J Pediatr 2017;60(2):50-4. DOI: 10.3345/kjp.2017.60.2.50.

18. Khan O., Cipriani C., Wright C. et al. Role of intravenous levetiracetam for acute seizure management in preterm neonates. Pediatr Neurol 2013;49(5):340-3.

DOI: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.05.008.

19. Kohelet D., Shochat R., Lusky A. et al. Risk Factors for neonatal seizures in very low birthweight infants. J Child Neurol 2004;19:123-8.

DOI: 10.1177/08830738040190020701.

20. Merhar S.L., Schibler K.R., Sherwin C.M. et al. Pharmacokinetics of levetiracetam in neonates with seizures. J Pediatr 2011;159(1):152-4.

DOI: 10.1016/j.jpeds.2011.03.057.

21. Miranda Herrero M.C., Alcaraz Romero A.J., Escudero Vilaplana V. et al. Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem: what about levels in pediatrics? Eur J Paediatr Neurol 2015;19(2):155-61.

DOI: 10.1016/j.ejpn.2014.12.010.

22. Mruk A.L., Garlitz K.L., Leung N.R. Levetiracetam in neonatal seizures: a review. J Pediatr Pharmacol Ther 2015;20(2):76-89. DOI: 10.5863/1551-6776-20.2.76.

23. Pacifici G.M. Clinical pharmacology of phenobarbital in neonates: effects, metabolism and pharmacokinetics. Curr Pediatr Rev 2016;12(1):48-54.

24. Patsalos P.N., Berry D.J., Bourgeois B.F. et al. Antiepileptic drugs-best practice guidelines for therapeutic drug monitoring: a position paper by the subcommission

on therapeutic drug monitoring, ILAE commission on therapeutic strategies. Epilepsia 2008;49(7):1239-76. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008.01561.x.

25. Patsalos P.N., Perucca E. Clinically

important drug interactions in epilepsy: general features and interactions between antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2003;2(6):347-56.

26. Panayiotopoulos C.P., Chrysostomos P., International League against Epilepsy. The epilepsies: seizures, syndromes and management: based on the ILAE classifications and practice parameter guidelines. Bladon Medical Publishing, 2005.

27. Pina-Garza J.E., Nordli D.R.Jr., Rating D. et al. Adjunctive levetiracetam in infants and young children with refractory partial-onset seizures. Epilepsia 2009;50(5):1141-9.

DOI: 10.1111/j.1528-1167.2008. 01981.x.

28. Pressler R.M., Mangum B. Newly emerging therapies for neonatal seizures. Semin Fetal Neonatal Med 2013;18(4):216-23.

DOI: 10.1016/j.siny.2013.04.005.

29. Ronen G.M., Penney S. The epidemiology of clinical neonatal seizures

in Newfoundland, Canada: a five-year cohort study. Neurology 1995;38:518-9.

30. Saliba R.M., Annegers J.F., Mizrahi E.M. Incidence of clinical neonatal seizures. Epilepsia 1996;37:13.

31. Sandoval K.A. Infectious disease and pharmacology neonatology questions and controversies. Chapter 17. In: Antiepileptic Drug Therapy in Neonates. 2019. Pp. 207-226.

32. Scher M.S. Neonatal seizure classification: A fetal perspective concerning childhood epilepsy. Epilepsy Res 2006;70:41-57. DOI: 10.1016/j.eplepsyres.2005.11.020.

33. Singh B., Singh P., al Hifzi I. et al. Treatment of neonatal seizures with car-bamazepine. J Child Neurol 1996;11(5): 378-82. DOI: 10.1177/088307389601100506.

34. Shoemaker M.T., Rotenberg J.S. Levetiracetam for the treatment

of neonatal seizures. J Child Neurol

2007;22(1):95-9.

DOI: 10.1177/0883073807299973.

35. Steinberg A., Shalev R.S., Amir N. Valproic acid in neonatal status convulsivus. Brain Dev 1986;8(3):278-9.

36. Tebedge E.W. Moving on up? Phenobarbital vs. levetiracetam for first line treatment of neonatal seizures. The University

of Texas at Austin College of Pharmacy, UT Health San Antonio, 2018. 18 p.

37. Tulloch J.K., Carr R.R., Ensom M.H. A systematic review of the pharmacokinetics of antiepileptic drugs in neonates with refractory seizures. J Pediatr Pharmacol Ther 2012;17(1):31-44. DOI: 10.5863/1551-6776-17.1.31.

38. Van Rooij L.G., van den Broek M.P., Rademaker C.M. et al. Clinical management of seizures in newborns: diagnosis and treatment. Paediatr Drugs 2013;15(1):9-18.

DOI: 10.1007/s40272-012-0005-1.

39. Vesoulis Z.A., Mathur A.M. Advances in management of neonatal seizures. Indian J Pediatr 2014;81(6):592-8. DOI: 10.1007/s12098-014-1457-9.

40. WHO Guidelines Approved

by the Guidelines Review Committee. Guidelines on Neonatal Seizures. Geneva: World Health Organization, 2011.

41. Wu C.C., Pai T.Y., Hsiao F.Y. et al. The effect of different carbapenem antibiotics (ertapenem, imipenem/ cilastatin, and meropenem) on serum valproic acid concentrations.

Ther Drug Monit 2016;38(5):587-92. DOI: 10.1097/FTD.0000000000000316.

ORCID авторов / ORCID of authors

М.А. Ивжиц / M.A. Ivzhits: https://orcid.org/0000-0002-0331-4916

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.

n

та Статья поступила: 29.01.2019. Принята к публикации: 17.01.2020. в Article submitted: 29.01.2019. Accepted for publication: 17.01.2020.