CC BY
0
The article discusses multi-agent systems, the principles of their construction and application in optimization problems. A method of upgrading the bacterial chemotaxis algorithm is proposed, which makes it possible to increase the speed and accuracy of determining the extremum of a function of two variables.
Key words: multi-agent systems, optimization function, bacterial chemotaxis, agent, function, mathematical modeling, Python.
Dmitrienko Daniil Bogdanovich, specialist, senior operator, era [email protected], Russia, Anapa, FGAU «MIT «ERA», Bashanin Alexey Mihaylovich, specialist, senior operator, Russia, Anapa, FGAU «MIT «ERA», Frolov Nikita Vladimirovich, bachelor, senior operator, Russia, Anapa, FGAU «MIT «ERA»
УДК 67.02
DOI: 10.24412/2071-6168-2023-9-199-200
ОБЗОР ПРОБЛЕМ 3D-nE4ATH ОРГАНИЧЕСКИМИ ПОРОШКАМИ
А.А. Курочка, А.А. Равина
Технологии 3D-печати позволили добиться успехов в биомедицинских исследованиях и разработках, включая быстрое изготовление сложных индивидуальных конструкций для персонализированного лечения пациентов. Тем не менее, технологии 3D-печати все еще имеют ограничения в отношении разнообразия биоматериалов и универсальности методов печати разнообразных материалов. В этой статье исследуются современные технологии 3D-печати, которые могут печатать биоматериалами. Исследуются несколько элементов, в том числе современное биомедицинское применение, технология синтеза, ограничения материалов и пригодные для использования биоматериалы. В дополнение к процессам печати подробно обсуждается исследование доступных биоматериалов, в частности органических порошков. Также обсуждаются ограничения, обнаруженные в современных доступных процессах печати, в отношении их совместимости с органическими порошками и требуемых связующих растворов.
Ключевые слова: 3D-печать, биопечать, биоматериал, органический порошок, шелковый фиброин, 3D-
матрица.
3D-ne4aTb значительно улучшила способность изготавливать объекты с точными размерами, индивидуальным дизайном и сложной архитектурой, обеспечивая при этом стандартизацию и воспроизводимость производственных процессов [1]. В биомедицинской индустрии специфические методы лечения пациентов имеют первостепенное значение для оптимизации биологического восстановления, замещения и регенерации [4]. Данные клинических изображений, полученные с помощью рентгеновских лучей, магнитно-резонансной томографии (МРТ) или компьютерной томографии (КТ), позволяют 3D-принтерам изготавливать конструкции, специально адаптированные для каждого пациента. [5].
Одним из методов биопечати является печать каркасов, которые используются в качестве опоры для растущих клеток. Это позволяет создавать сложные трехмерные живые ткани путем точного выделения биоматериалов, живых клеток, факторов роста и других биологических включений [1]. Типичные конструкции строительных лесов включают сетки, волокна, губки и пеноматериалы; эти конструкции выбирают из-за их высокой пористости, которая способствует равномерному распределению клеток, диффузии питательных веществ и росту организованных клеточных сообществ [2]. С использованием этой технологии было создано несколько типов тканей, в том числе; кости, хрящи, кожа, сосуды, сердце и нервные ткани.
Многие области биомедицинских исследований выиграли от технологий биопечати, однако считается, что биопечать все еще находится на начальной стадии развития [3]. В настоящее время возникают проблемы при разработке каркасов, несущих высокие нагрузки, поскольку существующие печатные материалы, используемые для этого, такие как керамика и металлы, ограничены из-за отсутствия биоразлагаемости и биоактивности (адгезии тканей) и некоторой степени воспалительной реакции со стороны тканей хозяина. Более того, металл и керамику нельзя функционализировать лекарствами и биомолекулами. Возможное решение для разработки матриксов с адекватными механическими свойствами, биоразлагаемостью, биосовместимостью и биоактивностью предполагает использование органических материалов и в виде порошков.
Органические порошки представляют собой натуральные полимеры в порошкообразной форме, и их только начинают изучать для использования в биопечати. Природные полимеры в качестве биоматериала обладают многими преимуществами, такими как высокая биосовместимость, способность к разложению и минимальное долговременное воспаление, и являются одним из самых популярных биоматериалов для существующих применений, за исключением ортопедии [4]. Большинство природных полимеров печатаются в форме биочернил, жидкости с высокой вязкостью, которая позволяет экструзионно печатать в 3D-гидрогели, однако эта форма, как правило, не позволяет производить каркасы, подходящие для приложений с высокими нагрузками. Сохраняя многие полезные свойства, органический порошок позволяет производить каркасы с гораздо большей плотностью и более высокой механической целостностью по сравнению с их аналогами из биочернил. Тем не менее, при предложении использования органических порошков в методах печати возникают проблемы. Обычные связующие вещества, используемые с органическими порошками, являются кислотными и потенциально могут повредить компоненты принтера. Кроме того, многие методы печати включают использование света или тепла, что может вызвать проблемы, поскольку многие органические порошки не реагируют на свет и разлагаются под воздействием тепла.
Биоматериалы для 3D-ne4ara. Задача текущих исследований заключается в получении материалов с высокой механической целостностью, подходящих для приложений с высокими нагрузками, при сохранении оптимальных уровней биоразлагаемости, биосовместимости и биоактивности. Керамические биоматериалы, используемые в порошковых струйных принтерах, обладают правильными характеристиками для изготовления каркасов для применения в области костей и хрящей, но не обладают биоразлагаемостью, биосовместимостью, биоактивностью и имеют тенденцию быть хрупкими [5].
Металлические биоматериалы, часто используемые в принтерах селективного лазерного спекания (СЛС) и селективного лазерного плавления (СЛП), подходят для применения высоких нагрузок, поскольку они обладают высокой прочностью, эластичностью и стойкостью к излому. Однако они подходят только для долгосрочных им-плантатов, поскольку они не разлагаются и не обладают свойствами биологической активности [6].
За исключением применения в ортопедии, полимеры являются наиболее популярными биоматериалами из-за их механической универсальности, биосовместимости, сходства с живой тканью, биоразлагаемости и минимального длительного воспаления [6]. Было проведено большое количество исследований по разработке полимерных биоматериалов, имитирующих ткань [7]. Эти биоматериалы были изготовлены так, чтобы соответствовать биохимическим свойствам мягких тканей, но, как правило, им не хватает механических свойств, необходимых для применения при высоких нагрузках по сравнению с другими биоматериалами [6].
Полимеры природного происхождения, например растительного или животного происхождения, являются одним из наиболее привлекательных биоматериалов из-за их сходства с внеклеточным матриксом, обнаруженным в организме человека [7]. Эти полимеры, также называемые природными полимерами, биополимерами или органическими веществами в порошковой форме, химически универсальны и могут быть модифицированы химическими методами. Биоматериалы, изготовленные из биополимеров, часто биосовместимы, вызывают минимальную воспалительную реакцию и обычно биоразлагаемы [8]. Кроме того, они обычно биологически активны и способствуют отличной адгезии и росту клеток [6]. Биополимеры чаще всего используются в биочернилах для изготовления каркасов.
Альгинат представляет собой природный биополимер, содержащийся в морских водорослях или стенках бурых водорослей. Он нетоксичен, биоразлагаем и неиммуногенен. Альгинат натрия, растворенный в воде, при комнатной температуре имеет гелеобразную структуру, которая при нагревании выше 90 °C переходит в жидкость. Наличие жидкого состояния при температуре выше 90 °C делает его пригодным для печати на принтерах прямой записи. Многие новые биочернила, содержащие альгинат, были разработаны и использованы в принтерах прямой записи для производства каркасов, включающих живые клетки. Было проведено исследование для проверки включения альгината в порошок CaP для улучшения хрупкости керамических каркасов. Кроме того, альгинат используется в качестве биоматериала для построения многих типов тканей, включая хрящевую, костную и сосудистую [10]. Альгинат имеет относительно низкие механические свойства и не прилипает к клеткам, что ограничивает его использование в биомедицинских приложениях [8].
Хитозан представляет собой биоразлагаемый, нетоксичный, неаллергенный, антибактериальный, мукоад-гезивный биополимер, который вызвал значительный интерес в био медицинских применениях [7]. Хитозан представляет собой катионный полисахарид, полученный из материала, который содержится в экзоскелетах крабов и креветок [10]. Материалы на основе хитозана были разработаны для таких применений, как заживление ран, хрящевая ткань, искусственная кожа, нервная ткань и костная ткань. Были проведены исследования по использованию хитозана в SLA-принтерах для разработки каркасов в форме ушей с четко определенной архитектурой. Другое исследование включает в себя использование принтера прямой записи, способного печатать хитозановый каркас с гибкой и организованной сетью микроволокон. Как и альгинат, этот биополимер имеет низкие механические свойства, а также часто используется в биочернилах или смолах.
Коллаген является основным структурным белком, обнаруженным в соединительной ткани, и наиболее распространенным белком, обнаруженным у живых животных. Этот природный биополимер обеспечивает прочность и структурную стабильность тканей, включая кожу, кровеносные сосуды, сухожилия, хрящи и кости. Помимо гидроксиапатита, коллаген является основным компонентом кости и обладает значительным потенциалом для инженерии костной ткани. К сожалению, подобно рассмотренным выше природным биополимерам, коллаген также имеет относительно плохие механические свойства. Тем не менее, коллаген является наиболее часто и широко используемым природным материалом в тканевой инженерии и обычно печатается в предварительно отформованных формах из-за его ограниченной механической стабильности [4]. Коллагеновые каркасы, предназначенные для имплантатов мягких тканей, успешно печатаются на принтере прямой печати [5]. Также были проведены исследования каркасов из фосфата кальция для регенерации кости, изготовленных на порошковом струйном принтере с добавлением связующего коллагена [9]. Кроме того, на SLA-принтере были напечатаны каркасы из желатин-метакрилата на основе фотосшитого коллагена со сложной пористой структурой; на котором эндотелиальные клетки успешно прикреплялись и пролиферировали.
Шелковый фиброин в последние годы привлек внимание к биомедицинским применениям благодаря своим выгодным механическим свойствам, сохраняя при этом высокую биосовместимость, низкую иммуногенность, ограниченную бактериальную адгезию и контролируемую биоразлагаемость. Фиброин шелка представляет собой биополимер, продуцируемый членистоногими, в том числе тутовыми шелкопрядами, пауками, клещами и некоторыми скорпионами. Преимущество фиброина шелка заключается в том, что он разлагается в организме протеолити-чески с образованием нетоксичных побочных продуктов, в отличие от синтетических полимеров, таких как PLA, PGA и PLGA, которые разлагаются гидролитически с образованием кислотных побочных продуктов. Кроме того, фармакопея США ввела шелковый фиброин в качестве неразлагаемого материала, поскольку после 60 дней имплантации он сохраняет примерно 50% своей структуры. Фиброины шелка превосходят другие природные биополимеры по механическим свойствам, в том числе; прочность на разрыв, относительное удлинение, ударная вязкость, пластичность и модуль Юнга. По этим причинам шелковый фиброин лучше подходит для инженерии костной ткани, чем другие биополимеры [10].
Проблемы 3D-печати органическим порошком. Многие технологии 3D-печати используются в биомедицинских целях, хотя чаще всего используются принтеры с прямой записью, поскольку они имеют большое разнообразие методов отверждения, благоприятных для клеток. Другие технологии, такие как селективное лазерное спе-
кание, селективное лазерное плавление и стереолитография, используют свет и тепло в процессе затвердевания, что вызывает проблемы при попытке использовать биологические включения, поскольку эта среда может нанести ущерб. Несмотря на то, что принтеры с прямой записью имеют это преимущество по сравнению с другими технологиями 3D-принтеров, основным недостатком технологий является то, что производимые каркасы обладают низкими механическими свойствами, что ограничивает их потенциал для применения в твердых тканях.
Биоматериалы в порошкообразной форме позволяют материалу сохранять многие механические свойства, в отличие от биочернил, используемых в принтерах прямой печати, поскольку они обычно имеют высокое содержание жидкости. В имплантатах для твердых тканей регулярно используются такие материалы, как керамика или металлы в порошкообразной форме, в селективном лазерном спекании, селективном лазерном плавлении и порошковых струйных принтерах. Однако проблема с керамикой и металлами заключается в их ограниченной биоразлагае-мости и свойствах биологической активности. Органические порошки (биополимеры в порошкообразной форме) являются альтернативой металлам и керамике, хотя они также имеют ряд недостатков при 3D-печати.
Органические порошки имеют ряд преимуществ по сравнению с металлами и керамикой. Эти полимерные биоматериалы, показанные в таблице, могут вызывать минимальную воспалительную реакцию, способствовать отличной адгезии/росту клеток, химически универсальны и, как правило, биосовместимы, биоразлагаемы и биоактивны. Однако биополимеры могут быть чувствительны к теплу и не реагировать на свет, что ограничивает возможности использования в некоторых технологиях 3D-принтеров. Порошковые струйные принтеры используют различные способы отверждения порошка посредством физических или химических связей, что больше подходит для биополимеров. Хотя это может быть возможным решением для использования органических порошков в 3D-печати, существуют дополнительные опасения по поводу совместимости этой технологии для этого приложения.
Порошковые струйные принтеры регулярно используют водные и слабокислотные растворы для связывания частиц порошка вместе, такие как порошок гидроксиапатит и 5-30% фосфорной кислоты. Однако исследования показывают, что для сплавления частиц органические порошки потребуют использования растворов с высокой кислотностью, которые могут повредить некоторые компоненты порошковой струйной печати. Например, во многих работах сообщалось об использовании 98% муравьиной кислоты и 0,01% хлорида кальция на фиброине шелка для формирования 3D нетканых матов для биомедицинских исследований [10]. Высокая концентрация муравьиной кислоты вызывает частичное растворение водородных связей в кристаллической области, что приводит к некоторому растворению. Через небольшой промежуток времени муравьиная кислота испаряется, что приводит к осаждению шелковых 3D нетканых матов. Тем не менее, в одном исследовании успешно решена проблема использования высококислотных связующих за счет интеграции неагрессивных компонентов, таких как полипропиленовые и политет-рафторэтиленовые (ПТФЭ) линии подачи жидкости и резервуар из инертного стекла в порошковом струйном принтере ZPrmter 450 [8].
Таблица 1
Полимерные биоматериалы__
Полимерный биоматериал Натуральный/органи ческий Приемлемый ЗБ-принтер Применение в настоящее время Текущие проблемы печати
Альгинат Да Порошковая струйная струйная струйная прямая запись (с добавлением связующего) - Заживление ран - Тканевая инженерия -Плохая растворимость - Низкая механическая прочность
Хитозан Да Соглашение об уровне обслуживания с прямой записью - Тканевая инженерия - Костные импланта-ты - Искусственная кожа -Плохая растворимость - Низкая механическая прочность
Коллаген Да Порошковая струйная струйная струйная прямая запись (с добавлением связующего) Соглашение об уровне обслуживания - Тканевая инженерия - Искуственная кожа -Плохая растворимость - Низкая механическая прочность
Шелковый фиброин Да Прямая запись - Заживление ран - Тканевая инженерия -Слабый -Хрупкий - Низкая механическая прочность
Проблема для приложений с высокими механическими нагрузками заключается в поиске материалов, которые могут выдерживать силы напряжения/деформации, сохраняя при этом высокий уровень биосовместимости, разлагаемости и биологической активности. Такие материалы, как металлы и керамика, в настоящее время используются для приложений с высокими нагрузками, поскольку они обладают подходящими механическими свойствами, чтобы выдерживать такие нагрузки, хотя и имеют ограниченные биологические свойства. Природные полимеры являются одним из самых популярных биоматериалов, поскольку они, как правило, биосовместимы, биоразлагаемы и биоактивны. Однако им не хватает оптимальных механических свойств при использовании в доступных технологиях 3D-печати.
Органические порошки, природные полимеры в порошкообразной форме, предлагают уникальное решение этих проблем. Они обладают биосовместимыми свойствами, способствуют отличной адгезии/росту клеток и вызывают минимальные воспалительные реакции. Шелковая пудра, в частности, обладает высокими механическими свойствами в дополнение к медленной и контролируемой скорости биоразложения, что необходимо для применения в условиях высоких нагрузок. Однако органические порошки почти не исследовались в технологиях 3D-принтеров по сравнению с другими биоматериалами, что ограничивает возможную архитектуру каркаса, воспроизводимость и
потенциал этих материалов. Многие природные полимеры чувствительны к свету и теплу, что ограничивает доступные процессы 3D-печати. Тем не менее, порошковая струйная печать использует неразрушающие средства отверждения порошка, хотя связующие, используемые для органических порошков, имеют высокую кислотность и могут повредить компоненты принтера.
Необходимо провести дальнейшие исследования органических порошков из-за ограниченных данных о технологии и большого потенциала биомедицинских приложений. Совместимый порошковый принтер ускорит прогресс в исследованиях органических сил, позволяя создавать индивидуальные конструкции для конкретных целей и обеспечивая быстрое прототипирование.
Список литературы
1.Vinodh S., Sundararaj G., Devadasan S.R., Kuttalingam D., Rajanayagam D. Agility through rapid prototyping technology in a manufacturing environment using a 3D printer, J. Manuf. Technol. Manag. 20 (7), 2009. P. 1023-1041.
2.Tang D., Tare R.S., Yang L.Y., Williams D.F., Ou K.L., Oreffo R.O. Biofabrication of bone tissue: approaches, challenges and translation for bone regeneration, Biomaterials, 2016. 83. P. 363-382. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2016.0 1.024.
3.Lee C.S., Kim S.G., Kim H.J., Ahn S.H. Measurement of anisotropic compressive strength of rapid prototyping parts, J. Mater. Process. Technol. 187-188 (2007). P. 627-630. DOI: 10.1016/j.jmatprotec.2006.11.095.
4.Jose R.R., Brown J.E., Polido K.E., Omenetto F.G., Kaplan D.L. Polyol-silk bioink formulations as two-Part Room-temperature curable materials for 3D printing, ACS Biomater. Sci. Eng. 1 (9), 2015. P. 780-788. DOI: 10.1021/acsb iomaterials.5b00160.
5.Ford S., Despeisse M. Additive manufacturing and sustainability: an exploratory study of the advantages and challenges, J. Clean. Prod. 137, 2016. P. 1573-1587. DOI: 10.1016/j.jclepro.2016.04.150.
6. Zadpoor A.A. Design for additive bio-manufacturing: from patient-specific medical devices to rationally designed meta-biomaterials, Int. J. Mol. Sci. 18 (8), 2017. DOI: 10.3390/ijms18081607.
7.Ghosh S., Parker S.T., Wang X., Kaplan D.L., Lewis J.A. Direct-write assembly of microperiodic silk fibroin scaffolds for tissue engineering applications, Adv. Funct. Mater. 18 (13), 2008. P. 1883-1889. DOI: 10.1002/adfm.200800040.
8.Ventola C.L. Medical applications for 3D printing: current and projected uses, PT 39 (10), 2014. P. 704-711.
9.Melchels F.P., Feijen J., Grijpma D.W. A review on stereolithography and its applications in biomedical engineering, Biomaterials 31 (24), 2010. P. 6121-6130. DOI: 10.1016/j.biomaterials.2010.04.050.
10. Goyanes A., Fina F., Martorana A., Sedough D., Gaisford S., Basit A.W. Development of modified release 3D printed tablets (printlets) with pharmaceutical excipients using additive manufacturing, Int. J. Pharm. 527 (1-2).
Курочка Алексей Александрович, специалист, старший оператор, [email protected]. Россия, Анапа, ФГАУ «ВИТ «ЭРА»,
Равина Александр Андреевич, специалист, старший оператор, Россия, Анапа, ФГАУ «ВИТ «ЭРА» A REVIEW ON THE CHALLENGES OF 3D PRINTING OF ORGANIC POWDERS A.A. Kurochka, A.A. Ravina
3D printing technologies have enabled advances in biomedical research and development, including the rapid fabrication of complex custom designs for personalized patient care. However, 3D printing technologies still have limitations regarding the diversity of biomaterials and the versatility of methods for printing a variety of materials. This article explores current 3D printing technologies that can print with biomaterials. Several elements are being explored, including modern biomedical applications, synthesis technology, material limitations, and usable biomaterials. In addition to printing processes, the study of available biomaterials, in particular organic powders, is discussed in detail. Limitations found in current available printing processes with respect to their compatibility with organic powders and required binder solutions are also discussed.
Key words: 3D printing, bioprinting, biomaterial, organic powder, silk fibroin, 3D matrix.
Kurochka Alexey Alexandrovich, specialist, senior operator, [email protected], Russia, Anapa, FGAU«MIT «ERA»,
Ravina Alexandr Andreevich, specialist, senior operator, Russia, Anapa, FGAU «MIT «ERA»
