CC BY
441
Ключевые слова: мочевыводящие пути, микрофлора, цистит, антибиотики, гиалуронидаза, иммуностимуляторы
Д.Ю.ПУШКАРЬ, д.м.н., профессор, А.В.ЗАЙЦЕВ, д.м.н., профессор, Г.Р.КАСЯН, к.м.н, О.А.ЦЫБУЛЯ, МГМСУ, Москва
Обзор препаратов
ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ НЕОСЛОЖНЕННОГО ЦИСТИТА У ЖЕНЩИН
Инфекция мочевыводящих путей (ИМП) является наиболее распространенной бактериальной инфекцией, чаще встречающейся у женщин, чем у мужчин, за исключением 1-го месяца жизни. У детей младше 6 лет риск развития ИМП среди девочек в 3 раза выше, чем среди мальчиков. ИМП нередко развивается у молодых, сексуально активных женщин в возрасте от 18 до 29 лет. Примерно у 50% взрослых женщин на протяжении жизни хотя бы 1 раз возникали клинические проявления ИМП [1], причем у 25—40% из них в течение последующих 6—12 месяцев развивается рецидивирующая неосложненная инфекция мочевыводящих путей (НИМП). Последняя возникает при отсутствии факторов риска, таких как структурные или функциональные
нарушения мочевыводящих путей.
ся свыше 7 млн обращений к врачу по поводу ИМП, причем более 2 млн составляют клинические проявления цистита [3]. При остром цистите пациент часто испытывает значительные неудобства в связи с неожиданным началом, быстрым течением заболевания и социальной дезадаптацией, обусловленной дизурией. Каждый эпизод сопровождается клиническими проявлениями в среднем в течение 6,1 дней, ограничением активности и потерей трудоспособности на протяжении 2,4 дней. После первого эпизода цистита рецидивы возникают в 50% случаев, у некоторых женщин рецидивы отмечаются более 3-х раз в год.
Клинический опыт свидетельствует, что даже часто рецидивирующая неосложненная инфекция нижних мочевыводящих путей не всегда представляет угрозу для функции почек. Вместе с тем хорошо известен механизм «рефлюкс-пиелонефрита», развивающегося в отдельных случаях на фоне острого цистита. Адекватная и своевременно начатая антимикробная терапия у больных циститом не только приводит к более быстрому регрессу симптомов заболевания, но и является мерой профилактики поражения верхних мочевыводящих путей.
В недавно опубликованном метаанализе пяти рандомизированных контролируемых исследований была представлена эффективность антимикробной терапии неосложненного цистита у женщин по сравнению с плацебо [4]. При лечении антибиотиками клиническая эффективность была значительно выше, чем в группах пациентов, получавших плацебо. Антибиотики также опережали плацебо по таким параметрам, как микробиологическая эрадикация, реинфекция и рецидив заболевания. Вместе с тем количество нежелательных явлений при лечении антимикробными препаратами было больше, чем при приеме плацебо.
Цистит является наиболее частым клиническим проявлением НИМП, сопровождающимся расстройствами мочеиспускания и тазовыми болями. Термин «цистит» применяется для описания воспаления в мочевом пузыре. Воспалительная реакция может быть как инфекционной, так и неинфекционной этиологии. Различают острый и хронический инфекционный цистит, отдельно выделяют рецидивирующую инфекцию нижних мочевыводя-щих путей.
Клиническое проявление цистита зависит от типа уропатогенов, их вирулентности и резистентности к антимикробным агентам, а также от общего состояния организма. Патогенез заболевания не всегда достаточно ясен, а клиническое течение может быть как неосложненным, так и осложненным. Прогресс заболевания зависит от многообразных специфических факторов, в том числе особенностей взаимодействия между организмом пациента и внедрившимися микроорганизмами.
Заболевание широко распространено среди женского населения и представляет серьезную медицинскую и социально-экономическую проблему. Так, в Великобритании в течение года около 2,5 млн женщин отмечают эпизоды расстройств мочеиспускания, из них у 100 000 диагностируется рецидивирующая ИМП [2]. В США ежегодно регистрирует-
■ Цистит является наиболее частым клиническим проявлением неосложнен-ной инфекции мочевыводящих путей (НИМП), сопровождающимся расстройствами мочеиспускания и тазовыми болями.
Рост резистентности основных уропатогенов ко многим антимикробным препаратам постоянно является предметом дискуссии о выборе эффективного метода лечения неосложненного цистита. Согласно существующим в настоящее время рекомендациям по лечению инфекционных заболеваний возбудитель должен быть идентифицирован и профиль его чувствительности к антибиотикам определен до начала терапии, по крайней мере эмпирическая терапия не должна начинаться до получения материала для бактериологического исследования. В большинстве случаев это правило игнорируется при лечении больных неослож-ненным циститом, в основном по экономическим соображениям. В связи с этим получение своевременных данных о профиле чувствительности уропато-генов у больных неосложненным циститом не всегда возможно, и первоочередной задачей специалистов в этой области является создание и постоянное обновление терапевтических рекомендаций.
Наиболее низкий уровень резистентности уропатогенов наблюдается в странах Северной Европы и Австрии, а наиболее высокий — в Португалии и Испании. Последнее международное эпидемиологическое исследование при неосложненном цистите у женщин (ARESC) было проведено в 9 странах Европы (включая Россию) и Бразилии [5]. В ходе этого исследования определялась чувствительность уропатогенов к 9 антибиотикам (назначаемым per os) на основании требований Института клинических и лабораторных стандартов (CLSI). Согласно полученным данным основным уропатогеном являлась Escherichia coli (74,6%), далее Enterococcus fae-calis (4,0%), Staphylococcus saprophyticus (3,6%), Klebsiella pneumoniae (3,5%) и Proteus mirabilis (3,5%). E. coli показала наибольшую чувствительность к фосфомицину (98,1%), несколько меньшую к мециллинаму (95,8%), нитрофурантоину (95,2%) и ципрофлоксацину (91,8%). Низкой оказалась чувствительность данного уропатогена к ампициллину (45,1%) и котримоксазолу (70,5%). К амоксиклаву (амоксициллин/клавулановая кислота) (82,1%), це-фуроксиму (82,5%) и налидиксовой кислоте (82,5%) уровень чувствительности был средний. В общем спектре чувствительность уропатогенов была следующей: фосфомицин (96,4%), мециллинам (95,9%), ципрофлоксацин (90,3%) и нитрофурантоин (87,0%). Во всех странах уровень чувствительности E. coli оказался выше 90% только к фосфомицину,
■ Фармакокинетические свойства антибиотика являются важным аспектом антимикробной терапии неосложненного цистита. Предпочтение отдается препаратам с высокой экскрецией с мочой, поскольку уро-патогены в большей степени присутствуют в полости мочевого пузыря и в меньшей степени в тканях.
мециллинаму и нитрофурантоину. В разных странах уровень чувствительности к препаратам, за исключением фосфомицина, мециллинама и нитро-фурантоина, существенно варьировал.
Фармакокинетические свойства антибиотика являются важным аспектом антимикробной терапии неосложненного цистита. Предпочтение отдается препаратам с высокой экскрецией с мочой, поскольку уропатогены в большей степени присутствуют в полости мочевого пузыря и в меньшей степени в тканях. В течение последних 20 лет изучалась эффективность различных режимов дозирования антибиотиков у больных этой группы. В ходе исследований было показано, что короткие курсы антимикробной терапии являются методом выбора по следующим причинам: лучшая комплаентность, меньшее количество нежелательных и коллатеральных эффектов, меньшая стоимость, равная эффективность по сравнению со стандартной терапией. Однако не все антибиотики одинаково подходят для этого режима дозирования.
Фосфомицин. Равная клиническая и бактериологическая эффективность и переносимость фос-фомицина трометамола и препаратов сравнения была подтверждена данными метаанализа 15 сравнительных исследований. Фосфомицин применяют однократно — 1 пакет (3 г) перорально натощак за 2 ч до или после еды, предпочтительно перед сном, предварительно опорожнив мочевой пузырь. Согласно рекомендациям Европейской ассоциации урологов (2010) препарат является антибиотиком выбора для эмпирической терапии неосложненно-го цистита у женщин [6].
Мециллинам. Во многих странах после фос-фомицина наименьший уровень резистентности к нему уропатогенов показал мециллинам или его пе-роральная форма (пивмециллинам или пивамди-ноциллин в формуляре США). Этот полусинтетический пенициллин IV поколения селективно связывается с ПСБ 2 (пенициллинсвязывающим белком 2). Однако в ряде стран он не выпускается и не используется. В двух исследованиях препарат применялся в дозе 200 мг 7 дней или 400 мг 2 раза в сутки в течение 3-х дней [7, 8]. Трехдневный курс лечения пивмециллинамом сравнивали с трехдневным курсом лечения норфлоксацином в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Бактериологическая эффективность норф-локсацина оказалась выше, однако разница в кли-
Таблица 1. Рекомендации по эмпирической антимикробной терапии острого неосложненного цистита у женщин пременопаузального возраста [18]
нической эффективности была менее существенной. В то же время у пациенток, получавших лечение пивме-циллинамом, реже развивался кандидозный вагинит [9].
Нитрофурантоин. Резистентность к нитро-фурантоину основных уропатогенов остается ниже 10%, поэтому препарат может быть альтернативным средством для эмпирической терапии неосложненного цистита у женщин. Нит-рофурантоин не рекомендован для коротких курсов лечения, продолжительность его приема в дозе 100 мг 3—4 раза в сутки должна составлять 5—7 дней [10, 11].
Нитроксолин (5-НОК). Препарат обладает широким спектром
Препарат Суточная доза Продолжительность лечения
Фосфомицина трометамол 3000 мг однократно 1 день
Нитрофурантоин 50—100 мг 4 раза в сутки 5—7 дней
Нитрофурантоин (макро-кристаллический) 100 мг 2 раза в сутки 5—7 дней
Пивмециллинам* 400 мг 2 раза в сутки 3 дня
Пивмециллинам* 200 мг 2 раза в сутки 7 дней
Альтернативные препараты
Ципрофлоксацин 250 мг 2 раза в сутки 3 дня
Левофлоксацин 250 мг/сут 3 дня
Норфлоксацин 400 мг 2 раза в сутки 3 дня
Офлоксацин 200 мг 2 раза в сутки 3 дня
Цефподоксим проксетил 100 мг 2 раза в сутки 3 дня
Если известна локальная резистентность уропатогенов (E. coli <20%)
Триметоприм/ сульфаметоксазол 160/800 мг 2 раза в сутки 3 дня
Триметоприм 200 мг 2 раза в сутки 5 дней
* Препарат зарегистрирован не во всех странах.
INFO_
5-НОК — ЭФФЕКТИВЕН ПО-ПРЕЖНЕМУ
В настоящее время создано немало новых высокоэффективных препаратов, обладающих уросептическим действием. Однако не потеряли своего значения проверенные временем антибактериальные препараты, которые продолжают с успехом применяться в составе комплексной терапии урологических заболеваний. Примером таких средств являются производные 8-оксихинолина, и в частности нитроксолин (5-НОК). Препарат активно применяется в терапии воспалительных заболеваний мочевыводящих путей и половых органов с 1962 г. Тогда он применялся в основном как эффективное средство при воспалительных процессах, вызванных грамотрицательной микрофлорой (особенно E.coli). Позднее, в середине 80-х гг., было обнаружено, что нитроксолин также активен в отношении Candida, Mycoplasma hominis, Ureaplasma urealyticum, а также Trichomonas. Это обстоятельство заставило специалистов по-
новому взглянуть на известный препарат. Проведенные исследования свидетельствуют, что нитроксолин после приема внутрь быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте, максимальное время всасывания составляет 1,75±1,04 ч, максимальная концетрация в крови после однократного приема 200 мг препарата достигает 5,59±3,15 мг/л, а период полураспада составляет от 1 до 2,6 ч. Препарат подвергается быстрой конъюгации в печени. Элиминация препарата почками происходит быстро, и уже к первому часу после приема лекарства в моче определяются высокие уровни свободного нитроксоли-на и его связанных дериватов. Высокие концентрации этих веществ сохраняются в моче до 10-24 ч. В течение 12 ч в мочу попадает приблизительно 1% свободного нитроксолина и около 30% связанных метаболитов.
5-НОК применяется для лечения таких распространенных заболеваний, как пие-
лонефрит, цистит, уретрит, эпидидимит, «инфицированная аденома или карцинома» предстательной железы, профилактики инфекционных осложнений при лечебно-диагностических манипуляциях (катетеризация, цистоскопия) и в послеоперационном периоде при хирургических вмешательствах на почках и мочеполовых путях.
Современные схемы терапии воспалительных заболеваний мочевыводящих путей предполагают длительный период применения антибактериальных препаратов и их смену после 10-дневного курса. В этой ситуации 5-НОК, не будучи препаратом первой линии, выступает надежным проверенным средством поддерживающей терапии. Применяя препарат стоит помнить, что его антибактериальная активность по отношению к наиболее частому возбудителю Е.соН является рН-зави-симой. Поэтому следует назначать 5-НОК совместно с лекарствами, подкисляющими мочу, например метионином.
антибактериального действия. Селективно подавляет синтез бактериальной ДНК, образует комплексы с металлосодержащими ферментами микробной клетки. Оказывает действие на грамположительные бактерии: Staphylococcus spp. (в т.ч. Staphylococcus aureus), Streptococcus spp. (в т.ч. бета-гемолитических стрептококков, Streptococcus pneumoniae, Enterococ-cus faecalis), Corynebacte-rium spp., Bacillus subtilis и др. и грамотрицательные бактерии: Escherichia coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Enterobacter spp., возбудители гонореи, некоторые др. микроорганизмы — Mycobacterium tuberculosis, Тrichomonas vaginalis. 5-НОК принимают внутрь во время еды по 0,05—0,1 г 3—4 раза в день. Максимальная суточная доза 0,8 г. Курс лечения 2—3 недели. Для детей старше 5 лет 0,2—0,4 г 4 раза в день, моложе 5 лет — 0,2 г/сут. Повторные курсы проводят с 2-недельным перерывом. Противопоказанием является выраженное нарушение выделительной функции почек (возможность кумуляции). Во время лечения моча окрашивается в шафранно-жел-тый цвет.
■ При рецидивирующем воспалительном процессе в мочевом пузыре на фоне ИМП существует опасность развития фиброз-но-склеротического процесса, что требует проведения направленной профилактики.
Фторхинолоны. В исследовании ARESC в среднем 91,8% штаммов E. coli были чувствительны и только 8,1% оказались резистентными к ципроф-локсацину с существенной вариабельностью между странами. В России уровень резистентности превысил 12,9% [5]. Согласно проведенному анализу эффективность всех фторхи-нолонов при лечении нео-сложненного цистита у женщин хорошая, однако толерантность к препаратам этой группы различная [12, 13]. Например, лево-флоксацин в дозе 250 мг/сут в течение 3 дней также эффективен, как и офлоксацин в дозе 200 мг 2 раза в сутки в течение 3 дней, но переносимость его лучше. Вместе с тем, учитывая значительный рост резистентности E. coli в некоторых странах, фтор-хинолоны не должны рекомендоваться как препараты первой линии для эмпирической терапии не-осложненной инфекции нижних мочевыводящих путей. В случае их применения (по разным причинам) нецелесообразно назначение низких доз препаратов, поскольку это может способствовать росту резистентности к ним. Фторхинолоны следует назначать в высоких дозировках, предварительно по
GMP
ннтеждзпнн j^1
т
5-НОК®
* Д|$10ПЕ>ГНМЙ п H/VH[> рынка нКГрмсе'Ъ1>4|'1 ■ Ш**р13™йший (пйптрдпчтвпя'1,'
' 4Q-hethhh опыт примнгннк
* Pcipe-iueti к применению у ре-сй старше- 3-х лет
Показания « прнмк-неникз: инфекции мочепалопеж г i* гте«ы: цеггит.. уретрит, пиелонефрит, г"ростатит
"IMtMATiQ 2010
"" Грамстр^изчльНн« пчпумие-га.-цн.,, щ С-зонгоо-к
ir:n-ort-.:rrjH -pL-fti yfiinrnji^ii НУьг-лгъ-мь-л н от а KlcTVTprtii еэгтрлгу
А SANDOZ
I 233 17 ЛЛиисви. Пркмнисаа наГшимчжир
Д.ПМ-9, ПрГЭЯНН« 1. ЕПЫГЛКГ dtipcn шшц»
е w». ЗАО^Спчю?*. |diS)iH).75J)i
возможности выполнив бактериологическое исследование мочи.
Одним из эффективных препаратов группы фторхинолонов является ломефлоксацин. Блокируя ДНК-гиразу бактерии, ломефлоксацин нарушает транскрипцию и репликацию ДНК, что приводит к гибели микробной клетки. Ломефлоксацин активен в отношении грамотрицательных и грамполо-жительных микроорганизмов: грамотрицательных аэробов (Citrobacter diversus и freundii, Enterobacter cloacaae, aerogenes и agglomerans, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, parainfluenzae, Klebsiella pneumonia, oxytoca и ozaenae, Moraxella catarralis, Proteus mirabilis, stuartii, vulgaris, Pseudomonas aerug-inosa, Morganella morganii, Legionella pneumophilla, Salmonella spp., Shigella spp., Providencia rettgeri, Serratia liquefaciens и marcescens, Neisseria gonor-rhoeae, Neisseria meningitidis), грамположительных аэробов (Staphylococcus saprophyticus, aureus и epi-dermidis), хламидий, микобактерий туберкулеза (как вне-, так и внутриклеточно расположенные), некоторых штаммов микоплазмы и уроплазмы. Препарат практически полностью всасывается из ЖКТ, в плазме крови Cmax достигается через 1,5—2 ч и составляет 3—5,2 мг/л при приеме в дозе 400 мг. Около 70—80% выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 ч. Обычно ломефлоксацин назначают внутрь независимо от приема пищи по 400 мг/сут. Если у пациента нарушена функция почек, то препарат назначают в первый день 400 мг, затем 200 мг/сут. Доза и длительность курса зависят от тяжести заболевания и чувствительности возбудителя: от 1—3 до 7—14 дней. Ломефлоксацин противопоказан при церебральном атеросклерозе, эпилепсии и других состояниях с предрасположенностью к судорогам, при беременности, лактации, детям до 15 лет и при повышенной чувствительности к ломефлоксацину и другим хинолонам. В период лечения пациентам следует избегать воздействия ультрафиолетовых лучей.
Аминопенициллины. В настоящее время уровень резистентности уропатогенов к ампициллину во многих странах исключает его использование для эмпирической антимикробной терапии. Чувствительность штаммов E. Coli к амоксиклаву колеблется между 51,9 и 93,5% (в среднем 81,1%). Амок-сиклав не рекомендуется применять короткими курсами, поскольку результаты трехдневной терапии этим препаратом уступают по эффективности такому же по продолжительности курсу лечения ципрофлоксацином [14]. В связи с этим для эмпирической терапии неосложненного цистита амок-сиклав может быть рекомендован только как препарат второй линии.
Пероральные цефалоспорины. Цефалоспо-рины II поколения, например цефуроксим, облада-
ют повышенной активностью в отношении E. Coli по сравнению с препаратами I поколения (цефа-лексином, цефаклором, цефадроксилом), но уступают по силе действия таким же препаратам III поколения (цефподоксиму, цефиксиму, цефтибутену) [15]. В исследовании ARESC общая чувствительность уропатогенов и чувствительность штаммов E. Coli к цефуроксиму была близка к аналогичным показателям для амоксиклава с некоторыми национальными отличиями. Трехдневный курс лечения цефу-роксимом не обоснован, потому что исследования не смогли продемонстрировать его эквивалентность котримоксазолу [16].
Котримоксазол. До недавнего времени «золотым стандартом» лечения неосложненного цистита у женщин считался трехдневный курс котримокса-зола. В настоящее время уровень резистентности E. Coli к этому препарату превышает 20% (20,0-45,4%). В связи с этим в большинстве стран Европы котри-моксазол (триметоприм) больше не рекомендован для эмпирического лечения неосложненного цистита как препарат первой линии.
Рекомендации по эмпирической антимикробной терапии острого неосложненного цистита у женщин пременопаузального возраста представлены в таблице 1 (Европейская ассоциация урологов, 2010).
В последнее время вызывают интерес исследования, направленные на создание иммуноактивной профилактики ИМП. Существует мнение, что назначение бактериальных экстрактов per os стимулирует иммунную систему. Стимуляция лимфоид-ной ткани в кишечнике ведет к генерализованному ответу всей лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками, в т.ч. мочеполовой системы. Полагают, что бактериальные экстракты будут действовать на иммунную систему не только как специфический иммунный стимулятор для бактерий или антигенов, содержащихся в экстракте, но также и на неродственные микроорганизмы. В настоящее время опубликованы результаты исследований только одного такого препарата (ОМ-89, Uro-Vaxom; OM PHARMA, Switzerland). Препарат содержит пять различных серотипов, убитых нагреванием E. coli, его применение в течение 6 месяцев уменьшило количество рецидивов ИМП на 36% [19]. Однако прямого сравнения эффективности этого вида профилактики с эффективностью антимикробной профилактики не проводилось.
В качестве метода профилактики рецидивов инфекции мочевых путей, а также на этапе амбулаторного долечивания широко применяются растительные препараты, которые обладают противовоспалительным, диуретическим, антисептическим действием, например, препарат канефрон н. Важно, что препарат обеспечивает противовоспалитель-
ный эффект после прекращения активной антибактериальной терапии. В целом комплексное действие растительного лекарственного препарата канефрона Н способствует снижению персистен-ции микроорганизмов в мочевых путях, что приводит к увеличению безрецидивного периода.
Уже несколько десятилетий врачи различных специальностей, в т.ч. и урологи, при воспалительных заболеваниях успешно применяют протеоли-тические ферменты. В ряде экспериментальных и клинических исследований была установлена способность энзимов активировать действие антибиотиков, облегчать их проникновение в ткани и таким образом повышать эффективность терапии. При рецидивирующем воспалительном процессе в мочевом пузыре на фоне ИМП существует опасность развития фиброзно-склеротического процесса, что требует проведения направленной профилактики [20].
Наиболее универсальным средством воздействия на соединительную ткань является фермент ги-алуронидаза, поскольку деполимеризация гликоза-миногликанов — основного вещества соединительной ткани—препятствует также и образованию кол-лагеновых волокон. Однако при лечении патологических состояний соединительной ткани малоэффективно использование препаратов на основе гиалуронидазы (лидаза, alidasa, hyalasa, hyalidasa, hyasa, hyason, widasa и др.), так как при парентеральном пути введения они быстро инактивируют-ся ингибиторами сыворотки крови.
Решение проблемы эффективного воздействия на продуктивный процесс в соединительной ткани лежит на пути стабилизации фермента гиалурони-дазы и подавления синтеза макрофагами провоспа-лительных цитокинов (фибробласт стимулирующих факторов) при их высоком уровне в организме. Таким лекарственным препаратом является отечественный препарат лонгидаза, который представляет собой конъюгат лидазы с высокомолекулярным носителем. Носитель обладает собственной фармакологической активностью: является иммуномодуля-тором, детоксикантом, антиоксидантом, обладает умеренно выраженными противовоспалительными свойствами. Конъюгация гиалуронидазы с полио-ксидонием увеличивает активность фермента, устойчивость к денатурации и действию ингибиторов, снижает его аллергизирующие свойства. Разработанная технология конъюгации позволила не только сохранить нативную структуру фермента и носителя, но и усилить фармакологические свойства обоих компонентов. Лонгидаза выпускается в двух формах: для парентерального введения и ректальные свечи.
В заключение следует отметить, что лечение женщин, страдающих рецидивирующей инфекци-
ей нижних мочевыводящих путей, должно быть комплексным, направленным не только на эрадика-цию возбудителя, но и на профилактику реинфи-цирования, а также сохранение функции мочевого пузыря и уретры. Учитывая рост резистентности
микрофлоры к антибактериальным препаратам, отсутствие синтеза новых антимикробных средств, большое значение имеет правильно выбранное этиопатогенетическое лечение, проводимое в полном объеме.
ЛИТЕРАТУРА
1. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs. Dis Mon. 2003 Feb; 49(2):53—70.
2. Brufitt W., Hamilton-Miller J.M. Prophylactic antibiotics for recurrent urinary tract infections. J Antimicrob Chemother, 1990, 25(4):505—12.
3. Warren J.W., et al. Guidelines for antimicrobial treatment of uncomplicated acute bacterial cystitis and acute pyelonephritis in women. Infectious Diseases Society of America (IDSA). Clin Infect Dis, 1999, 29 (4): 745—58.
4. Falagas M.E., et al. Antibiotics versus placebo in the treatment of women with uncomplicated cystitis: a meta-analysis of randomized controlled trials. J Infect, 2009, 58 (2): 91 — 102.
5. Naber K.G., et al. Surveillance study in Europe and Brazil on clinical aspects and Antimicrobial Resistance Epidemiology in Females with Cystitis (ARESC): implications for empiric therapy. Eur Urol, 2008. 54(5): 1164—75.
6. Lecomte F., et al. Single-dose treatment of cystitis with fosfomycin trometamol (Monuril): Analysis of 15 comparative trials on 2.048 patients. Giorn It Ost Gin, 1997. 19:99—404.
7. Nicolle L.E. Pivmecillinam in the treatment of urinary tract infections. J Antimicrob Chemother, 2000. 46 Suppl 1: 35—9.
8. Nicolle L.E., et al. Three days of pivmecillinam or norfloxacin for treatment of acute uncomplicated urinary infections in women. Scand J Infect Dis, 2002. 34(7): 487—92.
9. Menday A.P. Symptomatic vaginal candidiasis after pivmecillinam and norfloxacin treatment of acute uncomplicated lower urinary tract infections.
10. Goettsch W.G., et al. Increased treatment failure after 3-days' courses of nitrofurantoin and trimethoprim for urinary tract infections in women: a population-based retrospective cohort study using the PHARMO database. Br J Clin Pharmacol, 2004. 58(2): 184—9.
11. Gupta K., et al. Short-course nitrofurantoin for the treatment of acute uncomplicated cystitis in women.
12. Пушкарь Д.Ю., Зайцев А.В., Лоран О.Б., Синякова Л.А., Авдошин В.П. Эффективность левофлоксацина при рецидивах цистита у женщин. Урология, 2006, 2: 54—57.
13. Rafalsky V., et al. Quinolones for uncomplicated acute cystitis in women. Cochrane Database Syst Rev. 2006. 3: CD003597.
14. Hooton T.M., et al. Amoxicillin-clavulanate vs ciprofloxacin for the treatment of uncomplicated cystitis in women: a randomized trial. JAMA 2005. 293(8):94955.
15. Scholz H., et al. Classification of the oral cephalosporins. Arzneimitteltherapie 2000. 18: 17—19.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции
VDJtULMb í КДППЕГИ! ДЗйЩни № Е:иш u tátpfná, но П^ пи им «Йрт 2Ú1D i йД1
■ ILLI'IMM-IIV lUMirKID! hU[HIL ПС IfptCf. Г fctcTBl N-MllliN lililí. ,1 1:0 СйСГОЛСИ
ix российский конгресс
"Соорсмдоныс технологии Б ПСДИЭТРИИ И nCTtKQH wpvprwin"
OU'ÍIHSiüyb ILLMIueiLÍJ.
«нктерсти ¿¡рчи1иненнв v сашиного ечент№ ид ruta он
■lt.DEF.imi
НКШ &>|>Ц HEV ЩДНАТМН ^ ДЕТСКФН ДИ^РГИН РШ::ИЛГ.<Ш тс MF,:.H |.и:.-:ш VH-RFP:.^_F Г
Рйй9ИШМД£1Щ11М1)11ПВДЦОТЙЧЕНИЩНТПВ РОКЫЛС^Я ДСИИНАИИЯ л FT1TKH5C НН&ДЁГШП.ЛЛЛЕРПНВГП НКГЧКИЙСШЛЙШЯГПМЕСИИНЫ -АТАСПЧа
kHcnirvr пншашнш
HHlflElClO&AO*Q№t1POKjW НН ШЮШИА HUI ТЧНЗПЛМТПГЕГШ И ПСКГСПВЕИ-Ы* !1Р_ДНГв
ни flpúwü огтолЕурношй i+KTHT/i hw ги ivphem
ТВПР-РСКПЕ OHHFrn.HFHt Л^ТСКНК НРЗРППГЧГВ РйШЙШЯДНВДИЩЯЛОР ПЕДМ1Н1 ЭЬ.-IFCTW ЛгТСКНК FPOrCfTCfl
Винченные кврннпв
nUThtfkjÓH РЕССы
VI ЯШ'ИСК/И KH ITlC:. Ш.ц-.JU' лшшишиг.'мчшнн^и'л! ^LFÜULLWUHVh KUW-4:k:HlJ11i
Mil ИМЧЩЛЧШНЧКШ! -;Г>1ФГ РГ11.JH? 'АнцшмывпаБтны «р^нн диншгп нкрвста»
II а^рщжкщя ко+rf ^ г» н^шю-
БшшнянуднЕй ■ ГЬатканнда пышчыа дктрофии»-
и йсе^килсч^; иА^^личаи^скм конкреция
■ Нюывнпийкнасш щипиипни дгпшк воманвМ
III ВСЁРОСС^ИСКАЯ на^ЧНО-ПИАКТИЧЬСКЛИ К|}Е+^Е^НЦЦЯ
■ ''ij-. i,-.iiiliiijl . |:iiIui;iii iieiluíii 1йийГпл->
НтННй-ГНКТИНЁСКАА КОЕИ^НЦКИ
Гпп'Чкмнм ninijiKMU н^нмнпсксн шЩиэтмпнн -
(и М-мтшыу юКвво шртнпгашнщ енйых шфоршщннмл
псчмппогий Нпг>:-|IгЧпг"I НИИ "tylHlipHM .1 .гртпчпн чнрь]1гнн|
VIHAVHH0 ПРАК~ИЧ(СКйЯгаНФЕ^Е1-ЦЦЯ ■Сг-злчгичтчЕС'пезикдовьв рвйЕнка-
VI HAVtlÜ.nFWCHHECKAfl Kill ЙЕРЕЩ11И ■JI[JH-r4i(jnDr« F: -рачИЧ Е(-^Е-ПЕДийСНг-ИКША r.fМИНДР ми де-|к:м ьугцн4кпигнн ИВДПА гш дшойй остри wrap плети в ни а н МиРрн«а lOCTFPHüflCíCCHfl HOTWívn« в овеет пщ^прня даноЯ вдлпниЕлинпннпы IK ВСЕПМЙЙСКАЯ ВЬ СТАВКА
«Свврнншвлткпгашн, пемрсгешыв ицгрчнппшнш
TO.Hpnsfvu 6 -ЧРИЩНН МЛГС^Н^НР^ГМН'
ÍHÜ ^tflMm": iMÍÍMHUJ
МЛ r.llir.f rthlinyhyr
ими CDAflieH201 Djelkf n jí
Адре: ЦНПИТЖ*
IÜW-1Ü. г У» у.п limiSHCKíft 4 2
KIiiikoulkhh "ИИ IKMLIPHH IIJI:ILPUH чфурни
Оргнммж к Кирки "Сьцнинни» жоникпм впвангрнн
И.Г^ИКПМ.ННрГрГМН КП||ГЛ11НЬЕ ПППЕфПНП
ТЙП.'фЖС I I Ьэ 0? :Cdh.M_¿í;|iái
Инипрг.ЕЛн!
ka.: 1 i96'i ИТ И.fia |üh. лджмйра института, щйфЕСИц пп.: (i96i 432-ЭООй i:~h:ii:i ¡K-i-h и секрс1¥ъ. пхфкцор
Дг^н f.l.ijj. F.'Mp ВНККфОНГ^. Е-гтнг ртгдп^ЧрЕ^и п ш
