CC BY
6ОБЗОР ОКИСЛИТЕЛЬНЫХ ВОЗМОЖНОСТЕЙ МИТОХОНДРИАЛЬНОГО
ЭНЕРГЕТИЧЕСКОГО АППАРАТА Цехомский А.В.1, Малай Д.А.2
1Цехомский Александр Вячеславович-студент; 2Малай Дмитрий Александрович-студент, лечебный факультет, Кубанский государственный медицинский университет, г. Краснодар
Аннотация: митохондрии имеют широкие "полномочия" по окислению различных субстратов. Окисление происходит на специфических органеллах митохондрий - кристах, которые образуют окислительный аппарат. Кристы содержат особые структуры, на которых находится огромное количество ферментов. Ферментативная совокупность оказывает особое влияние на субстратные комплексы, расщепляя и гидролизуя их. Но гидролиз - не единственный механизм преобразования субстрата. В статье будут подробно рассмотрены механизмы видоизменения таких субстратных единиц, как белки и низкомолекулярные соединения(глюкоза и витамины). Помимо этого будут рассмотрены особенности использования энергии митохондриями для совершения окислительных процессов и запасания энергии в форме универсального переносчика - аденозинтрифосфата(АТФ) и использования своих терморегуляторных функций - выделения тепла во внешнюю среду. Результатом работы станет подробный обзор функций энергетического аппарата митохондрий в клетках эукариот.
Ключевые слова: митохондрии, энергетический аппарат, АТФ, кристы, механизм, гидролиз.
1. Виды субстратов, используемые митохондриями.
Как нам было известно раннее, митохондрии это особый компонент эукариотической клетки, который ответственен за процесс окислительного фосфорилирования (OXPHOS), обеспечивающий клетку энергией в виде аденозинтрифосфата (АТФ) [1]. В качестве рассматриваемой ткани мы возьмем миокард, состоящий из кардиомиоцитов. Следует отметить, что окислительно-восстановительные биохимические реакции в митохондриях кардиомиоцитов проходят очень интенсивно. Именно поэтому [2] для эффективного образования АТФ актуальны следующие условия: непрерывное поступление кислорода в клетку, бесперебойное поступление в клетки энергетических субстратов, активная работа митохондрий. Для понимания роли энергетических субстратов в образовании АТФ следует подчеркнуть, что в физиологических условиях происходит некая конкуренция между ними. В первую очередь окислению будет подвержен тот субстрат, концентрация которого будет превышать концентрацию остальных субстратов [3].
Итак, в митохондриях выделяют несколько главных энергетических субстратов:
A). Длинноцепочечные-жирные кислоты (ДЦ-ЖК). Их вклад в образовании АТФ оценен в 60-70%. Пример: арахидоновая кислота (ARA), докозагексаеновая кислота (DHA)[4].
Б). Глюкоза. Ее вклад в образовании АТФ оценен в 15-20% [5].
B). Лактат (анион молочной кислоты). Вклад в образовании АТФ оценен в 10-18% [6].
Хочется обратить ваше внимание на то, что при физиологических условиях основным энергетическим субстратом для сердца являются ДЦ-ЖК, следовательно, этот компонент является наиболее важным для сердечной ткани [7]. Потребление кардиомиоцитами необходимого количества ДЦ-ЖК и достаточного количества глюкозы и лактата обеспечивает эффективную работу митохондрий этих клеток [8].
2. Механизмы преобразования субстратных единиц.
Прежде чем каждый из энергетических субстратов окажет свое влияние на синтез молекул АТФ, они проходят ряд последовательных превращений с момента переноса их через сарколемму до образования устойчивого комплекса внутри митохондрий [9].
А). Механизмы преобразования длинноцепочечных жирных кислот (ДЦ-ЖК).
ДЦ-ЖК поступают в кардиомиоцит благодаря пассивному транспорту через сарколемму за счет градиента концентрации. CD36 -кластер дифференцировки - транспортный белок, который как раз таки осуществляет перенос жиров [10]. Альтернативой CD36 может являться белок FATP и FABPpm -мембранный белок, который связывает ДЦ-ЖК [11].
Последующий алгоритм переноса и преобразования ДЦ-ЖК из саркоплазмы в митохондрии будет делится на ряд последовательных этапов:
I. Образование комплекса ДЦ-ацил-коэнзим А (ДЦ-ацил-КоА) под воздействием ферментных частиц. Иными словами, нерастворимые ДЦ-ЖК «активируются», за счет соединения с Ацил-КоА [12].
II. «Карнитиновый челнок» - это процесс связывания ДЦ-ацил-коэнзим А (ДЦ-ацил-КоА) с ферментом карнитин-пальмитоил-трансфераза 1 (КПТ-1), в результате чего образуется комплекс ДЦ-ацил-картинин [13]. Далее этот компонент транспортируется через внутреннюю мембрану митохондрии при помощи переносчика АККТ - ацил-картинин-картинин-транслоказой.
III. Во внутренней мембране митохондрии происходит обмен картинина, а ДЦ-ацильный остаток взаимодействует с Ацил-КоА митоходрий, с образвоанием комплекса ДЦ-ацил-КоА, который в последствии подвергается р-окислению [14]. Каждая молекула ЖК будет отщеплять одну молекулу Ацетил-КоА.
IV. После последовательных превращений Ацетил-КоА вступает в цикл Кребса, где он будет отдавать свои самые энергоёмкие электроны на молекулы НАД+ (никотинамидадениндинуклеотид) и на молекулы ФАД (флавинадениндинуклеотид), которые непосредственно будут [15] передавать эти электроны на дыхательную цепь митохондрий.
Хотим обратить ваше внимание на физиологический механизм, регулирующий скорость окисления ДЦ-ЖК в митохондриях [16]. Он связан со снижением активности КПТ-1 под влиянием малонил-КоА, который образуется из Ацетил-КоА в саркоплазме кардиомиоцитов в ходе реакции, катализируемой Ацетил-КоА карбоксилазой (АКК) [17].
Б). Механизмы преобразований глюкозы.
Теперь давайте рассмотрим механизмы преобразований и переноса глюкозы [18]. Глюкоза-водорастворима, а значит будет транспортироваться через сарколемму кардиомиоцитов пассивно [19]. Перенос глюкозы осуществляют глюкозные транспортеры (GLUT) - это особые молекулы-переносчики, активность и экспрессию который контролирует инсулин-гормон поджелудочной железы [20]. Далее происходит окислительное декарбоксилирование за счет Пируватдегидрогиназного комплекса (ПВГ), образуется Ацетил-КоА из 1 молекулы глюкозы, после чего он активно участвует в цикле трикарбоновых кислот (TCA).
Следует отметить, что именно Ацетил-КоА играет решающую роль как в регуляции окисления пирувата, так и окисления ДЦ-ЖК [21] Каким образом? Ацетил-КоА тормозит активность ключевого фермента - ПДГ либо, превратившись в малонин-КоА, снижает активность ключевого фермента метаболизма дЦ-ЖК - КПТ-1 [22].
В). Механизмы преобразований лактата (аниона молочной кислоты).
При нормальных физиологических условиях лактат транспортируется в саркоплазму кардиомиоцитов из крови[23]. И за счет всего одной реакции превращается в пируват, с последующим образованием Ацетил-КоА и его своевременным участвием в цикле Кребса.
3. Откуда митохондрии берут энергию для гидролиза?
Образование АТФ влечёт за собой окисление Ацетил-КоА[24], который образуется из выше описанных энергетических субстратов, в цикле трикарбоновых кислот (TCA) с образованием восстановительных элементов НАДН и ФАДН2. Они проходят через дыхательную сеть с образованием движущей силы протонов [25].
I. Первым делом происходит конденсация Ацетил-КоА с щавелевоуксусной кислотой (ЩУК). Метильная группа Ацетил-КоА соединяется с карбонильной группой ЩУК, что приводит к образованию Лимонной кислоты [26].
II. Далее происходит образование изо-цитрата через цис-акониат путем реакции обратимой изомеризации с образованием промежуточной трикарбоновой кислоты [27].
III. Дегидрирование и декарбоксилирование изоцитрата до промежуточного соединения оксалосукцината и выделением углекислого газа (CO2) [28].
IV. После декарбоксилирования оксалосукцината образуется енольное соединение. Это соединение начинает свою перестройку и превращается в пятиуглеродную кислоту — а-кетоглутарат (оксоглутарата) [29].
V. Далее а-кетоглутарат проходит реакцию декарбоксилирования и реагирует с ацетил-КоА. При этом получается сукцинил-КоА, соединение янтарной кислоты и коэнзима-А, в качестве побочного продукта выделяется С02[30].
VI. Сукцинил-КоА преобразуется в сукцинат (янтарную кислоту). Именно для этого этапа характерно субстратное фосфолирование [31], которое подобно синтезу АТФ при гликолизе. Введение в TCA фосфорной группы РО3 становится возможным благодаря присутствию фермента ГДФ (гуанозиндифосфата) или АДФ (аденозиндифосфата), которые в процессе синтеза сукцината из дифосфатов становятся трифосфатами (АТФ) [32].
Таким образом, происходит образование молекул АТФ в митохондриях кардиомиоцитов. Следует отметить, что цикл трикарбоновых кислот для всех клеток нашего организма одинаков и не носит специфического характера в отдельных тканях.
Подводя итог к проведенному обзору, можно сделать однозначный вывод: митохондрии являются важным энергетическим комплексом эукариотических клеток. Количество митохондрий и интенсивность
выработки молекул АТФ прямо пропорционально зависит от специфической функции той или иной
ткани.
Список литературы
1. Энтони Л. Мешер «Гистология по Жункейре», учебное пособие, атлас. ИЗДАТЕЛЬСКАЯ ГРУППА «ГЭОТАР-Медиа» 2022 г.,
2. Mitochondrial electron transport chain: Oxidative phosphorylation, oxidant production, and methods of measurement; Deirdre Nolfi-Donegan, Andrea Braganza, Sruti Shiva, Redox Biology, Volume 37, 2020, 101674, ISSN 2213-2317, https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101674.
3. Galactose enhances oxidative metabolism and reveals mitochondrial dysfunction in human primary muscle cells. Aguer, C., Gambarotta, D., Mailloux, R. J., Moffat, C., Dent, R., Mcpherson, R., et al. (2011). PLoS One 6: e28536. doi: 10.1371/ journal.pone.0028536
4. The histone demethylase KDM4B interacts with MyoD to regulate myogenic differentiation in C2C12 myoblast cells. Choi, J. H., Song, Y. J., and Lee, H. (2015). Biochem. Biophys. Res. Commun. 456, 872878. doi: 10.1016/j.bbrc.2014. 12.061
5. Acetylated histone H3K56 interacts with Oct4 to promote mouse embryonic stem cell pluripotency. Tan, Y., Xue, Y., Song, C., and Grunstein, M. (2013). Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 110, 11493-11498. doi: 10.1073/pnas.130991 4110
6. Creatine supplementation prevents the inhibition of myogenic differentiation in oxidatively injured C2C12 murine myoblasts. Sestili, P., Barbieri, E., Martinelli, C., Battistelli, M., Guescini, M., Vallorani, L., et al. (2009). Mol. Nutr. Food Res. 53, 1187-1204. doi: 10.1002/mnfr.200800504
7. Mitochondrial Function in Muscle Stem Cell Fates. Bhattacharya D and Scime A (2020) Front. Cell Dev. Biol. 8:480. doi: 10.3389/fcell.2020.00480
8. Опыт применения триметазидина МВ у больных с хронической сердечной недостаточностью. Морозова Т.Е., Иванова Е.П. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. Т. 9. № 3. С. 45-51
9. Новые возможности триметазидина МВ в лечении ишемической болезни сердца в условиях реальной клинической практики. Результаты Российского многоцентрового, рандомизированного исследования ПЕРСПЕКТИВА (часть II). Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г., Рудоманов О.Г. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. Т. 10. № 6. С. 70-80
10. Клиническая характеристика и общие подходы к лечению пациентов со стабильной стенокардией в реальной практике. Российское исследование ПЕРСПЕКТИВА (часть I). Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Оганов Р.Г., Рудоманов О.Г., Путылина А.С. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2010. Т. 9. № 6. С. 47-56
11. Цитопротективное влияние триметазидина на острый коронарный синдром (отдаленные результаты): диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук: код специальности 14.01.05 Кардиология: защищена 15.09.2015 / Васильев Сергей Владимирович; науч. рук. Майчук Елена Юрьевна; ГБОУ ВПО "Московский государственный медико-стоматологический университет им. А. И. Евдокимова". — Москва, 2015. — 155 с.: ил., табл.; 31. — Фондодержатель ЦНМБ.
12. Nichenko A.S., Southern W.M., Tehrani K.F., Qualls A.E., Flemington A.B., Mercer G.H., et al. (2020). Mitochondrial-specific Autophagy Linked to Mitochondrial Dysfunction Following Traumatic Freeze Injury in Mice. Am. J. Physiology-Cell Physiol. 318 (2), C242-C252. doi: 10.1152/ajpcell.00123.2019
13. Korobova, F., Ramabhadran, V., and Higgs, H. N. (2013). An Actin- dependent Step in Mitochondrial Fission Mediated by the ER-Associated Formin INF2. Science 339 (6118), 464-467. doi: 10.1126/science. 1228360
14. HoodD.A., Memme J.M., Oliveira A.N., and Triolo M. (2019).
15. Maintenance of Skeletal Muscle Mitochondria in Health, Exercise, and
16. Aging. Annu. Rev. Physiol. 81, 19-41. doi:10.1146/annurev-physiol
17. Spaniol M., Kaufmann P., Beier K., et al. Mechanisms of liver sreatosis in rat with systemic carnitine deficiency due to treatment with trimethylhydrazini Umpropionate. J Lipid Research 2003; 44: 144-53.
18. Cho B., Cho H.M., Jo Y., Kim H.D., Song M., Moon C., et al. (2017). Constriction of the Mitochondrial Inner Compartment Is a Priming Event for Mitochondrial Division. Nat. Commun. 8, 15754. doi: 10.1038/ncomms15754
19. De La Fuente S., Fernandez-Sanz C., Vail C., Agra E. J., Holmstrom K., Sun J., et al. (2016). Strategic Positioning and Biased Activity of the Mitochondrial Calcium Uniporter in Cardiac Muscle. J. Biol. Chem. 291 (44), 23343-23362. doi: 10.1074/jbc.m116.755496
20. Hidalgo M., Marchant D., Quidu P., Youcef-Ali K., Richalet J.P., Beaudry M., et al. (2014). Oxygen Modulates the Glutathione Peroxidase Activity during the L6 Myoblast Early Differentiation Process. Cell Physiol Biochem 33 (1), 67-77. doi: 10.1159/000356650
21. Mailloux R.J. (2018). Mitochondrial Antioxidants and the Maintenance of Cellular Hydrogen Peroxide Levels. Oxid Med. Cel Longev 2018, 7857251. doi: 10.1155/2018/7857251
22. Henriquez-Olguin C., Meneses-Valdes R., and Jensen T. E. (2020). Compartmentalized Muscle Redox Signals Controlling Exercise Metabolism - Current State, Future Challenges. Redox Biol. 35, 101473. doi: 10.1016/j.redox. 2020.101473
23. Fonseca T.B., Sánchez-Guerrero A., Milosevic I., and Raimundo N. (2019). Mitochondrial Fission Requires DRP1 but Not Dynamins. Nature 570 (7761), E34-E42. doi:10.1038/s41586-019-1296-y
24. Eisner V., Lenaers G., and Hajnóczky G. (2014). Mitochondrial Fusion Is Frequent in Skeletal Muscle and Supports Excitation-Contraction Coupling. J. Cel Biol 205 (2), 179-195. doi: 10.1083/jcb.201312066
25. Calvani R., Joseph A.-M., Adhihetty P.J., Miccheli A., Bossola M.1. Leeuwenburgh C., et al. (2013). Mitochondrial Pathways in Sarcopenia of
26. Aging and Disuse Muscle Atrophy. Biol. Chem. 394 (3), 393-414.doi:10.1515/ hsz-2012-0247
27. Nagdas S., and Kashatus D.F. (2017). The Interplay between Oncogenic Signaling Networks and Mitochondrial Dynamics.Antioxidants (Basel)6 doi:10.3390/antiox6020033
28. Cogliati S., Enriquez J.A., and Scorrano L. (2016). Mitochondrial Cristae: Where Beauty Meets Functionality. Trends Biochem. Sci. 41 (3), 261-273. doi: 10.1016/ j.tibs.2016.01.001
29. Bernardi, P. (2019). Mitochondrial H+ Permeability through the ADP/ATP Carrier. Nat. Metab. 1 (8), 752-753. doi: 10.1038/s42255-019-0079-y
30. Bhatti J.S., Bhatti G.K., and Reddy P.H. (2017). Mitochondrial Dysfunction and Oxidative Stress in Metabolic Disorders - A Step towards Mitochondria Based Therapeutic Strategies. Biochim. Biophys. Acta (Bba) - Mol. Basis Dis. 1863 (5), 1066-1077. doi:10.1016/j.bbadis.2016.11.010
31. Nicholls D.G. (2009). Spare Respiratory Capacity, Oxidative Stress and Excitotoxicity. Biochem. Soc. Trans. 37 (Pt 6), 1385-1388. doi: 10.1042/BST0371385
32. Jezek J., Cooper K.F., and Strich R. (2018). Reactive Oxygen Species and Mitochondrial Dynamics: The Yin and Yang of Mitochondrial Dysfunction and Cancer Progression. Antioxidants (Basel) 7 (1).
