CC BY
18
ОБЗОР МЕЖДУНАРОДНЫХ И ОТЕЧЕСТВЕННЫХ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ ПО ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИЮ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Голованова Е. В., Лазебник Л. Б.
Московский государственный медико-стоматологический университет имени А.И. Евдокимова
A REVIEW OF INTERNATIONAL AND NATIONAL CLINICAL GUIDELINES FOR THE DIAGNOSIS AND TREATMENT OF NONALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Golovanova E. V., Lazebnik L. B.
Moscow state medical dental University named A.I. Evdokimov
Голованова Голованова Е. В. — доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии МГМСУ имени А.И. Евдокимова.
GaloтаnovaElena Лазебник Л. Б. — доктор медицинских наук, профессор кафедры поликлинической терапии МГМСУ имени А.И. Евдокимова.
golovanovaev@mail.ru
Резюме
В обзоре освещены основные положения отечественных и зарубежных клинических рекомендаций по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени.
Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология 2016; 135 (11): 76-83
Summary
The review presents comparative characteristics of domestic and foreign clinical guidelines for the diagnosis and treatment of nonalcoholic fatty liver disease
Eksperimental'naya i Klinicheskaya Gastroenterologiya 2016; 135 (11): 76-83
Введение
В последние десятилетия самой частой формой хронической диффузной патологии печени в мире и в России стала неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), распространенность ее в различных популяциях колеблется от 10% до 40% и в среднем достигает 33%. По результатам последнего национального исследования частота выявления НАЖБП в России увеличилась с 27% в 2007 году до 37% в 2015 году [3]. Патология является муль-тидисциплинарной и знания о ней необходимы в повседневной практике терапевтам, кардиологам, эндокринологам, гепатологам, гастроэнтерологам, а также врачам смежных специальностей [15, 29].
В силу высокой распространенности имеется высокая потребность унифицированных стандартов диагностики и лечения данной патологии для практических врачей. Количество исследований, посвященных изучению НАЖБП, построенных на принципах доказательной медицины, ограничено, поэтому интерпретация публикаций по данной теме должна проводиться с осторожностью.
Первое практическое руководство по диагностике и лечению НАЖБП было создано экспертами в области изучения болезней печени на основе обзора и анализа мировых публикаций по проблеме НАЖБП. Это руководство было разработано Американской коллегией гастроэнтерологов (ACG) и Американской гастроэнтерологической ассоциацией (AGA) в сотрудничестве с Американской ассоциацией по изучению
болезней печени (AASLD) и опубликовано в 2012 году [25]. Руководство создано на основе фактических данных, в случае недоступности или противоречивости результатов исследований — на основе консенсуса мнения экспертов. В 2015 году эксперты Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) обновили рекомендации по НАЖБП для гастроэнтерологов [3].
В связи с отсутствием клинических рекомендаций для терапевтов в 2015 году Научное общество гастроэнтерологов России (НОГР) и Российское Научное медицинское общество терапевтов (РНМОТ) обсудили и утвердили на съездах НОГР [11] и РНМОТ в качестве национальных совместные рекомендации для терапевтов по диагностике и лечению НАЖБП [12], составленные группой ведущих экспертов профессиональных сообществ в данной области. При составлении этого документа использованы научные публикации экспертов по данной теме в мировой и отечественной литературе, а также личный опыт разработчиков по ведению больных с НАЖБП. Рекомендации содержат предпочтительные подходы к диагностике и лечению больных НАЖБП с акцентом на очень гибкий подход к каждому пациенту и учет личного опыта и опыта зарубежных и отечественных ученых.
В руководстве ACG и национальных рекомендациях использован традиционный доказательный подход и применена система градации доказательств и силы рекомендаций (таблица 1).
сильные (1)
слабые (2)
высокий (А)
средний (Б)
низкий (В)
Сила рекомендаций
Факторы, влияющие на силу рекомендаций, включают уровень доказательности, предполагаемые исход и стоимость лечения пациентов.
Изменчивость или неопределённость предпочтений и показателей. Рекомендации основаны на меньшей доказательной базе, методы лечения более дорогостоящие.
Уровень доказательности
Результаты дальнейших исследований с высокой степенью вероятности не повлияют на достоверность в оценке клинической эффективности.
Результаты дальнейших исследований могут повлиять на достоверность оценки клинической эффективности.
Результаты новых исследований, скорее всего, повлияют на достоверность оценки клинической.
Таблица 1.
Шкала оценки качества рекомендаций.
Основные положения рекомендаций по актуальности и коморбидности НАЖБП
Связь жировой инфильтрации печени с метаболическими нарушениями в организме и высоким риском развития кардиоваскулярных нарушений обнаружена в конце XX века. Патологические состояния, ассоциирующиеся с развитием НАЖБП, это прежде всего метаболический синдром (МС), ожирение, сахарный диабет (СД) 2 типа, гиперли-пидемия. Эти заболевания имеют общие этиологические факторы и патогенетические звенья, предопределяющие их развитие и прогрессирование, поэтому они могут сочетаться и потенцировать развитие друг друга, что свидетельствует о коморбидности данных патологий [8, 9, 36, 38].
В условиях гипергликемии, гиперинсулинемии и гипертриглицеридемии в культуре гладкомы-шечных, жировых и печеночных клеток человека повышается экспрессия гена ингибитора активатора плазминогена-1 (РА1-1), ингибирующего тканевой и урокиназный активаторы плазминогена и определяющего высокую предрасположенность к кардиоваскулярным заболеваниям, поскольку повышение содержания РА1-1 в организме человека ассоциировано с атеротромбозом. Определение уровня РА1-1 способствует выявлению групп высокого риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и СД 2 типа в общей популяции, т.к.
в крупных международных исследованиях установлено, что повышенный сывороточный уровень РА1-1 является предиктором инфаркта миокарда. Повышение содержания РА1-1 в крови наблюдается и у пациентов, для которых характерны инсули-норезистентность (ИР) и гиперинсулинемия, это прежде всего СД, ожирение и НАЖБП.
Установлено, что НАЖБП повышает риск возникновения ССЗ, независимо от других предикторов и проявлений МС [3, 11, 12, 25]. Так, у пациентов с НАЖБП определяется снижение концентрации адипонектина, обладающего антиатерогенным действием и являющегося ранним предиктором ССЗ и МС. Кроме этого, у пациентов с НАЖБП отмечается значительное увеличение толщины интимы сонной артерии (в среднем 1,14 мм), которое также признано достоверным субклиническим признаком атеросклероза с высоким риском развития ССЗ при значении показателя более 1,1. Другим субклиническим признаком атеросклероза, обнаруженным у больных НЖБП, служит выявление эн-дотелиальной дисфункции [5], что подтверждается снижением эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, коррелирующей со степенью морфологических изменений в печени независимо от пола, возраста, ИР и других компонентов МС.
Основные положения рекомендаций по вопросам патогенеза НАЖБП
Исследования патогенеза по данной теме продолжаются, однако, установленным и неоспоримым фактом, признанным всеми международными и отечественными экспертами, является важная роль формирования и прогрессирования инсулиноре-зистентности при МС и НАЖБП [9, 10, 19, 21, 24]. Сопутствующее нарушение синтеза гормонов, таких как лептин и грелин, сопровождается гипотрофией адипоцитов и изменением активности энзимов внутриклеточного метаболизма глюкозы, гипергликемией, изменением толерантности к углеводам вплоть до развития сахарного диабета. Дислипиде-мия при ИР определяется в 88% случаев, при этом достоверно изменяется состав липидов: повышается уровень аполипопротеидов (Апо)-А1 и снижается индекс липопротеиды низкой плотности (ЛПНП)/ Апо-В. Избыточное поступление свободных жирных
кислот (СЖК) в печень вследствие снижения скорости их р-окисления и отложение их избытка в виде жировых вакуолей, содержащих триглицериды (ТГ), в гепатоцитах, активирует синтез СЖК, ТГ, апо-ли-попротеинов-В, нарушает синтез и/или секрецию липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП).
Значительную роль в развитии воспаления и фиброза печени у пациентов с НАЖБП играет повреждение и дисфункция митохондрий, повышение продукции реактивных соединений кислорода и активация перекисного окисления липидов (ПОЛ). ПОЛ приводит к высвобождению малонового диальдегида (МДА) и т-гидроксиноненала и индуцирует образование ряда цитокинов (как фактор некроза опухоли — а (ТОТ-а), тканевой фактор роста — р (TGF-p), интерлейкин-8), а также индуцирует повышение экспрессии Fas-лиганда,
Рисунок 1.
Динамика уровня АЛТ (ед/л) у больных с ХЗП на фоне приема LOLA (гранулы).
Рисунок 2.
Динамика уровня АСТ (ед/л) у больных с ХЗП на фоне приема LOLA (гранулы).
»4,11 ЛДТ
4 Др ■ ftoua
feu
lililí
<гр§лгп Гпп11и1н ЦЧЧ»>
взаимодействующего с Fas-лигандом на других гепатоцитах и активирующего апоптоз клетки. Еще одной важной причиной развития воспаления является дефицит ферментов пероксисомального р-окисления, сопровождающегося гиперактивацией генов, регулирующих экспрессию рецепторов PPARg, и накоплением дикарбоновых кислот. МДА и т-гидроксиноненал, оразующиеся в процессе активации ПОЛ, могут вызывать смерть клеток, образование телец Мэллори и стимулировать синтез
коллагена. Кроме этого, установлена и продолжает изучаться важная роль адипонектина и лептина в развитии стеатоза и фиброза печени.
Таким образом, у международных и национальных экспертов не вызывает сомнений, что патогенез НЖБП неразрывно связан с метаболическими нарушениями и ухудшает прогноз пациентов с МС, как в виде прогрессирования печеночной недостаточности, так и в виде значительного увеличения частоты осложнений ССЗ.
Основные положения рекомендаций по диагностике НАЖБП
Для НАЖБП характерно бессимптомное течение, поэтому чаще всего патологию выявляют у пациентов, которые обращаются к врачу по поводу других заболеваний (артериальной гипертензии, ИБС, заболеваний периферических сосудов, ожирения, сахарного диабета 2-го типа и др.) или при обнаружении изменений в печени по данным ультразвукового исследования (УЗИ). Жалобы больных НАЖБП неспецифичны и прямо не свидетельствуют о заболевании печени, это прежде всего проявления астенического и диспепсического синдромов. На стадии стеатогепатита возможно повышение активности аминотрансфераз до уровня 4-5 норм, а вот на стадии стеатоза печени показатели биохимического анализа крови не изменены. Наиболее чувствительным и самым ранним маркером повреждения мембран гепатоцитов является гам-маглутамилтранспептидаза (ГГТП), при НАЖБП повышение уровня ГГТП может быть первым биохимическим признаком заболевания. Примерно у половины больных с НАЖБП наблюдается дис-липидемия, преимущественно проатерогенный сывороточный липидный профиль.
Развитие и прогрессирование фиброза характеризуется изменением содержания в сыворотке крови соответствующих маркеров: гиалуроновой кислоты, проколлагена III типа, ^терминального пептида проколлагена III, ламинина и др. В лабораторных показателях наблюдается постепенное прогрессирующее снижение белково-синтетиче-ской функции печени (снижение уровня общего белка, альбумина, холестерина, холинэстеразы, протромбинового индекса, повышение уровня билирубина). При прогрессирующей трансформации в цирроз печени постепенно формируется портальная гипертензия: расширение воротной и селезеночной вен, варикозное расширение вен
пищевода и желудка, отечно-асцитический синдром. Спленомегалия может стать причиной ги-перспленизма, проявляющегося цитопеническим синдромом.
Особенностью течения НАЖБП, которую отмечают все международные и отечественные эксперты, является отсутствие корреляции между интенсивностью предъявляемых жалоб, данных лабораторно-инструментального обследования и степенью активности процесса: отсутствие изменений лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени, не исключает наличия некровоспалительных изменений и фиброза.
Международные и национальные рекомендации подчеркивают, что основное условие диагностики НАЖБП — установление наличия избыточного содержания жира в печени по данным инструментальных и/или морфологических исследований. Для выявления и оценки степени стеатоза рекомендуется использовать визуализирующие методы: ультразвуковое исследование, компьютерную томографию (КТ), магнитнорезонансную томографию (МРТ). Наибольшее распространение в виду своей доступности получило УЗИ, позволяющее установить наличие жира в печени и оценивать изменения в динамике [11, 12, 27, 29]. Чувствительность и специфичность УЗИ при НАЖБП варьируют в зависимости от степени стеатоза и колеблются от 60-90% и 90-97% соответственно (у больных с ожирением чувствительность 49,1%, специфичность 75%). Недостаток метода в невозможности количественно оценить степень отложения жира в печени и воспаления паренхимы (неалкогольного стеатогепатита).
В рекомендациях подчеркивается, что НАЖБП — диагноз исключения, поэтому необходимо
провести тщательный опрос и анализ имеющихся данных, а также необходимые дополнительные исследования для проведения дифференциальной диагностики с другими заболеваниями печени.
Важным условием для верификации НАЖБП является отсутствие употребления алкоголя, в связи с чем в руководстве ACG и национальных рекомендациях НОГР и РНМОТ четко определено количество алкоголя, которое является критерием для постановки диагноза НАЖБП: доза алкоголя для мужчин не должна превышать 210 г в неделю, для женщин — 140 г в неделю (класс рекомендаций II, уровень доказательности С).
«Золотым стандартом» диагностики НАЖБП является морфологическое исследование ткани печени, именно этот метод часто является единственным, позволяющим верифицировать заболевание и исключить другие причины поражения печени. В этом эксперты единодушны, однако, подчеркивается, что значение пункционной биопсии печени в диагностике НАЖБП неоднозначно. С одной стороны, только биопсия печени позволяет провести дифференциальный диагноз между стеато-зом и стеатогепатитом, оценить стадию фиброза и прогнозировать дальнейшее течение заболевания. С другой стороны, стоимость метода и риски, связанные с его проведением, отсутствие информированности врачей о целесообразности, а пациентов об относительной безопасности метода существенно сдерживают активное внедрение пункционной биопсии в рутинную практику.
В связи с этим, в руководстве ACG и национальных рекомендациях НОГР и РНМОТ четко очерчены ситуации, в которых биопсия печени показана больным для диагностики НАЖБП. Это прежде всего состояния, когда другие методы диагностики не дают возможности убедительно верифицировать заболевание (сочетание хронического цитолиза неустановленной этиологии по крайней мере с двумя проявлениями МС, отсутствие возможности другими методами исключить наличие конкурирующих этиологических факторов и сопутствующих хронических заболеваний печени, высокая вероятность стеатогепатита и прогрессирующего фиброза печени, а также подозрение на НАЖБП в сочетании с признаками нарушения обмена железа на фоне обнаружения гомозиготной или гетерозиготной мутации С282У в гене ОТЕ для исключения гемохроматоза). Не рекомендуется проведение биопсии печени лицам с выявленным при инструментальном обследовании стеатозом в отсутствие симптомов печеночного заболевания и нормальными биохимическими показателями, а также пациентам с верифицированным НАЖБП для динамического наблюдения.
В случае наличии противопоказаний или невозможности проведения пункционной биопсии печени для установления степени выраженности
некровоспалительных изменений и стадии фиброза в печени у больных с НАЖБП рекомендуется использовать неинвазивные диагностические тесты (определение сывороточных биомаркеров фиброза), прогностическая ценность которых в отношении отрицательного результата (NPV-negative predictive value) в среднем составляет 90%, положительного результата (PPV) — 70%.
Руководство ACG и рекомендации НОГР и РНМОТ подтверждают возможность и целесообразность определения плотности (эластичности) печени методом транзиентной эластографии (фиброэластометрия, фибросканирование) для косвенной оценки степени фиброза и рекомендуют это исследование для наблюдения в динамике. Недостатком метода является отсутствие возможности оценки выраженности некровоспалительного процесса, малая информативность у пациентов с избыточной массой тела, недостоверные результаты у пациентов в стадии биохимической ремиссии и у больных с острым гепатитом, отсутствие возможности оценки состояния печени на стадиях стеатоза, стеатогепатита и ранних стадиях фиброза.
В рекомендациях НОГР и РНМОТ подчеркивается, что среди взрослых пациентов с СД, ожирением и МС в связи с высоким риском возникновения у них заболеваний печени и сердечно-сосудистой системы целесообразно проведение активного скрининга [15] на наличие НАЖБП (сила — 1, уровень — В). С этой целью предложен план обследования пациентов с метаболическими нарушениями, обращающихся к врачу по поводу ишемической болезни сердца, СД 2 типа, артериальной гипер-тензии, гипотиреоза, холелитиаза, включающий: сбор анамнеза (наследственность, образ жизни, пищевые привычки, физические нагрузки), антропометрические измерения (ИМТ), объективный осмотр для выявления малых печеночных знаков, оценки размеров и консистенции печени и селезенки, мониторинг артериального давления, электрокардиографическое исследование. Лабораторные исследования должны включать оценку липидограммы, гликемического профиля, инсулина крови (для оценки наличия и выраженности ИР по формуле: HOMA-IR = I0 х G0/22,5, где I0 — уровень инсулина натощак (мкМЕ/мл)), G0 — уровень глюкозы натощак (ммоль/л), клинический анализ крови, оценку биохимических показателей, отражающих функциональное состояние печени (АЛТ, АСТ, ГГТП, ЩФ, общий билирубин, протромбин, протеинограмма). Из инструментальных методов обследования рекомендованы УЗИ органов брюшной полости (оценка размеров печени и селезенки, наличия и выраженности портальной гипертензии), эзофагогастродуоденоскопия (ЭГДС) для скрининга варикозно расширенных вен пищевода и желудка, КТ (МРТ) печени, пункционная биопсия печени (по показаниям).
Основные положения рекомендаций по лечению НАЖБП
В руководстве АСС и национальных российских рекомендациях сформулированы основные принципы лечения НАЖБП, к которым относятся
прежде всего изменение образа жизни и снижение массы тела, обязательная отмена потенциально гепатотоксичных препаратов, коррекция
метаболических нарушений (дислипидемии, гипергликемии).
Во всех документах подчеркивается важность соблюдения диетических рекомендаций, которая доказывается тем, что в ряде исследований на фоне применения комплексных мер по изменению образа жизни зарегистрировано снижение смертности пациентов с НАЖБП от сердечно-сосудистых осложнений (ССО) на 40%, что сопоставимо с эффективностью медикаментозной коррекции. При этом мнения экспертов совпадают в целесообразности приспособления диеты, степени снижения веса и увеличения физической нагрузки к индивидуальным потребностям и возможностям пациента. В рандомизированном клиническом исследовании с участием 31 больного НАЖБП и ожирением на фоне интенсивного изменения образа жизни в виде диеты и умеренной физической нагрузки (200 минут в неделю в течение 48 недель) наблюдалось снижение массы тела на 9,3%, уменьшение проявлений стеатоза и воспаления в печени по данным гистологического исследования.
Установлено, что потеря веса не менее чем на 3-5% при использовании гипокалорийной диеты или при сочетании диеты с повышенной физической активностью способствует уменьшению проявлений стеатоза, для устранения некровоспа-лительных изменений в печени необходимо снижение веса не менее чем на 10%. Снижение массы тела на 5-10% сопровождается уменьшением размеров печени и селезенки, снижением активности тран-саминаз и положительно коррелирует с выраженностью стеатоза печени.
В руководстве АСС и национальных рекомендациях особенно отмечено, что умеренная физическая нагрузка является обязательным условием лечения больных НАЖБП. Она способствует снижению массы тела и повышению чувствительности рецепторов к инсулину за счет увеличения поступления СЖК в мышечную ткань, где происходит их окисление, при этом степень снижения ИР коррелирует с интенсивностью физических упражнений, которые рекомендуется проводить не менее 3-4 раз в неделю, продолжительностью 30-40 минут.
Для коррекции сопутствующего нарушения толерантности к углеводам и профилактики развития СД 2 типа пациентам с НАЖБП рекомендуется применять метформин в дозе 20 мг/кг/сутки курсами не менее года. Международные эксперты проанализировали результаты нескольких исследований по изучению влияния инсулиновых сенси-тайзеров на активность аминотрансфераз и гистологическую картину печени у взрослых с НАЖБП [33]. Отмечено, что росиглитазон улучшает активность аминотрансфераз и стеатоз печени, но не уменьшает воспаление или фиброз в печени. Безопасность длительного лечения пиоглитазона не изучена, а большинство пациентов, которые принимали участие в клинических испытаниях по применению пиоглитазона, не имели СД и (АСС, класс рекомендаций I, уровень доказательности В). Ограничением для назначения пиоглитазона является повышение активности печеночных ферментов, а также наличие доказательной базы
по увеличению массы тела, задержки жидкости и снижению минеральной плотности кости.
В руководстве АСС в качестве средства первой линии у пациентов НАЖБП с выраженной тригли-церидемией рекомендованы омега -3- жирные кислоты. В то же время, наиболее распространенными и изученными гиполипидемическими препаратами являются ингибиторы ГМК-КОА редуктазы — статины. Эксперты сходятся в мнениях о том, что для специфического лечения НАЖБП статины не рекомендуется применять до морфологического подтверждения их эффективности в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), которые в настоящее время отсутствуют. В последних зарубежных исследованиях показано, что при отсутствии данных о повышенном гепатотоксиче-ском риске под воздействием статинов, они могут быть использованы для коррекции дислипидемии у пациентов с НАЖБП. С учетом опыта экспертов, в рекомендациях НОГР и РНМОТ гиполипи-демическую терапию рекомендовано проводить с учетом стадии НАЖБП, а при необходимости — в комбинации с препаратами, улучшающими метаболизм гепатоцитов. В исследованиях показано, что прием статинов в комбинации с препаратами уродезоксихолевой кислоты (УДХК) в дозе 1015 мг/кг/веса в сутки предупреждает развитие цитолиза и способствует снижению исходно повышенных трансаминаз, а также сопровождается более выраженным снижением уровня ЛПНП. На фоне лечения статинами каждые 3-4 недели рекомендуется определение сывороточных печеночных тестов и показателей углеводного и липидного обменов. При повышении уровня трансаминаз более 2-х норм (при исходно не измененных показателях) или более чем в два раза от исходных величин статины рекомендуется отменить.
В лечении оксидативного стресса, имеющего определяющее значение в развитии воспаления при НАЖБП патогенетически оправдано назначение лекарственных средств с антиоксидантной активностью [26]. Большие исследования в настоящее время проведены только для витамина Е и УДХК.
Исследования эффективности витамина Е значительно различаются по критериям включения, дозировкам препарата, использованию других лекарственных средств, количеству гистологических исследований, поэтому корректный сравнительный анализ результатов провести затруднительно. Однако, показано, что использование витамина Е при НАЖБП ассоциируется с уменьшением активности ферментов цитолиза и уменьшением проявлений стеатоза и степени воспаления по данным биопсии, но не оказывает влияния на фиброз печени.
По данным анализа, экспертами АСС сформулированы результаты: витамин Е в суточной дозе 800 МЕ улучшает гистологическую картину печени у пациентов НАСГ, не страдающих СД (класс рекомендаций I, уровень доказательности В). Некоторые мета-анализы выявили рост смертности от всех причин при приеме высокой дозы витамина Е, но другие — не подтвердили такой ассоциации. Кроме этого, согласно недавно опубликованным результатам исследования применение витамина Е
в дозе 400 МЕ в сутки способствовало увеличению риска развития рака простаты у относительно здоровых мужчин. В связи с этим, в отсутствие дополнительных данных по эффективности и безопасности витамин Е не рекомендуется для лечения НАСГ у больных СД (ACG, класс рекомендаций I, уровень доказательности С).
Руководство американских авторов не рекомендует урсодезоксихолевую кислоту для лечения НАЖБП или НАСГ (классрекомендаций I, уровень доказательности В), основываясь на том, что при использовании УДХК для лечения НАЖБП [23, 30] в обычных и высоких дозах убедительных данных о преимуществе УДХК перед плацебо не получено. Однако, отечественные эксперты отмечают, что УДХК, как препарат, обладающий антиоксидант-ным, мембраностабилизирующим и иммуномо-дулирующим механизмами действия, может быть использована для лечения НАЖБП с признаками стеатоза и стеатогепатита, в том числе в сочетании с витамином Е [30]. Это подтверждается положительным действием УДХК в ряде исследований. Так, в одном из них получено улучшение биохимических показателей и морфологических изменений в виде регресса стеатоза в группе пациентов, получавших УДХК в сочетании с витамином Е, в отличие от больных, получавших монотерапию УДХК или плацебо. В одном из недавних исследований (V. Ratziu, 2011) показано, что через 12 месяцев лечения у больных НАЖБП высокими дозами УДХК (28-30 мг/кг) отмечалось достоверное по сравнению с группой плацебо снижение уровня трансаминаз и ГГТП, достоверная нормализация параметров углеводного обмена (индекса НОМА, уровня глюкозы, гликированного гемоглобина и инсулина в крови), уменьшение прогрессирования фиброзо-образования в печени, по данным Fibrotest.
Согласно рекомендациям китайской ассоциации по изучению заболеваний печени назначение препаратов, обладающих гепатопротективными свойствами (возможно, комбинацией двух гепа-топротективных препаратов), показано пациентам с гистологически верифицированным стеатогепа-титом, трансаминаземией, метаболическим синдромом и СД 2 типа, при этом рекомендуется оценка динамики активности и определения стадии поражения печени через 6-12 месяцев от начала лечения [26, 32].
Одним из перспективных лекарственных средств для лечения НАЖБП является L-орнитин-Ь-аспа-ратат (LOLA) — оригинальный препарат Гепа-Мерц, синтезированный в Японии в 1960-х гг. как деток-сикант при отравлении аммиаком. Аминокислоты, входящие в состав препарата, являются донаторами ферментов цикла обезвреживания аммиака в печени и мышцах и одновременно увеличивают их активность, оказывая мощный гипоаммоний-емический эффект. Большая доказательная база эффективности LOLA при печеночной энцефалопатии (ПЭ), ассоциированной с гипераммонийемией, стала основой для включения препарата в 2014 г. в рекомендации европейской (EASL) и американской (AASLD) ассоциаций по изучению заболеваний печени для лечения печеночной энцефалопатии (уровень доказательности 1B) [20].
В последние годы спектр потенциального применения L-орнитин-Ь-аспаратата существенно расширился. В России LOLA активно используется для лечения эндотоксикозов различного генеза (у онкологических больных, при ожоговой болезни, остром панкреатите и др.) [1,13,17] и с целью гепатопротекции при развитии лекарственного гепатита на фоне химиотерапии [13]. В ряде исследований показано, что аминокислоты, входящие в состав LOLA, кроме выраженного снижения концентрации аммиака, оказывают многочисленные эффекты, позволяющие регулировать жировой обмен и укреплять мембраны клеток, в том числе гепатоцитов.
Гепатопротективное действие Гепа-Мерц обусловлено способностью улучшать энергетические процессы за счет участия в орнитиновом цикле, активировать синтез белка и антиоксидантным эффектом [4, 16, 28]. Снижение аммиака в сыворотке крови опосредованно оказывает положительное воздействие и на другие звенья патогенеза хронического повреждения печени. Так, в одном из последних зарубежных исследований показано, что повышенные концентрации аммиака вызывают значительные обратимые изменения пролиферации и метаболической активности клеток печени, активируют звездчатые клетки (HSC — hepatic stellate cells, основные профиброгенные клетки органа [22]) и опосредованно могут способствовать повышению портального давления [18]. In vitro и in vivo (в экспериментальной модели повреждения печени путем лигирования желчных протоков (BDL — bile duct ligation) при повышении уровней аммиака выше физиологических уровней наблюдали цитоплазматическую вакуолизацию, активацию эндоплазматического ретикулума, повышенную продукцию свободнорадикальных форм кислорода и экспрессию провоспалительных генов. Отмечалось также значительное увеличение концентрации факторов активации HSC, таких как: гладкомышечный актин-a, миозин IIa и II р, p-рецептор фактора роста тромбоцитов. Снижение концентраций аммиака в плазме крови путем применения L-орнитина фенилацетата (OP) (BDL 199,1 мкмоль/л ± 43,65 против BDL+OP 149,27 мк-моль/л ± 51,1, p <0,05) было ассоциировано с увеличенной активностью эндотелиальной NO син-тазы и исчезновением маркеров активации HSC.B подтверждение исходной гипотезы, у животных с экспериментальной моделью повреждения печени, получавших ОР, уровни портального давления были достоверно ниже, чем в контрольной группе, не получавшей ОР (BDL 14 ± 0,6 против BDL + OP 11 ± 0,3 мм рт. ст., p < 0,01) [18]. Результаты этих исследований дают возможность рассматривать LOLA как перспективный препарат для патогенетической противовоспалительной и противофибротической терапии ХЗП.
Важным действием препарата является усиление бета-окисления жирных кислот в митохондриях, снижение которого является одним из ведущих патогенетических факторов формирования избытка СЖК и отложения их в печени при НАЖБП [14, 36, 39]. Высокая эффективность и хорошая переносимость LOLA [4, 35] доказана в мультицентровом
нерандомизированном проспективном когортном исследовании с участием 1167 пациентов с ХЗП (из них — 648 больных НАСГ). В другом многоцентровом нерандомизированном клиническом исследовании с участием 289 пациентов с НАСГ прием Гепа-Мерц на протяжении трех месяцев сопровождался значимым улучшением клинико-био-химических показателей и качества жизни [7].
В российском исследовании показано, что LOLA улучшает показатели внутрипеченочного кровотока у больных НАЖБП [6, 31] с нарушениями пор-топеченочного кровотока, выявленными методом полигепатографии (неинвазивный метод модифицированной импедансометрии печени). Механизм улучшения гемодинамики в этом случае скорее всего связан с участием LOLA в синтезе аргинина, как донатора оксида азота (NO) в процессе орни-тинового цикла. Улучшение портопеченочного кровотока способствует регенерации и восстановлению функции поврежденных гепатоцитов, препятствуя прогрессированию фиброза печени.
Способностью LOLA стимулировать синтез NO обусловлены также обсуждения применения L-орнитин-L-аспартата для улучшения функции эндотелия при МС и НАЖБП [2, 5] с целью опосредованного положительного влияния на состояние печени.
С учетом полученных в исследованиях данных о механизмах действия L-орнитин-L-аспартата в обновленной в 2015 году Министерством здравоохранения РФ инструкции к препарату Гепа-Мерц зарегистрированы новые показания к применению — стеатозы и стеатогепатиты различного ге-неза.
Обсуждается возможность применения блока-торов ангиотензиновых рецепторов и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в качестве средств, уменьшающих и предотвращающих развитие фиброза, поскольку известно, что антагонисты ангиотензина II замедляют пролиферацию миофибробластов, клеточную миграцию, синтез коллагена и ингибитуют активность провоспа-лительных цитокинов, активирующих процессы фиброгенеза в печени. Однако, в международных и отечественных документах по лечению больных НАЖП пока не сформулированы рекомендации
Литература
1. Алексеев А. А., Ушакова Т. А., Тюрников Ю. И., Малютина Н. Б. Изучение влияния препарата «Гепа-Мерц» на функциональное состояние печени и разработка методики его применения у тяжелообожженных пациентов // Поликлиника. 2012. № 1. С. 120-122. 80.
2. Биохимия. Под ред. Е.С. Северина. М.: Геотар-Мед; 2003. 26.
3. В. Т. Ивашкин, М.В. Маевская, Ч. С. Павлов, И. Н. Тихонов, Е.Н. Широкова, А.О. Буеверов, О.М. Драпки-на, Ю.О. Шульпекова, В.В. Цуканов, С.Н. Маммаев, И. В. Маев, Л.К. Пальгова. Клинические рекомендации по диагностике и лечению неалкогольной жировой болезни печени Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации. РЖГГК, 2016, № 2, с. 24-42.
о применении этой группы препаратов для лечения этой патологии.
В настоящее время продолжаются разработки новых препаратов для лечения НАЖБП. Среди них необходимо отметить GS9450, пероральный ингибитор каспаз, (ферментов, регулирующих апоптоз). Еще один ингибитор апоптоза — TRO19622, способный увеличивать продолжительность жизни кардиомиоцитов, нейронов и гепатоцитов за счет связывания с белками мембраны митохондрий и также регулирующий апоптоз, проходит испытания. Изучаются также эффективность и возможность применения ингибитора фосфодиэстеразы ASP9831, антагониста каннабиноидных рецепторов 1-го типа СР-945598 и рекомбинантного лептина. Результаты исследований новых лекарственных средств со временем, несомненно, дополнят данные о современной терапии НАЖБП.
Мнения о прогнозе НАЖБП, основанные на данных наблюдений, противоречивы. Однако, в целом прогноз представляется неблагоприятным, особенно при развитии НАСГ с фиброзом. В связи с этим международными и российскими экспертами рекомендуется динамическое наблюдение за пациентами с НАЖБП, которое осуществляет терапевт (врач общей практики). Каждые полгода рекомендуется определение антропометрических данных (масса тела, ИМТ, окружность талии), сывороточных печеночных тестов (трансаминазы, ГГТП, ЩФ), показателей углеводного и липидного обменов (глюкоза, ТГ, общий ХС, ХС ЛПНП, ХС ЛВП, инсулин), степени фиброза печени с помощью неинвазивных методов диагностики (фиброэласто-метрия, сывороточные тесты) [11, 12, 25]. Каждые 12 месяцев рекомендуется проведение УЗИ органов брюшной полости, при необходимости ЭГДС.
Доказанными и признанными во всем мире предикторами высокого риска прогрессирования НАЖБП с развитием гепатита и фиброза являются: возраст старше 45 лет, женский пол, ИМТ более 28 кг/м2, постоянное увеличение уровня АЛТ более 2 норм, уровень ТГ более 1,7 ммоль/л, артериальная гипертензия, СД 2 типа, индекс ИР (НОМА-Ш) более 5. Наличие 2 и более критериев свидетельствует о высоком риске фиброза печени и требует повышенного внимания к пациенту.
4. Грюнграйфф К., Ламберт-Бауманн Й. Эффективность гранул Ь-орнитин-Ь-аспартата при лечении хронических заболеваний печени // Сучасна гастро-ентеролопя. 2008. № 2. С. 59-67. 84.
5. Драпкина О. М., Деева Т. А., Ивашкин В. Т. Оценка эндотелиальной функции и степени апоптоза у пациентов с метаболическим синдромом и неалкогольной жировой болезнью печени. Тер.архив, 2015, № 5, с. 76-83.
6. Ермолов С. Ю., Шабров А. В., Ермолова Т. В. и др. Новые подходы к диагностике и коррекции портопече-ночной гемодинамики // Клиническая и экспериментальная гастроэнтерология. 2007. № 4. С. 13-16. 91.
7. Ермолова Т. В., Яковлева Д. М. Эффективность применения Ь-орнитина-Ь-аспартата у больных
стеатогепатитом // Современная гастроэнтерология и гепатология. 2012. № 1. С. 22-26. 85.
8. Звенигородская Л. А., Конев Ю. В., Ефремов Л. И. Эволюция представлений о метаболическом синдроме. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология № 7,2011 4-8.
9. Лазебник Л. Б., Звенигородская Л. А. Метаболический синдром и органы пищеварения. — М.: Анахарсис. 2009. —184 с.
10. Лазебник Л. Б., Конев Ю. В. Микробиота толстой кишки и составляющие метаболического синдрома. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология № 5, 2014,30-39.
11. Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Голованова Е. В., Звенигородская Л. А., Конев Ю. В., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Айламазян Э. К., Власов Н. Н., Корниенко Е. А., Новикова В. П., Хороши-нина Л. П., Жесткова Н. В., Орешко Л. С., Дудано-ва О. П., Добрица В. П., Турьева Л. В., Тирикова О. В., Козлова Н. М., Елисеев С. М., Гумеров Р. Р., Венцак Е. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Клинические рекомендации НОГР. — Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология — 2015. — № 119 (7) — C. 85-96.
12. Лазебник Л. Б., Радченко В. Г., Голованова Е. В., Звенигородская Л. А., Конев Ю. В., Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Ткаченко Е. И., Айламазян Э. К., Власов Н. Н., Корниенко Е. А., Новикова В. П., Хороши-нина Л. П., Жесткова Н. В., Орешко Л. С., Дудано-ва О. П., Добрица В. П., Турьева Л. В., Тирикова О. В., Козлова Н. М., Елисеев С. М., Гумеров Р. Р., Венцак Е. В. Неалкогольная жировая болезнь печени: клиника, диагностика, лечение. Рекомендации для терапевтов. — Терапия. — 2016. — № 2 (6), том 2 — C. 6-18.
13. Ларионова В. Б., Рябухина Ю. Е., Косухина Н. В. Возможности лечения и профилактики печеночной токсичности у онкологических больных // Сопроводительная терапия в онкологии. 2006. № 2. С. 2-15. 81.
14. Надинская М. Ю. Гепа-Мерц: биохимические свойства и клинические эффекты. М., 2008. 87.
15. Никитин И. Г. Скрининговая программа по выявлению распространенности неалкогольной жировой болезни печени и определению факторов риска развития заболевания. Российские Медицинские Вести. — 2010. — № XV(1). — С. 41-6.
16. Осипенко М. Ф., Редькина А. В., Бикбулатова Е. А. и др. Оценка L-орнитин-Ь-аспартата (Гепа-Мерц) в комплексном лечении неалкогольного стеатогепа-тита // Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2010. № 1. С. 35-38. 83.
17. Остапенко Ю. Н. Гепа-Мерц при эндотоксикозах различной этиологии, 2004. 82.
18. Раджив Джалан, Франческо Де Чиара, Вайраппан Баласубраманиян, Фаусто Андреола, Варун Кхе-тан, Миссимо Малаго, Миссимо Пинзани, Рад-жешвар П. Мукерджи, Криста Ромбоутс. Аммиак приводит к патологическим изменениям в звездчатых клетках печени, и является целью при лечении портальной гипертензии. Журнал гепатологии, 2016, том 64, с. 823-833
19. Шерлок Ш., Дули Дж. Заболевания печени и желчных путей / Пер. с англ. — М., 1999. — С. 859.
20. American Association for the Study of Liver Diseases, European Association for the Study of the Liver. Hepatic encephalopathy in chronic liver disease: 2014 practice guideline by the European Association for the Study of the Liver and the American Association for the Study of Liver Diseases // J. Hepatol. 2014. Vol. 61. № 3. P. 642-659. 79.
21. Backhed F, DingH, Wang T, HooperLV, Koh GY, Nagy A, et al. The gut microbiota as an environmental factor that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101(44): 15718-23.
22. Baffy G. Kupffer cells in non-alcoholic fatty liver disease: the emerging view. Hepatol 2009;51(1):212-23.
23. Beuers U. Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. 2006, 3: 318-328.
24. Bugianesi E., Gastaldelli A., Vanni E. et al. Insulin resistance in non-diabetic patients with non-alcoholic fatty liver disease: sites and mechanisms. Diabetologia. 2005, 48: 634-642.
25. Chalasani N., Younossi Z., Lavine J. E. et al. The Diagnosis and Management of Non-alcoholic Fatty Liver Disease: Practice Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases, American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological Association // Am. J. Gastroenterol. — 2012. — Vol. 107. — P. 811-826.
26. Chang C. Y., Argo C. K., Al-Osaimi A. M., Caldwell S. H. Therapy of NAFLD: antioxidants and cytoprotective agents. J Clin Gastroenterol. 2006, 40 (Suppl 1): S51-S60.
27. Chang Y., Ryu S., Sung E. et al. Weight gain within the normal weight range predicts ultrasonographically detected fatty liver in healthy Korean men. Gut. 2009, 58: 1419-1425.
28. Chen M. F., Li R. C., Chen C. H., Gao X. C. Therapeutic effect of L-ornithine-L-aspartate on liver cirrhosis complicated by hepatic encephalopathy // Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2005. Vol. 25. № 6. P. 718-719. 86.
29. DiBaise J.K., Zhang H., Crowell M. D., Krajmalnik-Brown R. et al. Gut microbiota and its possible relationship with obesity. Mayo Clin Proc. April 2008; 83 (4): 460-469.
30. Dufour J. F., Oneta C. M., Gonvers J. J. et al. Randomized placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid with vitamin E in nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006, 4: 1537-1543.
31. Ermolova T., Ermolov S., Kolesnikov M. Pharmacological modification of intrahepatic vascular resistance // EASL monothematic conference portal hypertension. Budapest, Hungary, 2009. Poster 19. S85. 90.
32. Farrell G. C., Chitturi S., K.K. Lau G. et al. Guidelines for the assessment and management of non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region: Executive summary. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2007, 22, 775-777.
33. Gaiani S., Avogaro A., Bombonato G. C. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) in nonobese patients with diabetes: Prevalence and relationships with hemodynamic alterations detected with Doppler sonography. Journal of Ultrasound. 2009, 12, 1-5.
34. Garinis G. A., Fruci B., Mazza A. Metformin versus dietary treatment in nonalcoholic hepatic steatosis: a randomized study. Int J Obes advance online publication. 2010, February 23.
35. Grungreiff K., Lambert-Baumann J. Die Medizinische Welt, 2001; 52: 219-226.
36. Kircheis G., Nilius R., Held C. et al. Therapeutic efficacy of Lornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study // Hepatol. 1997. Vol. 25. № 6. P. 1351-1360. 88.
37. Kotronen A, Yki-Jarvinen H. Fatty liver: a novel component of the metabolic syndrome. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008;28(1):27-38.
38. Ludwig J., Viggiano T. R. Non-alcoholic steatohepatitis: Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc. 1980, 55:434-8.
39. Nekam K. Effect of in vivo treatment with OA (Hepa-merz) on the activity and expression of SOD in cirrosis // J. Hepatol. 1991. № 11. P. 75-81. 89.
