CC BY
183
ОБЗОР
Обзор методов лечения хронических почечных заболеваний у собак, основанный на доказательствах
Для успешного лечения и профилактики почечных заболеваний у собак требуется комплексный подход к выявлению и устранению усугубляющих состояние факторов, профессиональное обследование и всеобъемлющая программа лечения. На протяжении нескольких лет было разработано или утверждено множество подходов к лечению и профилактике хронических болезней почек у собак, однако доказательства эффективности часто отсутствуют или сильно варьируют. Таким образом, основной целью этого систематического обзора было идентифицировать и критически оценить доказательства различных аспектов лечения хронических заболеваний почек у собак.
P Roudebush, D.J. Polzin, L.G. Adams, TL. Towell and S.D. Forrester
Journal of Small Animal Practice (2010) 51, 244-252 DOI: 10.1111/j.1748-5827.2010.00932.x
ВВЕДЕНИЕ
Консервативное медикаментозное лечение хронических заболеваний почек (ХЗП) включает поддерживающую и симптоматическую терапию, направленную на коррекцию нарушений водного, электролитного, эндокринного и питательного баланса. Цель терапии - свести к минимуму клинические и патолого-фи-зиологические последствия ухудшения функции почек для организма, т. е. лечение такого типа не может остановить, обратить или устранить повреждения почек, ответственные за симптомы ХЗП. Таким образом, наиболее успешная стратегия лечения заключается в сочетании специфической терапии, направленной на коррекцию первопричины ХЗП, например гипергликемической нефропатии, бактериальной инфекции мочевого тракта и обструкции мочевыводящих путей. Перед тем как составлять план лечения, следует постараться выявить первичные заболевания почек, поддающиеся лечению, осложнения ХЗП и сопутствующие заболевания. Консервативное лечение подходит собакам с компенсированным заболеванием, но не подходит животным, не способным
принимать корм или лекарства внутрь из-за тяжелой уремии. Перед началом консервативного лечения необходимо скорректировать симптомы уремии. Целями медикаментозного лечения являются (1) облегчение симптомов уремии; (2) сведение к минимуму нарушений, связанных с избытком или потерей воды, электролитов, витаминов и минералов; (3) достаточное питание с необходимыми суточными нормами белка, калорий, минеральных веществ и других компонентов и (4) замедление прогресса почечной недостаточности [50, 52]. Для лучшего достижения целей рекомендуется индивидуальный подход к каждому пациенту на основании клинических и лабораторных исследований. Поскольку ХЗП - прогрессирующее и динамически развивающееся заболевание, необходимой частью стратегии лечения является периодический контроль состояния пациента и изменение терапии при необходимости [10].
ДОКАЗАТЕЛЬНЫЕ КОНЦЕПЦИИ ВЕТЕРИНАРНОЙ НЕФРОЛОГИИ
Доказательная медицина (ДМ) -основной, хотя в значительной мере
не опробованный, интеллектуальный подход к принятию клинических решений и планированию лечения пациента [19, 30]. Концепция ДМ появилась недавно в нескольких ветеринарных дисциплинах [40, 43, 45, 49, 51]. Она разрабатывалась как интеграция доказательств, полученных опытным путем, с клиническим опытом и предпочтениями пациента [58]. Наиболее достоверными доказательствами считаются доказательства, полученные в ходе актуальных клинических исследований, особенно проведенных в центрах, ориентированных на пациентов. Клинический опыт заключается в применении клинических навыков для определения состояния здоровья каждого пациента, постановке диагноза и установлении рисков и преимуществ возможных вмешательств. В ветеринарии концепция предпочтений пациента эквивалентна ожиданиям владельцев. Кроме того, лечебные меры должны быть легко выполнимыми, в противном случае они вряд ли принесут пользу пациенту. Основное положение ДМ -интеграция этих элементов (клинически значимых исследований, клинического опыта, предпочтений пациента/владельца и доступность ресурсов) в единый клинико-диагностический подход для оптимизации результатов лечения и качества жизни [58]. В прошлом для обоснования клинических рекомендаций у собак с ХЗП часто использовали данные, полученные на экспериментальных моделях почечных заболеваний.
Благодаря распространению рандомизированных контролируемых клинических испытаний (РККИ) количество и качество клинически значимых свидетельств повысилось. Если возможно, при диагностике и назначении лечения ветеринарным врачам следует использовать данные, полученные в ходе систематических клинических исследований
с подходящим контролем. Разумеется, не все рекомендации основаны на данных таких исследований, поэтому важно знать ограничения, присущие менее надежным типам доказательств. Одним из способов установления таких ограничений является оценка достоверности и качества рекомендации в баллах. Для градации доказательств в ветеринарной нефрологии можно руководствоваться схемой классификации, предложенной для ветеринарной диетологии [56]. По этой схеме качество доказательств оценивается по шкале от I до IV на основании применимости для лечения в данном клиническом случае (табл. 1). Степени I и II означают самое высокое качество доказательства для применения в клинической практике, а степень IV соответствует доказательству самого низкого качества. Качество и сила доказательства могут использоваться при даче рекомендаций по применению специфических терапевтических методов.
Хотя ДМ не всегда позволяет получить окончательный ответ, она устанавливает рамки для принятия решений и понимания соотношения риска и пользы различных лечебных и профилактических планов.
Система градации от I до IV степени использовалась для системати-
ческой оценки опубликованных доказательств для применения следующих методов лечения ХЗП у собак. Однако рекомендацию любой из стратегий лечения следует оценивать не только по степени достоверности доказательства, но и на основании клинического опыта конкретного ветеринарного врача, предпочтений владельца собаки и наличия ресурсов. Кроме того, следует учитывать последствия назначения ненужного лечения или лечения с недоказанной эффективностью для взаимоотношений владельца с животным. Если владелец считает назначенное лечение нежелательным, это может отрицательно сказаться на его отношении к животному. Поскольку качество лечения домашних животных сильно зависит от отношений «семья -животное», важно не нарушать их. Если требуется, рекомендации обсуждаются в соответствии с системой оценки ХЗП, установленной Международным обществом по почечным заболеваниям (IRIS 2009) (стадии от 1 до 4). Подробное обсуждение системы оценки ХЗП выходит за рамки данного обзора; заинтересованные читатели могут посетить сайт IRIS или обратиться к новым ветеринарным учебникам.
ДИЕТОТЕРАПИЯ ХЗП Лечебные почечные корма
Лечебные корма для животных с ХЗП используются уже более 60 лет. По сравнению с обычными готовы-
ми кормами для собак, лечебные почечные корма обычно содержат меньше белка, фосфора и натрия и больше буферных компонентов, растворимой клетчатки, витаминов группы В, антиоксидантов и омега-3 жирных кислот [3]. При назначении лечебных почечных кормов ветеринарные врачи часто сталкиваются с дилеммой, поскольку при отсутствии достаточных показаний это может привести к недостаточности рациона. Эта дилемма подчеркивает важность знания качества доказательств в пользу перехода на лечебные почечные корма.
Эффективность лечебных почечных кормов исследовалась в ходе РККИ на собаках с ХЗП 3 и 4 стадии [36]. В этом двойном слепом исследовании сравнивались клинические показатели у собак с ХЗП, получавших лечебный почечный и стандартный готовый корм для собак. Собак произвольно распределяли на группы, одна из которых получала почечный корм, а вторая - обычный, лечебные мероприятия в обеих группах были одинаковыми.
Это исследование, длившееся два года, показало 72 % снижение относительного риска уремического криза в группе, получавшей почечный корм. Фактически у собак, получавших почечный корм, признаки уремии развивались почти в 2,5 раза позднее, чем у собак, получавших обычный корм (через 615 и 252 дня соответственно). Кроме того, у собак, получавших почечный корм, медианное время выживания было более чем втрое больше, чем у получавших обычный (594 и 188 дней соответственно). Важной причиной большего срока жизни собак, получавших почечный корм, по-видимому, было более медленное ухудшение почечной функции. Кроме того, по словам владельцев, у собак, получавших почечный корм, оценка качества жизни была выше, чем у получавших обычный [35]. Эти результаты согласуются с результатами опубликованных ранее неконтролируемых клинических исследований, в которых также была отмечена общая польза кормления собак со спонтанно развившимися ХЗП ле-
Таблица 1. Градация качества доказательств
Степень Описание
I Доказательства, полученные в ходе одного или нескольких правильно спланированных, рандомизированных, контролируемых клинических исследований на животных данного вида в условиях клиники
II Доказательства, полученные в ходе правильно спланированных, рандомизированных, контролируемых исследований на животных данного вида со спонтанно развившимся заболеванием в лаборатории или исследовательском учреждении
III Доказательства, полученные в ходе соответствующим образом контролируемых исследований без рандомизации, правильно спланированных когортных исследований или исследований типа случай-контроль, исследований на соответствующих моделях со спонтанным или экспериментально индуцированным заболеванием; значимые результаты неконтролируемых исследований или данные из серии случаев
IV Доказательства, полученные на животных других видов, из отчетов экспертных комиссий, описательных исследований, историй болезни, патофизиологических обоснований и мнений уважаемых экспертов на основании их собственного клинического опыта
ПРИМЕНЕНИЕ ДОКАЗАТЕЛЬНЫХ КОНЦЕПЦИЙ ПРИ ПОДБОРЕ СХЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ХЗП
чебными почечными кормами [5]. Подводя итог, результаты РККИ очевидно подтверждают пользу кормления лечебными почечными кормами при концентрации креатини-на в сыворотке 2 мг/дл и более (доказательство I степени). Благоприятные результаты, наряду с увеличением времени выживания, снижением риска уремии и улучшением качества жизни, включают значительное улучшение клинического состояния, что важно как для животных, так и для владельцев.
Диета с ограничением фосфора и добавки, связывающие фосфор в кишечнике
В норме фосфор выводится почками за счет клубочковой фильтрации и канальцевой реабсорбции [24]. По мере снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ) при ХЗП фосфор начинает задерживаться в организме, и в конечном итоге развивается гиперфосфатемия. По-видимому, гиперфосфатемия играет основную роль в развитии вторичного почечного гиперпаратирео-идизма за счет (по крайней мере, частично) подавления превращения 25-гидроксихолекальциферола в кальцитриол в почечных канальцах. Роль поступления фосфора с рационом и гиперфосфатемии у собак со спонтанными ХЗП была описана около 30 лет назад [7, 46]. Сегодня специалисты сходятся во мнении о том, что задержание фосфатов и ги-перпаратиреоидизм способствуют спонтанному самоподдерживающе-муся прогрессу ХЗП у собак, как и у других видов. Имеются веские доказательства пользы ограничения фосфора, полученные на кошках с экспериментально индуцированными и спонтанными ХЗП [57]. У людей, находящихся на гемодиализе, скорректированный относительный риск смерти был стабильным при концентрации фосфора в сыворотке менее 6,5 мг/дл, но значительно повышался при концентрации более этого уровня [6].
У больных с концентрацией фосфатов в сыворотке от 6,6 до 7,8 мг/дл смертность была на 13 % выше, чем у больных с нормальной концентра-
цией фосфора (4,6-5,5 мг/дл); у больных с концентрацией фосфора 7,9-16,9 мг/дл относительная смертность была выше на 34 %. Сходные данные смертности в связи с гипер-фосфатемией у собак со спонтанными ХЗП отсутствуют, хотя имеются рекомендации по поводу того, какой должна быть сывороточная концентрация фосфора после лечения [34].
Показано, что у 24 собак с экспериментально индуцированным ХЗП ограничение фосфатов в корме в сочетании с ограничением белка замедляет прогресс ХЗП и улучшает выживаемость [14]. В этом исследовании собак с ХЗП кормили кормами с высоким (1,44 % на сухой вес) или низким (0,44 % на сухой вес) содержанием фосфора в течение 24 месяцев; в обоих кормах не было избытка белка (17 % на сухой вес). Через 24 месяца в группе, получавшей корм с высоким содержанием фосфора, выжило 33 % собак, а в группе, получавшей корм с низким содержанием, - 75 %. Кроме того, в первой группе ухудшение почечной функции прогрессировало быстрее. Результаты двух других исследований на собаках с экспериментально индуцированным ХЗП подтверждают пользу ограничения фосфора в клинической практике для увеличения выживаемости собак со спонтанно развившимися ХЗП [26, 27]. Механизмы, лежащие в основе отрицательного влияния избытка фосфора в рационе, поняты недостаточно, но могут быть связаны с более интенсивным обызвествлением и фиброзом почек.
У собак с более тяжелой почечной дисфункцией ограничение фосфора в рационе не помогает предотвратить гиперфосфатемию [38]. Для дальнейшего ограничения задержания фосфатов и гиперпаратирео-идизма у этих собак можно применять препараты, связывающие фосфор в кишечнике. Однако при очень высоком содержании фосфора в рационе эффективность связывающих фосфаты препаратов может оказаться недостаточной, поэтому для достижения нужного терапевтического эффекта потребуется значительное повышение дозы [65]. В исследо-
вании на собаках с ХЗП умеренной степени введение карбоната алюминия не обеспечивало длительной коррекции гиперфосфатемии при потреблении корма с содержанием фосфора более 1,0 % на сухой вес [28]. Хотя клинический опыт показывает, что препараты, связывающие фосфаты в кишечнике, способны снизить сывороточную концентрацию фосфора, в литературе пока нет данных контролируемых клинических испытаний этих препаратов на собаках со спонтанно развившимися ХЗП. К сожалению, препараты на основе алюминия, связывающие фосфор, не всегда хорошо переносятся. Кроме того, их нужно давать несколько раз в сутки с кормом, что может отрицательно сказаться на аппетите и желании владельца продолжать это лечение. Итак, доказательства, свидетельствующие в пользу ограничения фосфора в рационе для замедления прогресса ХЗП у собак, основаны на лабораторных исследованиях на собаках с экспериментально индуцированными ХЗП (доказательство III степени). РККИ подтвердили пользу лечебных кормов с ограниченным содержанием фосфора в рамках диетотерапии (см. раздел «Лечебные почечные корма»). Однако невозможно точно установить роль отдельных компонентов рациона в эффекте корма. Доказательство в пользу дальнейшего ограничения фосфора путем добавки к корму компонентов, связывающих фосфор в кишечнике, основано на патофизиологическом обосновании и результатах неконтролируемых клинических испытаний (доказательство степени IV).
Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты
Добавке омега-3 полиненасыщен-ных жирных кислот (ПНЖК) к рациону приписывают ряд положительных эффектов, в том числе снижение концентрации холестерина в сыворотке, уменьшение воспаления и повышенной свертываемости, снижение артериального давления, благоприятное действие на гемодинамику почек и замедление их обызвествления [52]. Показано, что
добавка к рациону длинноцепочечных омега-3 жирных кислот оказывает благоприятное действие на собак с экспериментально индуцированными ХЗП. По сравнению с собаками, получавшими корм с добавкой омега-6 ПНЖК, у собак, получавших корм с омега-3 ПНЖК, отмечена меньшая смертность, лучшая почечная функция, меньшая протеинурия и меньшая концентрация холестерина в сыворотке [13]. У собак, получавших корм с добавкой омега-3 ПНЖК, почечная функция фактически улучшилась и оставалась лучше исходной на протяжении 20 месяцев исследования. Кроме того, у собак, получавших омега-3 ПНЖК, были менее выражены изменения вследствие гломерулосклероза, фиброза канальцев и интерстиции и воспалительной инфильтрации.
Итак, доказательства, подтверждающие рекомендации по добавлению к рациону омега-3 ПНЖК для замедления прогресса ХЗП, основаны на лабораторных исследованиях на собаках с экспериментально индуцированными ХЗП 3 и 4 степени (доказательство III степени). Оптимальное количество омега-3 ПНЖК и соотношение омега-3 и омега-6 ПНЖК в лечебных почечных кормах или добавках пока не установлено окончательно. Возможно, собакам, уже получающим лечебный почечный корм, обогащенный омега-3 ПНЖК, не потребуется дополнительная их добавка.
Антиоксиданты
Окислительные повреждения почечных тканей, обусловленные образованием реакционноспособных кислородсодержащих радикалов, могут способствовать прогрессу ХЗП [12]. Влияние обогащения сухих лечебных почечных кормов антиоксидантами (витаминами Е и С и каротиноидами) оценивалось в слепом исследовании на 10 собаках с 2-3 стадией ХЗП, живущих со своими владельцами [64]. Собакам давали почечный корм в течение 6 недель, а затем тот же корм с добавкой антиоксидантов в течение 4 недель. По сравнению с исходными
данными, добавка антиоксидантов значительно снижала окислительный стресс и концентрацию креа-тинина в сыворотке по сравнению с собаками, получавшими почечный корм без антиоксидантов [64]. В другом исследовании на собаках с экспериментально индуцированным ХЗП добавка омега-3 ПНЖК и антиоксидантов (витамина Е, каротинои-дов и лютеина) к корму по отдельности оказывала защитное действие на почки, а при использовании в сочетании их эффект складывался [12]. В данном эксперименте добавление антиоксидантов уменьшало протеи-нурию, гломерулосклероз и интерстициальный фиброз независимо от соотношения омега-3 и омега-6 ПНЖК в рационе [12].
Итак, доказательства в пользу введения в рацион антиоксидантов для защиты почек основаны на клиническом испытании на небольшом числе собак со спонтанно развившимся и индуцированным ХЗП (доказательство III степени). Оптимальное количество антиоксидантов не установлено окончательно. Возможно, собакам, уже получающим лечебный почечный корм, обогащенный антиоксидантами, не потребуется вводить их дополнительно.
Принудительное кормление
Недостаточное питание - одно из важнейших осложнений ХЗП, поскольку является способствующим фактором смертности среди собак, погибших или подвергнутых эутаназии в связи с уремией. Оно проявляется снижением массы тела, концентрации альбумина или общего белка в сыворотке, анемией и снижением мышечной массы. Обычно это бывает результатом недостаточного потребления корма. Готовые корма для животных с ХЗП содержат достаточно белка, калорий и питательных веществ для удовлетворения потребности организма, если животное поедает их в достаточном количестве. Собаки с ХЗП 4 стадии часто отказываются от корма независимо от его вкусовой привлекательности или питательной ценности [22, 50]. При подозрении на недостаточное питание часто рекомен-
дуются меры, направленные на стимуляцию потребления корма [50, 52]. Первая стадия - коррекция метаболических и других причин снижения аппетита, таких как обезвоживание, кровоизлияния в желудочнокишечный тракт, метаболический ацидоз, гипокалиемия, анемия, инфекции мочевого тракта и анорексия, вызванная лекарствами. После исключения или коррекции этих причин необходимо начать терапию уремического гастроэнтерита. Тошнота и желудочно-кишечное расстройство могут быть причиной анорексии даже при отсутствии рвоты. Лечение осложнений уремии со стороны желудочно-кишечного тракта обычно включает антагонисты Н2-рецепторов, часто в сочетании с противорвотными средствами и препаратами для защиты слизистой оболочки желудка [59].
Если лечение уремического гастроэнтерита не помогает восстановить нормальный аппетит, следует рассмотреть возможность принудительного кормления. Постоянные гастростомические трубки успешно используются для кормления, а также введения воды и медикаментов [25].
Имеются отдельные свидетельства того, что кормление через трубку позволяет остановить прогрессивное снижение веса у животных с ХЗП и значительно улучшить качество их жизни на долгий период [20, 52].
Итак, доказательства, свидетельствующие в пользу принудительного кормления собак с ХЗП, не потребляющих достаточно корма, ограничиваются патофизиологическими обоснованиями, описательными исследованиями и мнением специалистов (степень IV). Вероятно, что в некоторых случаях принудительное кормление способно обратить последствия недостаточного питания и улучшить качество жизни животных. Однако для подтверждения его пользы или риска необходимо провести РККИ с четко установленными параметрами оценки качества жизни, связанными со здоровьем, а также точно определить категорию пациентов,
которым лучше всего подойдет такая форма лечения.
Инфузионная терапия
ХЗП характеризуются прогрессивным снижением СКФ, ухудшением азотемии и в конце концов уремией. Существует мнение, что длительное подкожное введение растворов, сбалансированных по электролитному составу, позволяет предотвратить обезвоживание, поддерживать кровоток в почках и СКФ, усилить выделение мочи и облегчить клинические проявления уремии, обусловленные преренальной азотемией, которая может усугубляться первичной почечной азотемией [2, 52].
Исследование на здоровых собаках подтвердило, что обезвоживание снижает СКФ, которая значительно повышается как после внутривенного введения жидкостей, так и при поении [60]. Для оценки физиологических и клинических параметров у собак со спонтанными ХЗП необходимы дополнительные исследования. Хотя клинический опыт указывает на благоприятный эффект длительного подкожного введения растворов некоторым собакам с ХЗП, контролируемых клинических испытаний, доказывающих повышение выживаемости и улучшение качества жизни, не проводилось. Чрезмерные объемы ин-фузионных растворов и применение жидкостей с высокой концентрацией хлорида натрия могут провоцировать общую гипертензию и отеки. Кроме того, частые подкожные введения растворов могут оказаться неприемлемыми для некоторых владельцев или животных.
В целом, доказательства, свидетельствующие в пользу длительного подкожного введения растворов для профилактики обезвоживания у собак с ХЗП, ограничены патофизиологическими обоснованиями и мнением специалистов (доказательство IV степени). Теоретически подкожное введение жидкости должно оказывать наиболее благоприятный эффект при ХЗП 3 и 4 степени,
когда животные неспособны поддерживать нормальный водный баланс без дополнительной инфузион-ной терапии. Для установления соотношения пользы и риска данной терапии необходимы РККИ. Возможно, во многих или в большинстве случаев ХЗП у собак в такой терапии нет необходимости.
Подщелачивающая терапия
Метаболический ацидоз - распространенное осложнение ХЗП у собак. По данным недавней публикации, у 6 из 38 собак с ХЗП развился метаболический ацидоз в степени, требующей лечения [36]. Обоснования для подщелачивающей терапии базируются на патофизиологических механизмах, а также экстраполяции из клинических рекомендаций для людей с ХЗП. Потенциальные преимущества могут включать (а) облегчение клинических признаков, вызванных или усиленных уремическим ацидозом,
(б) профилактику катаболических эффектов метаболического ацидоза на обмен белков и, следовательно, приспособление к рациону с ограниченным содержанием белка,
(в) ограничение изменений скелета, вызванных буферизацией костной ткани, и (г) замедление прогресса почечного заболевания [3, 44, 52]. Однако контролируемых клинических испытаний для подтверждения благоприятного влияния подщелачивающей терапии на клинический исход или прогноз ХЗП у собак не проводилось.
В целом, доказательства, свидетельствующие в пользу подщелачивающей терапии при ХЗП у собак, ограничены патофизиологическим обоснованием и мнением специалистов (доказательства IV степени). Поскольку корма для собак с почечными заболеваниями обычно содержат нейтрализующие добавки для коррекции ацидоза, вероятно, что терапия подщелачивающими веществами оправдана только для собак, получающих обычные корма, или если метаболический ацидоз не удается устранить лечебными кормами. Необходимо провести РККИ для оценки соотношения пользы и риска дан-
ной терапии и лучше определить группу пациентов, которым показан прием подщелачивающих препаратов внутрь. Это особенно важно в свете того факта, что собаки часто отказываются принимать препараты, использующиеся для подщела-чивания, а их требуется давать несколько раз в день пожизненно.
Терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента
Общие изменения и изменения почечных клубочков, наблюдающиеся у собак с почечными заболеваниями, могут способствовать прогрессу поражения почек. Наиболее распространенные факторы, способствующие прогрессу ХЗП, включают системную гипертензию, клубочковую гипертензию, гипертрофию клубочков и протеинурию [41, 52]. Начальное соотношение белка и креатинина в моче 1,0 или выше у собак с ХЗП связано с более высоким риском развития уремии и смерти по сравнению с собаками, имеющими соотношение белка и креатинина ниже 1,0 [37].
Свидетельства, полученные в ходе экспериментальных исследований на животных и клинических исследований на людях, позволяют предположить, что терапия ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) помогает сохранить структуру и функцию клубочков и уменьшить протеинурию при ХЗП. Введение ингибиторов АПФ грызунам со сниженной почечной массой уменьшает давление в капиллярах клубочков и общее артериальное давление, препятствует развитию гипертрофии клубочков и замедляет поражение почек [4, 63]. Систематический обзор и мета-анализ данных клинических исследований ингибиторов АПФ на людях показал замедление прогресса диабетического и недиабетического поражения почек [17, 39]. По-видимому, благоприятное действие ингибиторов АПФ при почечных заболеваниях опосредовано, наряду со снижением артериального давления и выделения белка с мочой, дополнительными факторами и выражено сильнее у пациентов
МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ ХЗП
с протеинурией [39]. Хотя было показано, что терапия АПФ снижает выраженность протеинурии у кошек со спонтанно развившимися ХЗП, доказательств, подтверждающих пользу или вред терапии ингибиторами АПФ для замедления прогресса ХЗП у кошек и увеличения времени выживания, недостаточно [57].
Показано, что длительное введение эналаприла влияет на гемодинамику в клубочках,артериальное давление, протеинурию и прогресс структурных изменений при экспериментальном ХЗП у животных после односторонней нефрэктомии, если они потребляли лечебный почечный корм [15]. Показано, что применение ингибитора АПФ эна-лаприла для лечения собак со спонтанно развившимися ХЗП уменьшает протеинурию и системное артериальное давление [31]. Сходным образом защитное действие ингибиторов АПФ на почки описано у собак с наследственным нефритом и лекарственно-индуцированным сахарным диабетом [16, 32]. Хотя введение ингибитора АПФ собакам с наследственным нефритом не снижало артериальное давление, оно замедляло рост сывороточной концентрации креатинина, и получавшие его животные проживали значительно (в 1,36 раза) дольше, чем контрольные [32]. Недавно было проведено 6-месячное клиническое исследование на 26 собаках со спонтанно развившимся ХЗП, в котором оценивался эффект ингибитора АПФ беназеприла по отдельности, в сочетании с кратковременной терапией гепарином и плацебо [61]. Введение беназеприла снижало про-теинурию у собак с ХЗП по сравнению с плацебо. К сожалению, тяжесть протеинурии у собак обеих групп в начальный момент варьировала, поэтому уменьшение про-теинурии в группе, получавшей беназеприл, следует интерпретировать с осторожностью. В данном исследовании добавление кратковременной терапии гепарином к терапии беназеприлом не влияло на протеинурию.
В целом, имеются веские доказательства эффективности ингибито-
ров АПФ для снижения выраженности протеинурии у собак с ХЗП, полученные в ходе РККИ (доказательство I степени). Однако уменьшение протеинурии - недостаточно достоверный критерий оценки, который может отражать или не отражать клинически значимый исход (например, повышение времени выживания или качества жизни). Кроме того, существует достоверное доказательство замедления снижения почечной функции и повышения времени выживания собак с наследственным нефритом при терапии ингибиторами АПФ, полученное в ходе лабораторного исследования на собаках (доказательство
II степени). В отличие от РККИ, в котором критерием оценки служило уменьшение протеинурии, в данном лабораторном исследовании доказательством благоприятного действия является клинически значимый результат - увеличение времени выживания. Результаты клинических испытаний ингибиторов АПФ на собаках со спонтанно развившимися ХЗП также показывают улучшение некоторых клинических параметров (оценка общего состояния, СКФ и протеинурии) по сравнению с плацебо. Несколько исследований по оценке терапии АПФ проводилось на собаках, потреблявших лечебные почечные корма. Неизвестно, были бы достигнуты такие же результаты, если бы собаки получали обычный корм.
Для подтверждения наблюдаемого защитного действия ингибиторов АПФ на почки у собак с ХЗП, сопровождающимися и не сопровождающимися протеинурией, необходимы дальнейшие РККИ.
Антигипертензивная терапия
Гипертензия - хорошо известное осложнение ХЗП у собак, являющееся фактором, сокращающим время выживания [38, 62]. Если считать гипертензией систолическое давление более 160 мм рт. ст., недавние клинические данные свидетельствуют, что распространенность гипертензии у собак с ХЗП может достигать 30 % [38]. Длительная общая гипертензия может привести к
гипертензивной ретинопатии с отслойкой сетчатки, кровоизлияниями и слепотой. Однако вероятно, что такие тяжелые поражения глаз встречаются только у небольшого процента собак с гипертензией [9, 33, 42]. Более легкие поражения глаз, например отек сетчатки, извилистость ее сосудов или отек зрительного нерва, встречаются значительно чаще. Описаны также изменения ЦНС, обусловленные гипертензией (например, судороги, потеря равновесия, резкие изменения психики и оглушение) [9, 33, 42]. Кроме того, при гипертензии возможно поражение других органов, включая почки, сердце и кровеносные сосуды [11, 33].
Начинать терапию рекомендуется при клинических признаках поражения органов и/или артериальном давлении более 150-160 мм рт. ст. [9, 38]. Однако потенциальное защитное действие антигипертен-зивной терапии на почки в основном экстраполируется из медицинских наблюдений и экспериментальных исследований на животных. Потенциальная польза антигипер-тензивных препаратов для собак без клинических признаков поражения органов может заключаться в замедлении прогресса ХЗП, уменьшении протеинурии, повышении выживаемости и снижении частоты гипер-тензивной ретинопатии и энцефалопатии.
Клинических испытаний с соответствующим контролем, посвященных эффективности лечения гипертензии у собак с ХЗП, не проводилось. Введение ингибитора АПФ эналаприла собакам с индуцированными ХЗП на протяжении 6 месяцев снижало общее среднее артериальное давление и уменьшало степень поражения клубочков и канальцев по сравнению с плацебо [15]. Однако полагают, что эналаприл обладает дополнительным защитным действием на почки, не связанным с антигипертензивными свойствами. Как следствие, наблюдаемое в этом исследовании очевидное защитное действие на почки нельзя приписать только антигипертензив-ной терапии. Описано применение
других антигипертензивных препаратов (блокаторов кальциевых каналов, р-блокаторов или ингибиторов альдостерона) при ХЗП у собак, однако клинических испытаний для оценки их эффективности не проводилось [1].
В целом, доказательства, свидетельствующие в пользу антигипер-тензивной терапии для собак с ХЗП, ограничены патофизиологическим обоснованием, описательными исследованиями и мнением специалистов (доказательство IV степени). У собак с ХЗП и гипертензией часто бывает сложно добиться удовлетворительного снижения артериального давления, а относительная эффективность различных стратегий лечения гипертензии у собак исследована недостаточно. Однако представляется рациональным начать терапию ингибиторами АПФ при гипертензии у собак. Для подтверждения клинической значимости ингибиторов АПФ и других антиги-пертензивных препаратов для лечения собак с ХЗП необходимы РККИ.
Заместительная терапия эритропоэтином
Низкий гематокрит, недостаточное содержание эритроцитов и гемоглобина характерно для собак с ХЗП умеренной или тяжелой степени (стадии 3-4) [20, 52]. Основной причиной является гипоплазия эрит-роидных элементов костного мозга в результате недостаточной выработки эритропоэтина почками. В некоторых случаях анемии при ХЗП могут способствовать такие факторы, как сокращение срока жизни эритроцитов, наличие в плазме ингибиторов эритропоэза, хронические кровопотери через желудочно-кишечный тракт, нарушения питания (например, дефицит железа) и фиброз костного мозга [20, 52]. Недавние исследования на людях показали, что гипоксия, обусловленная анемией, может способствовать прогрессу ХЗП, так как при анемии уменьшается снабжение почек кислородом, что еще больше способствует гипоксии и прогрессивному поражению почек в результате окислительного стресса [55].
Показано, что гормонозаместительная терапия рекомбинантным человеческим эритропоэтином (гНиЕРО; Эпоген® Амджен, Таузенд Окс, США) позволяет эффективно бороться с анемией у собак с ХЗП. Клинические испытания на собаках с анемией, обусловленной ХЗП, с контролем по ним же показало нормализацию гематокрита и значительное улучшение аппетита и качества жизни после терапии человеческим эритропоэтином [23]. К сожалению, выработка антител против гНиЕРО ограничивает применимость этой терапии для значительного числа собак. Как следствие, терапия рекомбинантным эритропоэтином рекомендуется только для собак с гематокритом менее 20-22 % и клиническими признаками анемии [22].
Хотя это не доказано, дарбепоэ-тин альфа (Аранесп® Амджен, Таузенд Окс, США) может оказаться менее иммуногенным для собак, чем эритропоэтин (Эпоген® Амджен); однако исследования клинической эффективности и безопасности этого продукта на собаках с ХЗП не проводились. Доказательства его эффективности у собак с ХЗП ограничены описаниями неопубликованных случаев и передачей личного опыта [21].
Описана эффективность и безопасность рекомбинантного собачьего эритропоэтина у собак с анемией [54]. У большинства собак после лечения развивалась гиперплазия эритроидного ростка, ретикулоци-тоз, увеличивался гематокрит и улучшалось качество жизни. Проблемы иммуногенности, наблюдаемые при использовании человеческого эритропоэтина, не наблюдались. Хотя среднее артериальное давление не изменилось после терапии рекомбинантным собачьим эритропоэтином, у пяти собак во время лечения наблюдали повышение систолического артериального давления [54]. Системная гипертензия является известным осложнением терапии рекомбинантным человеческим эритропоэтином у людей. Рекомбинантный собачий эритропоэтин, использовавшийся в
данном исследовании, пока недоступен на рынке.
Итак, имеются доказательства эффективной коррекции анемии, обусловленной ХЗП, и улучшения некоторых показателей качества жизни при применении человеческого и собачьего рекомбинантного эрит-ропоэтина, полученные в ходе нерандомизированных клинических испытаний с контролем по этим же животным (доказательство III степени). Однако выработка антител к эритропоэтину ограничивает возможности применения человеческого эритропоэтина для лечения собак. Появление собачьего эритропо-этина в продаже могло бы повысить эффективность терапии анемии у собак при ХЗП. Рекомендация по применению дорбепоэтина для собак с анемией, обусловленной ХЗП, основана на личном опыте специалистов. При анализе соотношения риска и пользы и определении времени начала терапии следует также учитывать такие факторы, как степень азотемии, ожидаемая скорость прогресса ХЗП и анемия, аппетит и желание собаки есть лечебные почечные корма. Кроме того, имеют значение факторы, способствующие анемии, например кровотечения из желудочно-кишечного тракта или дефицит железа.
Терапия кальцитриолом
Кальцитриол - основной почечный гормон, ответственный за обмен кальция. В почках 25-гидроксихоле-кальцитриол превращается в его активный метаболит, 1,25-дигидрокси-холекальциферол, известный также как кальцитриол. Одной из важных функций кальцитриола является модулирование активности парати-реоидного гормона (ПТГ) [8]. Поскольку при ХЗП синтез 1,25 дигид-роксихолекальциферола может снижаться, дефицит кальцитриола может способствовать вторичному почечному гиперпаратиреоидизму. Добавка кальцитриола способна облегчить ряд нежелательных эффектов, обусловленных избытком ПТГ у пациентов с ХЗП. По данным одной публикации, у 27 из 40 собак с ХЗП концентрация 1,25-дигидрокси-
Таблица 2. Сила доказательств, подтверждающих рекомендации по лечению ХЗП у собак (резюме)
Доказательства I степени
Лечебные почечные корма (3 и 4 стадии ХЗП*)
Терапия кальцитриолом (гиперпаратиреоидизм у собак с ХЗП)
Доказательства II степени
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (ХЗП с протеинурией)
Лечебные почечные корма (ХЗП с протеинурией)
Доказательства III степени
Рекомбинантный человеческий эритропоэтин (подходит собакам с анемией вследствие ХЗП) Ограничение фосфора в рационе (3 и 4 стадии ХЗП)
Добавка омега-3 ПНЖК (3 и 4 стадии ХЗП)
Добавка антиоксидантов (стадии 2 и 3 ХЗП)
Доказательства IV степени
Инфузионная терапия (для обезвоженных собак с ХЗП)
Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (при ХЗП без протеинурии) Антигипертензивная терапия (защита почек у собак с ХЗП и доказанной гипертензией) Подщелачивающая терапия (защита почек при ХЗП)
Принудительное кормление (анорексия или недостаточное питание при ХЗП)
Лечебные почечные корма (стадии 1 и 2)
ХЗП - хронические заболевания почек; ПНЖК - полиненасыщенные жирные кислоты.
*Подробнее о системе классификации ХЗП см. материалы Международного общества по почечным заболеваниям (2009).
холекальциферола в сыворотке была в пределах нормы [29]. Однако сывороточная концентрация ПТГ у этих собак была повышенной, что позволяет предположить относительную недостаточность кальцитриола.
Неконтролируемые клинические наблюдения позволяют предположить, что терапия кальцитриолом может увеличить время выживания собак с ХЗП [18, 47, 48]. В этих работах собаки с ХЗП, получавшие кальцитриол, (1) были активнее и живее, (2) имели лучший аппетит,
(3) были активнее физически и
(4) жили дольше [48].
Недавно было проведено двойное слепое РККИ для подтверждения гипотезы о снижении смертности у собак с ХЗП при терапии кальцит-риолом [53].
По данным неопубликованного исследования на 37 собаках, терапия кальцитриолом приводила к значительному снижению смертности по любым причинам, а среднее время выживания у собак, получавших кальцитриол, было выше, чем у получавших плацебо. Количество смертей по любой причине в группе плацебо было 63 %, а в группе кальцит-риола - 28 %, среднее время выживания составило 250 и 365 дней соответственно.
В целом, на основании результатов неопубликованного РККИ, каль-цитриол эффективно продлевает время выживания собак с ХЗП 3 и 4 стадии (доказательство I степени), хотя публикация этих данных позволит далее интерпретировать результаты и потенциальные преимущества. Неконтролируемые клинические наблюдения также позволяют предположить улучшение параметров качества жизни у собак с ХЗП, получающих кальцитриол.
ЗАКЛЮЧЕНИЯ
Оценка доказательств в пользу различных рекомендаций по лечению собак с ХЗП кратко представлена в табл. 2. Концепции доказательной медицины можно с легкостью применить к лечению ХЗП у собак. Качество доказательств, ранее опубликованных в медицинской и ветеринарной литературе, служит превосходным примером применения системы оценки, основанной на доказательствах. По этой системе доказательства I и II степени являются самыми достоверными для прогноза результатов лечения в клинической практике. Доказательства
III и IV степени значительно менее достоверны. Однако из этого не сле-
дует, что методы лечения, подтверждающиеся доказательствами меньшей силы, нельзя рекомендовать. Силу доказательств следует использовать, в первую очередь, для определения приоритета терапевтических рекомендаций. Как общее правило, сначала следует рекомендовать лечение, в пользу эффективности которого свидетельствуют самые веские доказательства. Определение наиболее предпочтительных методов лечения особенно необходимо, если имеющиеся ресурсы или предпочтения владельца ограничивают применимость некоторых из способов. Кроме того, следует учитывать, как скажется на взаимоотношениях с владельцем назначение ненужного или недоказанного лечения. Если владелец сочтет лечение нежелательным, это может отрицательно сказаться на его взаимоотношениях с животным. Поскольку качество лечения домашних животных сильно зависит от отношений «семья -животное», важно не нарушить их при назначении терапии.
Столкновение интересов
P. Roudebush, T. Towell и S.D. Forrester являются сотрудниками компании - производителя кормов для животных Хиллс, Топека, Канзас, США.
Литература
1. Acierno M.J. Systemic hypertension in renal disease. In: Current Veterinary Therapy XIV Eds J.D. Bonagura and D.C. Twedt. Elsevier Science, Philadelphia, PA. USA. 2009, pp 910-913.
2. Adams L.G. Chronic renal failure. In: The 5-Minute Veterinary Consult. 4th edn. Eds L.P Tilley and FW.K. Smith. Lippincott William & Wilkins, Philadelphia, PA. USA. 2004, pp 1124-1125.
3. Allen T.A., Polzin D.J. & Adams L.G. Renal disease. In: Small Animal Clinical Nutrition. 4th edn. Eds M.S. Hand, C.D. Thatcher, R.L. Remillard and P Roudebush. Mark Morris Institute, Topeka, KS, USA. 2000, pp 563-598.
4. Anderson S., Rennke H.G. & Brenner B.M. Therapeutic advantage of converting enzyme inhibitors in arresting progressive renal disease associated with systemic hypertension in rats // Journal of Clinical Investigation, 1986, 77, 1993-2000.
5. Barsanti J.A. & Finco D.R. Dietary management of chronic renal failure in dogs // Journal of the American Animal Hospital Association, 1985, 21, 371-376.
6. Block G.A., Hulbert-Shearon T.E., Levin N.W. & Port
F K. Association of serum phosphorus and calcium x phosphate product with mortality risk in chronic hemodialysis patients: a national study // American Journal of Kidney Disease, 1998, 31, 607-617.
7. Bovee K.C. Medical management of chronic renal failure: control of hyperphosphatemia. In: Current Veterinary Therapy VII. Ed R.W. Kirk. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 1980, pp 1103-1104.
8. Brody T Nutritional Biochemistry. 2nd edn. Academic Press, San Diego, CA, USA. 1999, p 575.
9. Brown S., Atkins C., Bagley R., Carr A., Cowgill L., Davidson M., Egner B., Elliott J., Henik R., Labato M., LittmanM., Polzin D., Ross L., Snyder P & Stenpien R. Guidelines for the identification, evaluation, and management of systemic hypertension in dogs and cats // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2007, 21, 542-558.
10. Brown S.A. Evaluation of chronic renal disease: a staged approach // Compendium on Continuing Education for the Practicing Veterinarian, 1999, 21, 752-763.
11. Brown S.A. Pathophysiology of systemic hypertension. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th edn. Eds S.J. Ettinger and E.C. Feldman. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 2005, pp 472-476.
12. Brown S.A. Oxidative stress and chronic kidney disease // Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice, 2008, 38, 157-166.
13. Brown S.A., Brown C.A., Crowell W.A., Barsanti J.A., Allen T, Cowell C. & Finco D.R. Beneficial effects of chronic administration of dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids in dogs with renal insufficiency // Journal of Laboratory Clinical Medicine, 1998, 5, 447-455.
14. Brown S.A., Crowell W.A., Barsanti J.A., White J.V & Finco D.R. Beneficial effects of dietary mineral restriction in dogs with marked reduction of functional renal mass // Journal of the American Society of Nephrology, 1991, 1, 1169-1179.
15. Brown S.A., Finco D.R., Brown C.A., Crowell W.A., Alva R., Ericcson G.E. & Cooper T. Evaluation of the effects of inhibition of angiotensin converting enzyme with enalapril in dogs with induced chronic renal insufficiency // American Journal of Veterinary Research, 2003, 64, 321-327.
16. Brown S.A., Walton C.L., Crawford P & Bakris G.L. Long-term effects of antihypertensive regimens on renal hemodynamics and proteinuria // Kidney International, 1993, 43, 1210-1218.
17. Casas J.P, Chua W., Loukogeorgakis S., Vallance P, Smeeth L., Hingorani A.D. & McAllister R.J. Effect of inhibitors of the renin-angiotensin system and other antihypertensive drugs on renal outcomes: systematic review and meta-analysis // Lancet, 2005, 366, 2026-2033.
18. Chew D.J. & Nagode L.A. Calcitriol in treatment of chronic renal failure. In: Current Veterinary Therapy XI. Eds R. W. Kirk and J. D. Bonagura. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 1992, pp 857-860.
19. Cockcroft PD. & Holmes M.A. Handbook of Evidence-Based Veterinary Medicine. Blackwell Publishing, Oxford, UK, 2003.
20. Cowgill L.D. Anemia of chronic renal failure. In: The 5-Mlnute Veterinary Consult. 4th edn. Eds L.P Tilley and F.W.K. Smith. Lippincott William & Wilkins, Philadelphia, PA, USA. 2004, p 75.
21. Cowgill L.D. Erythropoietin-replacement therapy. Personal communication on American College of Veterinary Internal Medicine listserve. http://www.acvim.org (accessed 01 September 2009).
22. Cowgill L.D. & Francey T New directions for the medical management of renal disease. Proceedings of the Hill’s European Symposium on Chronic Renal Disease, Rhodes, Greece. 2004, pp 40-47.
23. Cowgill L.D., James K.M., Levy J.K., Browne J.K., Miller A., Lobingier R.T & Egrie J.C. Use of recombinant human erythropoietin for management of anemia in dogs and cats with renal failure // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1998, 212, 521-528.
24. DiBartola S.P & Willard M.D. Disorders of phosphorus: hypophosphatemia and hyperphosphatemia. In: Fluid, Electrolyte, and Acid-Base Disorders in Small Animal Practice. 3rd edn. Ed S.P DiBartola. Elsevier Science, St Louis, MO, USA. 2006, pp 195-209.
25. Elliott D.A., Riel D.L. & Rogers Q.R. Complications and outcomes associated with use of gastrostomy tubes for nutritional management of dogs with renal failure: 56 cases (1994?1999) // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2000, 217, 1337-1342.
26. Finco D.R., Brown S.A., Crowell W.A., Duncan R.J., Barsanti J.A. & Bennett S.E. Effects of dietary phosphorus and protein in dogs with chronic renal failure // American Journal of Veterinary Research, 1992a, 53,2264-2271.
27. Finco D.R., Brown S.A., Crowell W.A., Groves C.A., Duncan J.R. & barsanti J.A. Effects of phosphorus/calcium-restricted and phosphorus/calciumreplete 32 % protein diets in dogs with chronic renal failure // American Journal of Veterinary Research, 1992b, 53, 157-163.
28. Finco D.R., Crowell W.A. & Barsanti J.A. Effects of three diets on dogs with induced chronic renal failure // American Journal of Veterinary Research, 1985,
46, 646-653.
29. Gerber B., HKssig M. & Reusch C.E. Serum concentrations of 1,25-dihydroxycholecalciferol and 25-hydroxycholecalciferol in clinically normal dogs and dogs with acute and chronic renal failure // American Journal of Veterinary Research, 2003, 64, 1161-1166.
30. Geyman J.P Evidence-based medicine in primary care: an overview. In: Evidence-Based Clinical Practice: Concepts and Approaches. Eds J.P Geyman, R.A. Deyo and S.D. Ramsey. Butterworth-Heinemann, Boston, MA, USA. 2000, pp 1-11.
31. Grauer G.F, Greco D.S., Getzy D.M., Cowgill L.D., Vaden S.L., Chew D.J., Polzin D.J. & Barsanti J.A. Effects of enalapril treatment versus placebo as a treatment for canine idiopathic glomerulonephritis // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2000, 14, 526-533.
32. Grodecki K.M., Gains M.J., Baumal R., Osmond D.H.,
Cotter B., Valli VE. & Jacobs R.M. Treatment of X-linked hereditary nephritis in Samoyed dogs with angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitor // Journal of Comparative Pathology, 1997, 117, 209-225.
33. Henik R.A. Systemic hypertension and its management // Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 1997, 27, 1355-1372.
34. International renal interest society, http://www.iris-kidney.com (accessed 20 May 2009).
35. Jacob F, Osborne C., Polzin D., Neaton J., Kirk C., Allen T & Swanson L. Effect of dietary modification on health-related quality of life (HRQL) in dogs with spontaneous chronic renal failure. Proceedings of the 22nd ACVIM Forum. Minneapolis, MN, USA. 2004, p 828.
36. Jacob F, Polzin D.J., Osborne C.A., Allen TA., KirkC.A., Neaton J.D., Lekcharoensuk C. & Swanson L.L. Clinical evaluation of dietary modification for treatment of spontaneous chronic renal failure in dogs // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2002, 220, 1163-1170.
37. Jacob F, Polzin D.J., Osborne C.A., Neaton J.D., KirkC.A., Allen TA. & Swanson L.L. Evaluation of the association between initial proteinuria and morbidity rate or death in dogs with naturally occurring chronic renal failure // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2005, 226, 393-400.
38. Jacob F, Polzin D.J., Osborne C.A., Neaton J.D., Lekcharoensuk C., Allen TA., Kirk C.A. & Swanson L.L. Association between initial systolic blood pressure and risk of developing a uremic crisis or of dying in dogs with chronic renal failure // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2003, 222, 322-329.
39. Jafar TH., Schmid C.H., Landa M., Maschio G., Mar-cantoni C., de Jong PE., de Zeeuw D., Shahinfar S., Ruggenenti P, Remuzzi G. & Levey A.S. Angiotensinconverting enzyme inhibitors and progression of nondiabetic renal disease // Annals of Internal Medicine, 2001, 135, 73-87.
40. Keene B.W. Towards evidence-based veterinary medicine // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2000,
14, 118-119.
41. Lees G.E., Scott S.A., Elliott J., Grauer G.F & VadenS.L. Assessment and management of proteinuria in dogs and cats: 2004 ACVIM Forum consensus statement (small animal) // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2005, 19, 377-385.
42. Littman M.P Hypertension. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. 5th edn. Eds S.J. Ettinger and E.C. Feldman. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 2000, pp 179-182.
43. Marr C.M. Defining the clinically relevant questions that lead to the best evidence: what is evidence-based medicine // Equine Veterinary Journal, 2003, 35, 333-336.
44. Mitch W.E. Mechanisms causing loss of lean body mass in kidney disease // American Journal of Clinical Nutrition, 1998, 67, 359-366.
45. Moriello K.A. Introducing evidence based clinical reviews in Veterinary Dermatology Veterinary Der-
matology, 2003, 14, 119-120.
46. Morris M.L. Phosphorus: the deadly element in renal failure. Proceedings of the 47th Annual American Animal Hospital Association Meeting. Los Angeles, CA, USA. 1980, pp 171-172.
47. Nagode L.A. К Chew D.J. Nephrocalcinosis caused by hyperparathyroidism in progression of renal failure: treatment with calcitriol // Seminars in Veterinary Medicine and Surgery (Small Animal), 1992, 7, 202-220.
48. Nagode L.A. К Chew D.J. Benefits of calcitriol therapy and serum phosphorus control in dogs and cats with chronic renal failure // VeterinaryClinics of North America: Small Animal Practice, 1996, 26, 1293-1330.
49. Polzin D.J. Importance of clinical trials in evaluating therapy of renal diseases // Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice, 1996, 26, 1519-1525.
50. Polzin D.J. 11 guidelines for conservatively treating chronic kidney disease // Veterinary Medicine, 2007, 102, 788-799.
51. Polzin D.J., Lund E., Walter P. К Klausner J. From journal to patient: evidence-based medicine. In: Current Veterinary Therapy XIII. Eds R. W. Kirk and J.D. Bonagura. W.B. Saunders Philadelphia, PA, USA. 2000, pp 2-8.
52. Polzin D.J., Osborne C.A. К Ross S. Chronic kidney disease. In: Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th edn. Eds S. J. Ettinger and E.C. Feldman. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 2005, pp 1756-1785.
53. Polzin D., Ross S., Osborne C., Lulich J. & Swanson L. Clinical benefit of calcitriol in canine chronic kidney disease // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2005, 19, 433.
54. Randolph J. E., Scarlett J., Stokol T. & Macleod J.N. Clinical efficacy and safety of recombinant canine erythropoietin in dogs with anemia of chronic renal failure and dogs with recombinant human erythro-poietin-lnduced red cell aplasia // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2004, 18, 81-91.
55. Rossert J. & Froissart M. Role of anemia in progression of chronic kidney disease // Seminars in Nephrology, 2006, 26, 283-289.
56. Roudebush P, Allen TA., Dodd C.E. & Novotny B.J. Application of evidence-based medicine to veterinary clinical nutrition // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2004, 224, 1766-1771.
57. Roudebush P, Polzin D.J., Ross S.J., Towell T.L., Adams L.G. & Forrester S.D. Therapies for feline chronic kidney disease. What is the evidence? // Journal of Feline Medicine & Surgery, 2009, 11, 195-210.
58. Sackett D.L., Straus S.E. & Richardson W.S. Introduction. In: Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach EBM. 2nd edn. Eds D.L. Sackett, S.E. Straus and W.S. Richardson. Churchill- Livingstone, Philadelphia, PA, USA. 2000, pp 1-12.
59. Schulman R.L. & Krawiec D.R. Gastrointestinal complications of uremia. In: Current Veterinary Thera-
py XIII. Eds R.W. Kirk and J.D. Bonagura. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 2000, pp 864-865.
60. Tabaru H., Finco D.R., Brown S.A. & Cooper T. Influence of hydration state on renal functions of dogs // American Journal of Veterinary Research, 1993, 54, 1758-1764.
61. Tenhundfeld J., Wefstaedt P & Nolte I.J.A. A randomized controlled clinical trial of the use of benazepril and heparin for the treatment of chronic kidney disease in dogs // Journal of the American Veterinary Medical Association, 2009, 234, 1031-1037.
62. Wehner A., Harmann K. & Hirschberger J. Associations between proteinuria, systemic hypertension and glomerular filtration rate in dogs with renal and non-renal diseases // Veterinary Record, 2008, 162, 141-147.
63.Yoshida Y, Fogo A. & Ichikawa I. Glomerular hemodynamic changes vs. hypertrophy in experimental glomerular schlerosis // Kidney International, 1989,
35, 654-660.
64. Yu S., Gross K.L. & Allen T.A. A renal food supplemented with vitamins E, C and beta-carotene reduces oxidative stress and improves kidney function in client-owned dogs with stages 2 or 3 kidney disease // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2006, 20, 1537.
65. Yudd M. & Llach F. Current medical management of secondary hyperparathyroidism // American Journal of Medical Science, 2000, 320, 100-106.
