CC BY
32DOI: 10.24411/2071-5315-2018-12024
Обзор материалов 4-го конгресса Европейской академии неврологии (ЕДЫ)
по проблеме расстройств движений (Лиссабон, Португалия, 16-19 июня 2018 г.)
И.Г. Смоленцева
ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования " МЗ РФ, Центр экстрапирамидных заболеваний (Москва)
Основной тематической направленностью 4-го конгресса Европейской академии неврологии (БАМ) была выбрана проблема нейро-генетики, связанная с большим числом других разделов неврологии. По теме расстройств движений на Конгрессе, помимо генетических аспектов, представлялись результаты исследований по биомаркерам нейродегенеративных заболеваний (болезнь Паркинсона, мульти-системная атрофия, прогрессирующий надъ-ядерный паралич), моторным и немоторным нарушениям при болезни Паркинсона, современным аспектам качества жизни.
Таупатии. Диагностика и лечение
В настоящее время особый интерес представляет изучение таупатий — нейродегенера-тивных заболеваний, связанных с накоплением в дегенерирующих нейронах центральной нервной системы патологически измененного тау-белка. В связи с этим необходимо понимание роли тау-белка в здоровом мозге и при патологии, что будет способствовать развитию новых терапевтических стратегий в отношении различных форм таупатий.
Доклад Т.Е Ои1е1го был посвящен фундаментальной роли тау-белка в функционировании мозга. Традиционно тау-белок известен как белок, связанный с микротрубочками, однако его точная функция не до конца ясна. При определенных, не до конца изученных
условиях тау-белок может стать гиперфосфо-рилированнным, что приводит к его накоплению, формированию патологических белковых включений и последующему развитию различных нейродегенеративных заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, лоб-но-височная дегенерация, прогрессирующий надъядерный паралич и др. В целях понимания биологии и патобиологии тау-белка необходимо изучить его взаимодействия с другими белками, ассоциированными с нейродегене-ративными заболеваниями. В исследованиях применяются различные клеточные и молекулярные технологии для выявления белков, взаимодействующих с тау-белком, а также проводятся дополнительные эксперименты на моделях таупатий in vivo (у животных). Было установлено, что тау-белок взаимодействует со множеством белков, склонных к агрегации, в том числе с а-синуклеином и ген-тингтином. Кроме того, было обнаружено, что тау-белок взаимодействует с белком PTEN (гомолог фосфатазы и тензина, ген локализован на 10-й хромосоме), и это взаимодействие может регулировать инсулиновый сигнальный каскад в головном мозге. Указанный факт подтверждает предположение о том, что потеря функции тау-белка приводит к инсулино-резистентности тканей головного мозга, что является ключевым процессом в снижении когнитивных функций и изменении метаболизма головного мозга у пациентов с болезнью Альцгеймера.
В докладе G.U. Hoeglinger были представлены возможные терапевтические стратегии, модифицирующие течение таупатий. Применяемые в настоящее время методы лечения таупатий ориентированы на симптоматическое улучшение состояния и имеют ограниченную эффективность. Ни одно из официально одобренных лекарственных средств не способно модифицировать ход заболевания, в том числе замедлить прогрессирование патологического процесса. Последние достижения в понимании патологического процесса таупа-тий позволили разработать новые рациональные терапевтические подходы, направленные на "ядро" патологического процесса. Эти методы лечения включают применение антисмысловых олигонуклеотидов, ингибиторов агрегации тау, стабилизаторов микротрубочек, ингибиторов киназной активности (предотвращение фосфорилирования), тау-антител и других соединений.
В последнее время отмечена тенденция объединения разных нейродегенеративных заболеваний в рамках того или иного клинического синдрома таупатий — аналогично тому, как это имеет место при синуклеинопа-тиях. Прогрессирующий надъядерный паралич и кортикобазальная дегенерация были впервые описаны в 60-х годах прошлого века как новые, самостоятельные клинико-пато-логические варианты нейродегенеративных заболеваний, которые позднее были на молекулярном уровне идентифицированы как тау-патии. За последние 20 лет совпадений и пересечений между этими двумя заболеваниями стало действительно много. В связи с этим в докладе С. Со1обшо был озвучен возникающий всё чаще вопрос: прогрессирующий надъядерный паралич и кортикобазальная дегенерация — это одно заболевание или два различных? В настоящее время хорошо известно, что более чем в четверти случаев гистологически подтвержденного прогрессирующего надъядерного паралича в неврологическом статусе может определяться классическая картина кортикобазальной дегенерации (в клинике она определяется как кортикоба-
зальный синдром). Несколько меньшее число людей с гистологически подтвержденной кор-тикобазальной дегенерацией могут иметь клинический синдром, напоминающий классический прогрессирующий надъядерный паралич. Данная проблема была полностью учтена в последних критериях кортикобазальной дегенерации, опубликованных в 2013 г., и в критериях диагноза прогрессирующего надъядерного паралича, опубликованных в прошлом году. Международное общество по изучению болезни Паркинсона и расстройств движений (MDS) приняло новые диагностические критерии прогрессирующего надъядерного паралича с 4 симптомокомплексами. Однако поскольку прижизненный гистологический диагноз прогрессирующего надъядер-ного паралича или кортикобазальной дегенерации невозможен, в ближайшем будущем повысить диагностическую точность в таких случаях могли бы дополнительные биомаркеры, поиск которых весьма актуален.
Биомаркеры нейродегенеративных заболеваний
Изучение биомаркеров нейродегенератив-ных заболеваний в настоящее время активно продолжается. Так, вегетативная недостаточность представляет значительный интерес в качестве раннего биомаркера ряда форм ней-родегенеративной патологии. Дисфункция центральных и периферических вегетативных структур может развиваться в дебюте некоторых синуклеинопатий. Одной из них является мультисистемная атрофия (МСА) — нейроде-генеративное заболевание с прогрессирующей вегетативной недостаточностью, синдромом паркинсонизма, пирамидным и мозжечковым синдромом, при котором доступна только симптоматическая терапия. В докладе A. Fanciulli подведены итоги исследований по разработке биомаркеров МСА. Выявление ранних МСА-специфических биомаркеров стало важным для планирования будущих нейропротекторных исследований. При диф-
ференциальной диагностике МСА и болезни Паркинсона раннее развитие вегетативной недостаточности в клинической картине свидетельствует в пользу стриатонигрального варианта МСА. Дополнительные клинические проявления, такие как ранняя пост-уральная неустойчивость, быстрое прогресси-рование, позные нарушения, бульбарная и дыхательная дисфункция и аффективные расстройства, также указывают на диагноз МСА. У пациентов с идиопатической поздней атаксией наличие расстройств поведения в фазу сна с быстрыми движениями глаз, вегетативной недостаточности или синдрома паркинсонизма помогает дифференцировать мозжечковый вариант МСА с другими атаксиями. Разработка ранних вегетативных и нейрови-зуализационных маркеров МСА может позволить улучшить своевременное выявление заболевания и предсказывать прогрессирова-ние. Более того, некоторые нейровизуализа-ционные маркеры могут позволить увеличить точность диагностики МСА. Один из нейро-визуализационных маркеров МСА, отражающий прогрессирование заболевания, — так называемая мультимодальная магнитно-резонансная томография, основанная на комбинации параметров, чувствительных к разным тканевым характеристикам (таким как атрофия, отложение железа, микроструктурное повреждение) (Peran et al., Mov. Disord. 2018). Дальнейшее развитие этого направления будет основано на определении взаимосвязи между клиническими и нейровизуализацион-ными маркерами.
Вопросы ранней диагностики нейродегене-ративных заболеваний с помощью оценки вегетативной недостаточности были отражены в докладе W. Struhal. Вегетативные проявления при таупатиях и а-синуклеинопатиях различны. При а-синуклеинопатиях вегетативная дисфункция может быть центральной (МСА) или периферической (например, болезнь Пар-кинсона) и задействовать несколько систем. Например, однофотонная эмиссионная компьютерная томография со специальным радиофармпрепаратом MIBG (аналогом нор-
адреналина) может помочь дифференцировать МСА с болезнью Паркинсона; описаны также и другие дифференциально-диагностические методы, включая биопсию кожи или тесты на стимуляцию с клонидином. Сексуальная дисфункция встречается чаще на ранней стадии МСА, в то время как при болезни Паркинсона она свойственна любой стадии заболевания. При деменции с тельцами Леви часто присутствует вегетативная дисфункция, но не такая выраженная, как при МСА, однако частота распространенности ортостатической гипо-тензии высока при обоих заболеваниях. При таупатиях, включая болезнь Альцгеймера и лобно-височную дегенерацию, частота сердечно-сосудистых нарушений достигает 40%, причем у 20% пациентов развивается ортоста-тическая гипотензия.
Известно, что патогенез МСА связан с наличием а-синуклеиновых включений в олигодендроцитах и гибелью нейронов в стриатонигральных структурах, мозжечке и вегетативной нервной системе. Однако происхождение агрегатов и молекулярная связь между олигодендроцитарным накоплением а-синуклеина и нейродегенерацией до сих пор неясны. По результатам исследования E. Abati et al., в котором использовались индуцированные плюрипотентные стволовые клетки, было показано, что основная часть а-синуклеина в глиальных включениях при МСА продуцируется не в олигодендроцитах, а накопление данного белка не является результатом эндогенной избыточной экспрессии.
Рекомендации по лечению
болезни Паркинсона в нестандартных ситуациях
Одна из нестандартных клинических ситуаций при болезни Паркинсона может касаться пациентов-мусульман, которые соблюдают пост во время Рамадана. Известно, что пациентам с болезнью Паркинсона необходим регулярный ежедневный прием противопар-кинсонических препаратов, часть из которых может быть привязана к приему пищи. Однако
тысячи верующих мусульман во время Рамадана постятся и нарушают регулярность противопаркинсонической терапии, рискуя ухудшить свое состояние. Прерывание тщательно подобранного лечения может ухудшить двигательные нарушения и даже привести к обездвиженности. При этом каких-либо рекомендаций по поводу медикаментозной терапии при болезни Паркинсона в период поста для верующих нет, и этот вопрос нуждается в решении.
В докладе P.G. Damier et al. были предложены основные подходы к коррекции болезни Паркинсона во время поста. Общий принцип основан на переключении дофаминергиче-ской терапии на эквивалентную дозу пролонгированной формы агониста дофаминовых рецепторов, который можно принимать внутрь один раз в день или применять в виде трансдермальной системы. Рекомендуется также прием препаратов леводопы до рассвета и после наступления сумерек, однако такой вариант возможен только для пациентов, которым достаточно данных дозировок и у которых нет противопоказаний для назначения агонистов дофаминовых рецепторов. Представленный подход успешно применялся в проспективном исследовании у 20 пациентов с болезнью Паркинсона в Кувейте.
Другая нестандартная ситуация с лечением у пациентов с болезнью Паркинсона может сложиться в дальних поездках. Основные причины проблем с лечением в дальних поездках и общие рекомендации были отражены в докладе E. Ruzicka. Путешествия у пациентов с болезнью Паркинсона могут быть частью сложившегося образа жизни, связанного с семьей, работой или отдыхом. Однако при этом длительные поездки могут быть связаны с рядом трудностей и рисков. В дороге время приема препаратов может поменяться (за счет смены обстановки и часовых поясов), и вся схема приема может нарушиться. Путешественники сталкиваются и с другими внешними причинами, такими как температурно-клима-тические колебания и т.д. Частой причиной возникающих проблем является недостаточ-
ное потребление воды с обезвоживанием, отсутствие сна или нарушение его привычного суточного ритма, а также нерегулярный прием пищи и, соответственно, нерегулярный прием препаратов с повышением риска недоили передозировки. Кроме того, существует риск общих осложнений сопутствующих заболеваний (тромбоз вен, сердечно-сосудистая недостаточность, инфекции). Даже простая потеря багажа с противопаркинсони-ческими препаратами может стать серьезной дополнительной проблемой. Следует добавить, что на фоне всех вышеуказанных стрес-согенных факторов могут более отчетливо проявляться и побочные эффекты принимаемых препаратов, в том числе дискинезии, импульсивное и компульсивное поведение, галлюцинации или бред, особенно при наличии у пациентов когнитивных нарушений. Риски, связанные с неотложной медицинской помощью в поездке, могут включать незнание подходов к лечению болезни Паркинсона со стороны медицинского персонала, который будет экстренно привлечен к такому пациенту Это может привести к назначению типичных нейролептиков и других препаратов, противопоказанных при болезни Паркинсона. Недоступность определенных противопаркинсо-нических препаратов или путаница с их различными торговыми названиями могут привести к проблемам лечения пациентов, находящихся в поездках в менее развитых странах. Очевидно, что дополнительным рискам во время длительных путешествий подвергаются пациенты с имплантированными электродами для глубинной стимуляции мозга (DBS), а также с установленными помпами для дуоденального введения леводо-пы/карбидопы или подкожного введения апо-морфина.
Хирургическое вмешательство любого рода у пациентов с болезнью Паркинсона — еще одна типовая нестандартная ситуация в лечении, которая беспокоит не только пациентов, но и их родственников и хирургов. Она была представлена в докладе H. Reichmonn. Главная проблема заключается в резком прекра-
щении противопаркинсонической терапии перед вмешательством, что иногда может привести к акинетическому кризу. Существует несколько методов для осуществления непрерывной дофаминергической стимуляции у пациентов, которые вынуждены временно прервать прием пероральных препаратов накануне операции. Среди них — инфузии амантадина сульфата (ПК-Мерц) и применение трансдермальной системы с ротиготином в виде пластыря. Разработка принципов адекватного предоперационного подхода у пациентов с болезнью Паркинсона весьма важна в связи с высокой частотой проведения различных операций у этих больных: так, в Германии ежегодно по разным поводам оперируются более 10 000 пациентов с болезнью Паркин-сона (основной причиной операций являются переломы).
Другие экстренные и "неожиданные" ситуации в стационаре у таких пациентов могут быть связаны с развитием психоза, пневмонии и сердечно-сосудистых нарушений.
У пациентов с болезнью Паркинсона существует множество факторов, влияющих на возможность вождения машины. Возможности вождения снижаются по мере прогрессирова-ния заболевания. Из-за опасностей, связанных с вождением в условиях реального движения по дороге, должны быть разработаны критерии для выявления пациентов с высоким риском аварий. В своем докладе J. Ferreira выделил предикторы пригодности к вождению автомобиля, такие как выраженность когнитивных и двигательных нарушений, зрительное восприятие. При когнитивных нарушениях в первую очередь страдает нейро-динамика (удлинение скорости реакции начиная с ранней стадии болезни Паркинсона). Важно, что симптоматическая терапия улучшает способность к вождению. В настоящее время нет конкретных общепринятых рекомендуемых тестов для оценки способности к вождению и прогнозированию безопасности вождения на дороге у пациентов с болезнью Паркинсона. В дополнение к известным факторам, связанным с когнитивными и двига-
тельными нарушениями, водители с болезнью Паркинсона могут подвергаться риску небезопасного вождения в условиях низкой видимости, например во время тумана или сумерек. В связи с этим скрининг для оценки способности к вождению должен включать исследование зрения на контрастную чувствительность.
Коррекция нейропсихиатрических
нарушений при болезни Паркинсона
Депрессия — частое и тяжелое немоторное проявление болезни Паркинсона. Коррекция симптомов депрессии является особенно сложной проблемой для врачей, отчасти потому, что существуют разные подходы к ее лечению, которые были рассмотрены в докладе О. Rascol. До недавнего времени коррекция депрессивных проявлений при болезни Паркинсона в значительной степени была основана на недостаточных доказательствах и эмпирическом опыте, полученном на других группах пациентов, не связанных с болезнью Паркинсона. В недавних систематических обзорах и метаанализе опубликованных рандомизированных клинических исследований была оценена эффективность фармакологического лечения и нефармакологических подходов, таких как когнитивная поведенческая терапия или транскраниальная магнитная стимуляция повторяющимися импульсами (rTMS), в лечении депрессивных симптомов при болезни Паркинсона. Так, была доказана эффективность антидепрессантов (в том числе селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадре-налина) и когнитивно-поведенческой терапии. Практически не существует данных сравнительных исследований по эффективности различных подходов или их комбинации в лечении депрессивных проявлений. Эти обзоры также дают стимул для исследователей, показывая необходимость более глубокого
изучения терапевтических стратегии при болезни Паркинсона.
Проблемы, связанные с нейропсихиатри-ческими нарушениями при болезни Паркинсона, представил в своем докладе D.J. Burn. Нейропсихиатрические нарушения являются ключевыми немоторными проявлениями, которые часто усложняют течение болезни Паркинсона или могут даже предшествовать моторным симптомам. Частично нейропсихи-атрические нарушения могут быть усилены противопаркинсоническими препаратами, но главным образом генез депрессии, снижения когнитивных функций, психоза и расстройства импульсного контроля связан с лежащими в основе болезни нейропатологическими и нейрохимическими изменениями в стратегических зонах мозга. Существующие возможности коррекции нейропсихиатрических нарушений при болезни Паркинсона, как правило, ограничены, несмотря на логический подход к восполнению дефицита нейро-медиаторов и/или стимуляцию рецепторов. Кроме того, несмотря на наличие нескольких препаратов определенного класса (например, антидепрессантов), доказательная база для лечения многих из депрессивных проявлений всё еще остается недостаточной. Нейропсихи-атрические симптомы, связанные с болезнью Паркинсона, корректируются не полностью, что требует подключения других подходов.
Галлюцинации и психоз являются частыми проявлениями болезни Паркинсона, особенно у пациентов с выраженными когнитивными нарушениями (M. Emre). Галлюцинации обычно представляют собой зрительные, хорошо сформированные изображения людей или животных, тогда как слуховые и тактильные галлюцинации возникают редко. Наряду с галлюцинациями в числе психопатологических проявлений могут наблюдаться чувство присутствия, иногда — психотическая ажитация и агрессия. Первым шагом в лечении психоза служит выявление его причины. Это может быть прием препаратов, которые способны провоцировать психоз (антихолинер-гические препараты, агонисты дофаминовых
рецепторов); такие медикаменты должны быть отменены. В случае, если галлюцинации или другие психотические расстройства сохраняются после того, как потенциальные факторы провокации были исключены или скорректированы, следующим шагом будет назначение соответствующего фармакологического лечения. Типичные нейролептики (галоперидол и др.) противопоказаны, поскольку они могут ухудшить моторные симптомы или привести к тяжелому нейролептическому акинетическому кризу. Наиболее убедительные доказательства эффективности существуют для клозапи-на, требующего, однако, регулярного мониторинга количества лейкоцитов в связи с риском агранулоцитоза (редко). В числе атипичных нейролептиков второго поколения перспективным также является кветиапин. Другие атипичные нейролептики, такие как риспери-дон, оланзапин и арипипразол, могут ухудшать двигательные нарушения, поэтому их прием не рекомендуется. Новый атипичный нейролептик, пимавансерин, селективный агонист 5-НТ2А-рецепторов серотонина, недавно был разработан специально для лечения галлюцинаций и бреда, связанных с болезнью Паркинсона.
Качество жизни при болезни Паркинсона
На Конгрессе были представлены доклады, посвященные проблеме качества жизни. Доказано, что большее влияние на качество жизни при болезни Паркинсона оказывают немоторные проявления, а не классические моторные симптомы. Одним из немоторных симптомов является боль, которая часто встречается у пациентов с болезнью Паркин-сона. Однако при данном заболевании боль может быть не только скелетно-мышечной (в силу развивающихся нарушений мышечного тонуса, позных установок и т.д.), но и невропатическая, затрагивающая мелкие волокна периферических нервов. По данным P. Zis et al., боль оказывает весьма значительное влияние на качество жизни пациентов с
болезнью Паркинсона, поэтому уточнение ее этиологии и патогенеза является важным и требует дальнейших исследований.
Другие заболевания и проблемы, связанные с расстройствами движений
На Конгрессе были представлены электронные постерные доклады о нарушениях
сна при болезни Паркинсона, хирургических методах лечения эссенциального тремора, болезни Паркинсона и дистонии, а также по ряду других проблем экстрапирамидной патологии. Они привлекли большое внимание и инициировали живое обсуждение участников этого крупного научно-практического форума.
Следующий конгресс EAN состоится 29 июня—2 июля 2019 г. в Осло (Норвегия).
