CC BY
38Вестник Челябинского государственного университета. Образование и здравоохранение. 2018. № 1 (4). С. 15-21.
УДК 618.1-006.04-07
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ПО ВНУТРИБРЮШНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ
В. В. Саевец, А. В. Важенин, А. В. Привалов, Л. Ф. Чернова, О. А. Симакова, О. В. Курченкова, А. В. Таратонов, А. А. Мухин, Д. Ф. Аржанникова
Южно-Уральский государственный медицинский университет Минздрава России, г. Челябинск, Россия
В структуре общей заболеваемости злокачественные новообразования занимают 3 место. Более четверти всех впервые выявленных злокачественных новообразований локализуется в брюшной полости и малом тазу, нередко сопровождаются канцероматозом брюшины. Сочетание хирургического лечения и системной химиотерапии является стандартом лечения данной категории больных, однако показатели выживаемости остаются неудовлетворительными, что диктует необходимость поиска новых методов лечения. Данная статья посвящена поиску новых методов лечения перитонеального канцероматоза.
Ключевые слова: внутрибрюшинная химиотерапия, гипертермическая химиоперфузия, перито-ниальный канцероматоз, аэрозольная внутрибрюшиная химиотерапия.
Злокачественные новообразования сопровождающиеся перитонеальным канцероматозом имеют устойчивую тенденцию к росту. Так, в 2017 году в Росси было выявлено 617177 случаев злокачественных новообразований, прирост по сравнению с 2016 годом составил 3 %. Среди причин смерти злокачественные новообразования уверенно занимают второе место, и их доля с каждым годом только растет. Более четверти всех впервые выявленных злокачественных новообразований локализуется в брюшной полости и малом тазу. Течение этих злокачественных новообразований нередко может включать в себя канцероматоз брюшины. Развитие данного состояние ассоциировано с неблагоприятным течением заболевания. В частности, опухоли желудочно-кишечного тракта осложняются канцероматозом в 30-40 % случаев, из них рак поджелудочной железы — примерно в 40 %, рак желудка — в 30-40 %, рак аппендикса — до 30-100 %, колоректальный рак — до 10 %. Значительная часть случаев канцероматоза брюшины связана со злокачественными новообразованиями женских половых органов, в первую очередь раком яичников. Известно, что на момент установления диагноза злокачественной опухоли яичников канцероматоз брюшины имеется у 6570 % больных, так как распространение опухоли происходит за счет интраперитонеальной диссе-минации в пределах брюшной полости, которая преобладает над гематогенным и лимфогенным путями и характеризуется длительным отсутствием клинических проявлений болезни. В связи с чем стандартным методом лечения является выполнение максимально возможного удаления опухоли — циторедуктивной операции в объеме экс-
тирпации матки с придатками, резекции большого сальника, перитонэктомии и других вовлеченных в опухолевый процесс органов с последующим проведением химиотерапии на основе препаратов платины. Успех операции зависит от объема остаточной опухоли, данных факт подтвержден большим количеством исследований, однако с учетом распространенности опухолевого процесса, не всегда возможно добиться полной циторедук-ции. Стандартная внутривенная химиотерапия в адъювантном и/или неоадъювантном режиме в дополнение к хирургическому лечению так же не всегда обеспечивает стойкую ремиссию, в связи с чем происходит поиск новых методов лечения [6; 9]. Одним из перспективных направлений в настоящее время является методика регионарного воздействия — внутрибрюшинная химиотерапия. При проведении внутрибрюшинной химиотерапии концентрация препаратов в брюшной полости и в плазме крови различается из-за функционирования перитонеально-плазменного барьера, что обусловливает меньшую в сравнении с системной химиотерапией токсичность, а значит, позволяет дать большую дозу препарата с меньшими нежелательными явлениями.
Нормотермическая внутрибрюшная химиотерапия как часть комплексного леченияможет проводиться в послеоперационном периоде после оптимальной циторедукции, для этого интраопе-рационно имплантируется интраперитонеальная порт-система.
Установку лапаро-порта также возможно произвести лапароскопически, что, однако требует очередной общей анестезии, хотя и позволяет повторно оценить состояние брюшной полости. Порт для
интраперитонеальной установки характеризуется большим объемом камеры, чем у интравенозного порта, что позволяет использовать данную систему не только для введения препаратов, но и для аспирации асцитической жидкости. [11; 14]
Наиболее часто в исследованиях, посвященных данному методу использовались платиносодер-жащие схемы. Например, в исследовании GOG 104 в экспериментальной группе использовался цисплатин интраперитонеально в первый день и циклофосфамид внутривенно в первый день, продолжительность цикла составляла 21 день, всего проводилось до 6 циклов лечения. В исследовании GOG 114 пациентки получали в начале 2 цикла химиотерапии карбоплатином AUC-9 внутривенно с интервалом в 4 недели, только потом 6 циклов, включавших в себя интрапери-тонеальное введение цисплатина и внутривенное введение паклитаксела. Было зарегистрировано увеличение медианы времени до прогрессиро-вания и общей выживаемости; различия между контрольной и экспериментальной группами были статистически значимыми. Однако не все пациентки смогли получить все 6 запланированных циклов внутрибрюшинной химиотерапии, наиболее часто встречавшимися проблемами явились осложнения со стороны порт-системы, болевой синдром с локализацией в брюшной полости, гематологическая токсичность. Это может быть связано с наработкой опыта по постановке лапаро-порта во время проведения рассматриваемых исследований, а так же введением больших доз препаратов платины. Снижение порт-ассоциированных нежелательных явлений можно получить при отлаженной методике имплантации порт-системы и грамотном уходе за ней. Имеются данные мета-анализа о равной эффективности 100 мг/мА2и 75 мг/мА2цисплатина, что дает возможность снизить токсичность благодаря снижению дозы. В целом исследования показали, что внутрибрюшинная терапия может привести к увеличению общей выживаемости больных раком яичников на 12-16 месяцев, но только 42-70 % больных в состоянии завершить все запланированные курсы лечения [8; 10; 14].
Известно, что гипертермия положительно влияет на эффективность проведения внутрибрюшинной химиотерапии. Данное воздействие реализуется благодаря увеличению глубины проникновения цитостатиков, модификации их фармакологических свойств и собственной противоопухолевой активности гипертермии. [5]
На эффективность влияют время экспозиции, дозированное введение и способ доставки лекарственного препарата. Так, по данным одного из исследований, введение половины дозы митомицина С в первые 30 мин и по одной ее четверти на 30 и 60 мин увеличивало цитотоксический эффект и накопление препарата. Проведенная коллективом авторов из Санкт-Петербургского Университета имени Павлова серия экспериментов на биологических моделях показала, что концентрация цисплатина в брюшине растет с увеличением времени экспозиции препарата.
Существует две основных методики выполнения гипертермической внутрибрюшинной химиотерапии (Н1РЕС): открытая и закрытая. В большинстве открытых методик используют расширение брюшной полости для увеличения объема перфу-зата и улучшения омываемости органов брюшной полости. Это достигается различными методами. Однако, открытый способ имеет свои недостатки, такие как: потеря тепла через открытую лапаро-томную рану, возможность утечки цитостатиков, риск для здоровья сотрудников, находящихся в операционной и риск рецидива опухоли в месте соприкосновения расширителя с тканями. Перед закрытой перфузией брюшная полость после ци-торедукции зашивается, что предотвращает утечку цитостатика и потерю тепла в окружающую среду во время процедуры. Также эта техника дает возможность увеличить пенетрацию молекул лекарственного средства за счет увеличения внутрибрюшного давления. Приверженцы закрытого способа указывают на возможность равномерного распространения раствора в животе за счет внешнего массажа брюшной полости, изменения положения тела больного и увеличения объемной скорости перфузии.[1; 2; 4; 5; 8]
Чаще всего при Н1РЕС используются препараты платины (цисплатин, оксалиплатин), митомицин С, доксорубицин. Эти препараты обладают эффектом синергии совместно с гипертермией. Наиболее изученным и часто применяемым препаратом для проведения внутрибрюшной химиотерапии является цисплатин, который эффективен как в условиях гипертермии, так и в условиях нормотермии, и зарекомендовал себя в лечении канцероматоза при раке яичников, желудка и мезотелиомы брюшины. Оксалиплатин, в отличие от цисплатина и митомицина, нестабилен в растворах хлорида натрия и поэтому используется преимущественно в растворах глюкозы, что может приводить к выраженной гипергликемии и электролитным расстрой-
ствам в процессе проведения внутрибрюшинной химиотерапии. Доксорубицин обладает большей молекулярной массой по сравнению с другими препаратами, что объясняет его пролонгированный эффект в тканях брюшины ввиду более медленного выведения. При его внутрибрюшном применении не обладает кардиотоксичностью, в отличие от внутривенного введения. [4]
До сих пор нет единого протокола проведения HIPEC, разные клиники проводят эту процедуру используя разные препараты, режимы дозирования и методики. Это несколько затрудняет внедрение HIPEC в более широкую клиническую практику и усложняет анализ небольших моноцентровых исследований. [12]
Анализ исследований, посвященных HIPEC у пациенток с III стадией эпителиального рака яичников показал, что HIPEC имеет сходную с сочетанием оптимальной циторедуктивной операцией и системной химиотерапии токсичность, однако дает выигрыш как по времени до прогрессирова-ния, так и по медиане общей выживаемости. [15; 16] Имеются данные о купировании асцита, ассоциированного с диссеминацией злокачественного новообразования по брюшине путем использования HIPEC, что делает эту методику интересной не только в плане попытки радикального лечения, но, возможно, и как вариант симптоматической терапии. [1]
Для повышения эффективности HIPEC возможно проведение данной манипуляции одновременно с внутривенным введением препаратов для улучшения их проникновения в промежуточный слой брюшины, содержащий опухолевые узлы. Эти препараты также повышают свою активность при гипертермии, а внутрибрюшная химиотерапия делает брюшину «температурной мишенью». Исследования подтверждают эффективность применения 5-фторурацила и лейковорина в потенци-ировании действия оксалиплатина. Применение ифосфамида, обладающего выраженной температурной активностью, продемонстрировало наибольшую эффективность. [3]
Еще одной перспективной разновидностью ин-траперитонеальной химиотерапии является аэрозольная внутрибрюшинная химиотерапия (PIPEC). Отличиями данного метода от HIPEC является использование распылителя для распределения аэрозоля цитостатика. Для осуществления PIPEC необходимо наложение карбоксиперитонеума. При проведении PIPEC вводят низкие дозы химиопре-паратов — 10 % от доз, используемых при HIPEC.
Кроме того, данный метод допускает проведение повторных сеансов интраперитонеальной химиотерапии.
В 2016 году Каприн А. Д. опубликовал результаты исследования, посвященного использованию Р1РЕС у пациентов с диссеминацией рака желудка по брюшине. В этом протоколе исследователи использовали цисплатин 7,5 мг/мА2 и доксорубицин 1,5 мг/мА2в качестве первой линии терапии. Медиана выживаемости в исследуемой группе составила 11 месяцев, что гораздо выше усредненных показателей для данного контингента больных, приводимых в отечественной и зарубежной литературе (3-6 месяцев). Из нежелательных явлений были зарегистрированы случаи тошноты, а также 1 случай перфорации диафрагмы при биопсии брюшины. В целом авторы отмечают, что низкая частота осложнений, отсутствие системных токсических реакций, дает возможность применять данную методику у ослабленных больных. [7]
R. GirshaПyetaП в 2016 году представили результаты исследования, в котором рассматривалась методика Р1РЕС в неоадъювантном режиме перед циторедуктивной операцией и Н1РЕС. В исследовании приняли участие 406 пациентов, было выполнена 961 процедура Р1РЕС. Для пациентов с раком яичников, желудка, билиопанкреатодуо-денальной зоны использовали цисплатин 7,5 мг/ мА2 и доксорубицин 1,5 мг/мА2, для пациентов с колоректальным раком и раком аппендикса исследователи заменили цисплатин на оксалиплатин в дозировке 92 мг/мА2, доксорубицин назначался аналогично предыдущему режиму. В результате были сделаны следующие выводы. Во-первых, Р1РАС применим в большинстве случаев, когда циторедукция невозможна, что значительно расширяет его использование перед Н1РЕС. Во-вторых, не было выявлено достоверного различия в общей выживаемости среди больных с более запущенной стадией заболевания, которым удалось на фоне Р1РАС в последствии выполнить циторедуктив-ные операции и Н1РЕС, и у больных с менее распространенной стадией, когда комбинация цито-редукции и Н1РЕС выполнялась первым этапом. В-третьих, среднее количество циклов Р1РАС, необходимое для трансформирования диссемини-рованного перитонеального процесса в очаговый, составило четыре, что занимает 4,5-6 месяцев. Обобщая полученные результаты, авторы пришли к выводу, что Р1РАС может хорошо зарекомендовать себя как неоадьювантная терапия в лечении канцероматоза брюшины, которая может локали-
зовать распространенный по брюшине процесс, вследствие чего будет возможно выполнить ци-торедуктивную операцию и Н1РЕС. Необходимы дальнейшие исследования методики Р1РАС для окончательной оценки ее эффективности в лечении карциноматоза брюшины. [4; 13]
Исследований сравнивающих между собой разные методики интраперитонеальной химиотерапии не так уж и много, поэтому обращает на себя внимание статья авторов из Санкт-Петербургского медицинского университета им. Павлова о сравнении между собой Н1РЕС и Р1РЕС. Авторы делают выводы, что при сравнении различных методик внутрибрюшной гипертермической химиопер-фузии: открытой методики Н1РЕС, лапароскопической методики Н1РЕС и Р1РЕС были выявлены различия как в распределении химиопрепарата
по брюшине. Н1РЕС, по мнению исследователей, оказалась более эффективна, чем Р1РЕС. При Р1РЕС распределение препарата было неравномерно и зависело от направления аэрозоля, так и в токсичности (Н1РЕС оказалась более токсичной, чем Р1РЕС). [2]
Таким образом, на сегодняшний день кроме стандартных методов лечения перитонеального канцероматоза — оперативное лечение с лекарственной терапией, имеется большой спектр альтернативных методов региональной химиотерапии — внутрибрюшное введение лекарственных препаратов через порт-системы и посредством Н1РЕС и Р1РЕС. Данные методы позволяют увеличить общую выживаемость и обеспечить локальный контроль над болезнью.
Список литературы
1. Гусейнов, К. Д., Беляев, А. М., Сенчик, К. Ю., Максимов, С. Я., Урманчеева, А. Ф., Гафтон, Г. И., Микая, Н. А., Беляева, О. А., Киреева, Г. С., Городнова, Т. В., Матвеева, Н. С. Гипертермическая ин-траперитонеальная химиотерапия в лечении рецидивов рака яичника. Вопросы онкологии. 2014; 60(3): 343-347.
2. Захаренко, А. А., Беляев, М. А., Трушин, А. А., Зайцев, Д. А., Тен, О. А., Натха, А. С., Рыбальченко,
A. С., Купенская, Т. В., Вовин, К. Н., Багненко, С. Ф. Сравнительный анализ эффективности различных методов регионарной внутрибрюшинной химиотерапии. Вопросы онкологии. 2018; (64): 266-271.
3. Захаренко, А.А., Зайцев, Д.А., Беляев, М.А., Трушин, А.А., Тен, О.А., Вовин, К.Н., Натха, А.С., Ры-бальченко, В. А. Современная стратегия лечения больных с канцероматозом брюшины. Ученые записки Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова. 2017;24(4): 7-12. https://doi.org/10.24884/1607-4181-2017-24-4-7-12
4. Захаренко, А.А., Зайцев, Д.А., Натха, А.С., Беляев, М.А., Трушин, А.А., Тен, О.А., Рыбальченко,
B. А. Внутрибрюшинная химиотерапия — современное видение проблемы. Вопросы онкологии. 2017; 63 (5): 707-712.
5. Захаренко, А. А., Натха, А. С., Трушин, А. А., Беляев, М. А., Тен, О. А., Зайцев, Д. А., Данилов, И. Н., Вовин, К. Н. Аэрозольная внутрибрюшинная химиотерапия — новый эффективный способ лечения канцероматоза брюшины. (Обзор литературы). Биомедицинский журнал. 2015; (16):834-849.
6. Каприн, А. Д. Злокачественные новообразования в России в 2017 году(заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна, А. Д., Старинского, В.В., Петровой, Г.В. М.: МНИОИ им. П. А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. — илл. — 250 с.
7. Каприн, А.Д., Хомяков, В.М., Рябов, А.Б., Болотина, Л.В., Иванов, А.В., Уткина, А.Б., Черемисов, В.В., Колобаев, И.В., Чайка, А.В., Соболев, Д.Д., Королева, Л. А. Внутрибрюшная аэрозольная химиотерапия под давлением (ВАХД) — инновационный метод лечения больных с перитонеальным канце-роматозом. Исследованияипрактикавмедицине. 2016;3(2):22-30. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2016-3-2-3
8. Кедрова, А.Г., Леваков, С.А., Красильников, С.Э., Максименко, Т.А., Вознесенский, В.И., Герасимов, А.В., Астахов, Д.А., Косый, В.В., Нечаева, О. Е. Особенности современной внутрибрюшинной терапии у больных раком яичников. Опухоли женской репродуктивной системы. 2016;12(1):85-93. https://doi. org/10.17650/1994-4098-2016-12-1-85-93
9. Степанов, И.В., Падеров, Ю.М., Афанасьев, С. Г. Перитонеальный канцероматоз. Сибирскийонко-логическийжурнал. 2014;(5):45-53.
10. Тюляндина, А.С., Буйденок, В.Ю., Жорданиа, К.И., Паниченко, И.В., Кузнецов, В.В., Стенина,
М.Б., Тюляндин, С. А. Первый опыт использования внутрибрюшинной химиотерапии у больных распространенным раком яичников. Опухоли женской репродуктивной системы. 2011;(3):99-104. https://doi. org/10.17650/1994-4098-2011-0-3-99-104
11. Тюляндина, А. С. Клинические и биологические основы выбора рациональной терапии распространенного рака яичников: Авторефер. дисс. канд. мед. наук. — Москва, 2018.
12. Chiva, L.M., Gonzalez-Martin, A., A critical appraisal of hyperthermic intraperitonealchemotherapy (HIPEC) in the treatment of advanced and recurrent ovarian cancer.Gynecol. 0ncol.2015, 136 (1), 130-135 (Jan).
13. Girshally, R., Demtrtider, C., nurettinAlbayrak, n. et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) as a neoadjuvant therapy before cytoreductive surgery andhyperthermic intraperitoneal chemotherapy // World J.surg. oncol. 2016; 14(1). 253. 1-9.
14. Jewel, A., McMahon, M., Khabele, D. Heated Intraperitoneal Chemotherapy in the Management of Advanced Ovarian Cancer. 2018, 10(9), 296; doi:10.3390/cancers10090296
15. Provencher, D.M., Gallagher, C.J., Parulekar, W.R., Ledermann, J.A., Armstrong, D.K., Brundage, M., Gourley, C. OV21/PETROC: A randomized Gynecologic Cancer Intergroup phase II study of intraperitoneal versus intravenous chemotherapy following neoadjuvant chemotherapy and optimal debulking surgery in epithelial ovarian cancer. Ann. Oncol. 2018, 29, 431-438.
16. Van Driel, W.J., Koole, S.N., Sonke, G. S. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer.N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1363-1364.
Сведения об авторах
Саевец Валерия Владимировна — кандидат медицинских наук, ассистент кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии, Южно-Уральский государственный медицинский университет (Челябинск), lalili2013@mail.ru
Важенин Андрей Владимирович — главный врач ГБУЗ «Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины», главный внештатный специалист-онколог Министерства здравоохранения Челябинской области, председатель «Ассоциации специалистов ядерной медицины», «Ассоциации лучевых диагностов и лучевых терапевтов», Заведующий кафедрой онкологии, лучевой диагностики, лучевой терапии ФГОУ ВПО «Южно-Уральский государственный медицинский университет», академик РАН, профессор, д. м. н., onco74@chelonco.ru
Привалов Алексей Валерьевич — доктор медицинских наук, зав. кафедрой онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии, Южно-Уральский государственный медицинский университет (Челябинск), onco74@chelonco.ru
Чернова Людмила Федоровна — кандидат медицинских наук, заведующая отделением онкогинекологии ГБУЗ «ЧОКЦО и ЯМ», onco74@chelonco.ru
Симакова Ольга Александровна — ординатор кафедры онкологии, лучевой диагностики и лучевой терапии, Южно-Уральский государственный медицинский университет (Челябинск), simakova.o.a@yandex.ru
Курченкова Ольга Валерьевна — заведующая отделением паллиативной медицинской помощи ГБУЗ «ЧОКЦо и ЯМ», onco74@chelonco.ru
Таратонов Алексей Владимирович — врач отделения онкогинекологии ГБУЗ «ЧОКЦо и ЯМ», onco74@ chelonco.ru
Мухин Арсентий Андреевич — врач отделения онкогинекологии ГБУЗ «ЧОКЦо и ЯМ», onco74@chelonco.
ru
Аржанникова Диана Фаритовна — врач поликлинического отделения онкогинекологии ГБУЗ «ЧОКЦо и ЯМ», onco74@chelonco.ru
Bulletin of Chelyabinsk State University. Education and Healthcare. 2018. № 1 (4). P. 15-21.
INTRAPERITONEALCHEMOTHERAPY. REVIEW
V.V. Saevets, A.V. Vazhenin, A.V. Privalov, L.F. Chernova, O.A. Simakova, O.V. Kurchenkova,
A.V. Taratonov, A.A. Mukhin, D.F. Arzhannikova
South Ural state medical University, Chelyabinsk, Russian Federation
The incidence of malignant neoplasms in Russia has a steady upward trend. Among the causes of death, malignant neoplasms take the second place, and their share only grows every year. More than a quarter of all newly diagnosed malignant neoplasms are localized in the abdominal cavity and small pelvis. The course of these malignant neoplasms can often include peritoneal carcinomatosis. The development of this condition is associated with an unfavorable course of the disease. The combination of surgical treatment in the amount of full / optimal cytoreduction and systemic chemotherapy is standard, but cannot provide high rates of survival. This article focuses on a promising treatment method — intraperitoneal chemotherapy in its various variations. When carrying out this technique, drugs are injected directly into the abdominal cavity.
Keywords: intraperitoneal chemotherapy, HIPAC, PIPAC, peritoneal carcinomatosis.
References
1. Gyseinov, K. D., Belyaev M. A., Senchik, K. Yu., Maximov, S. Ya., Urmancheeva, A. F., Gafton, G. I., Mikaya, N. A., Belyaeva, O. A., Kireeva, G. S., Gorodnova, T. V., Matveeva, N. S. Hyperthermic intraperitoneal chemotherapy in the treatment for recurrent ovarian cancer. Questions of oncology. 2014, 60 (3), 343-347. (InRuss.)
2. Zakharenko, A. A., Belyaev, M. A., Trushin, A. A., Zaitsev, D. A., Ten, O. A., Natkha, A. S., Rybalchenko, V. S., Kupenskaya, T. V., Vovin, K. N., Bagnenko S. F. Comparative analysis of the efficacy of various methods of regional intraperitoneal chemotherapy. Questions of oncology. 2018; (64): 266-271. (InRuss.)
3. Zakharenko, A.A., Zaitcev, D.A., Belyaev, M.A., Trushin, A.A., Ten, O.A., Natkha, A.S., Vovin, K.N., Rybalchenko, V. A. Modern strategy in treatment of peritoneal carcinomatosis. The Scientific Notes of the I. P. Pavlov St. Petersburg State Medical University. 2017;24(4):7-12. (InRuss.)https://doi.org/10.24884/1607-4181-2017-24-4-7-12
4. Zakharenko, A.A., Zaitcev, D.A., Natkha, A.S., Belyaev, M.A., Trushin, A.A., Ten, O.A., Rybalchenko, V. A. Intrapetitoneal chemotherapy — modern state of the problem. Questions of oncology. 2017; 63 (5): 707712. (in Russ.)
5. Zakharenko A. A., Natkha A. S., Trushin A. A., Belyaev M. A., Ten O. A., Zaitsev D. A., Danilov I. N., Vovin K. N. Pressured itraperitoneal aerosol chemotherapy — a new effective way of treatment of implantation metastasises (Review). Boimedical journal. 2015; (16):834-849. (in Russ.)
6. Kaprin, A. D. (ed) Zlokachestvennyenovoobrazovaniya v Rossii v 2017 (zaolevyaemost' I smertnost') [Malignant neoplasms in Russia in 2017 (morbidity and mortality).] Moscow, 2018. p. 250 (in Russ)
7. Kaprin, A.D., Khomyakov, V.M., Ryabov, A.B., Bolotina, L.V., Ivanov, A.V., Utkina, A.B., Cheremisov, V.V., Kolobaev, I.V., Chaika, A.V., Sobolev, D.D., Koroleva, L. A. Intraperitoneal aerosol chemotherapy under pressure (IACUP) — an innovative method of treatment of patients with peritoneal carcinomatosis. Research'n Practical Medicine Journal. 2016;3(2):22-30. (In Russ.) https://doi.org/10.17709/2409-2231-2016-3-2-3
8. Kedrova A. G., Levakov S. A., Krasil'nikov S.E., Maksimenko T. A., Voznesenskiy V. I., Gera-simov A. V., Astakhov D. A., Kosyy V. V., Nechaeva O. E. Specific features of current intraperitoneal therapy in patients with ovarian cancer. Tumors of female reproductive system. 2016;12(1):85-93. (In Russ.) https://doi. org/10.17650/1994-4098-2016-12-1-85-93
9. Stepanov, I.V., Paderov, Y.M., Afanasyev, S. G. Peritoneal carcinomatosis. Siberian journal of oncology. 2014;(5):45-53. (In Russ.)
10. Tyulyandina A. S., Buidenok V. Y., Zhordania K. I., Panichenko I. V., Kuznetsov V. V., Stenina M. B., Tyulyandin S. A. The first experience with intraabdominal chemotherapy in patients with disseminated ovarian cancer. Tumors of female reproductive system. 2011;(3):99-104. (In Russ.) https://doi.org/10.17650/1994-4098-2011-0-3-99-104
11. Tyulyandina A. S. Klinicheskie I biologicheskieosnovyvyboraratsional'noiterapiirasprostranenogorakay aichnikov: Avtorefer. diss. kand. med. Nauk [Clinical and biological basis for the choice of rational therapy of advanced ovarian cancer]. Moscow, 2018. (in Russ)
12. Chiva, L.M., Gonzalez-Martin, A., A critical appraisal of hyperthermic intraperitonealchemotherapy (HIPEC) in the treatment of advanced and recurrent ovarian cancer.Gynecol. 0ncol.2015, 136 (1), 130-135 (Jan).
13. Girshally, R., Demtruder, C., nurettinAlbayrak, n. et al. Pressurized intraperitoneal aerosol chemotherapy (PIPAC) as a neoadjuvant therapy before cytoreductive surgery andhyperthermic intraperitoneal chemotherapy // World J.surg. oncol. 2016; 14(1). 253. 1-9.
14. Jewel, A., McMahon, M., Khabele, D. Heated Intraperitoneal Chemotherapy in the Management of Advanced Ovarian Cancer. 2018, 10(9), 296; doi:10.3390/cancers10090296
15. Provencher, D.M., Gallagher, C.J., Parulekar, W.R., Ledermann, J.A., Armstrong, D.K., Brundage, M., Gourley, C. OV21/PETROC: A randomized Gynecologic Cancer Intergroup phase II study of intraperitoneal versus intravenous chemotherapy following neoadjuvant chemotherapy and optimal debulking surgery in epithelial ovarian cancer. Ann. Oncol. 2018, 29, 431-438.
16. Van Driel, W.J., Koole, S.N., Sonke, G. S. Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy in Ovarian Cancer. N. Engl. J. Med. 2018, 378, 1363-1364.
