ОБЗОР ЭЛЕМЕНТНОГО СТАТУСА В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКИМ ИНСУЛЬТОМ

Мазилина А.Н.; Скальный А.В.; Фесюн А.Д.; Яковлев М.Ю.; Савко С.А.; Намиот Е.Д.

Оригинальная статья/Original article УДК: 616.8-092

DOI: https://doi.org/I0.38025/2078-l962-2022-2l-l-l04-n3

сс _0

I

m

Обзор элементного статуса в сыворотке крови у пациентов с ишемическим инсультом

ТА

о Мазилина А. Н.1, Скальный А. В.1,3, Фесюн А. Д.2,4, Яковлев М. Ю.2,3, Савко С. А.3,

5 Намиот Е. Д.3

5 'Российский университет дружбы народов, Москва, Россия

^ 2Национальный медицинский исследовательский центр реабилитации и курортологии Минздрава России,

Москва, Россия

3Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Минздрава России,

О Москва, Россия

CL

4Московский государственный университет пищевых производств, Москва, Россия

Резюме

Изучение элементного статуса в современной парадигме медицинской диагностики занимает всё большую нишу в связи

< с возможным использованием микроэлементов как возможных предикторов цереброваскулярных патологий. Более того, огромная значимость элементного компонента в главных ферментативных системах метаболизма позволяет рассмотреть их также в качестве терапевтической мишени. В патофизиологии развития инсульта лежит множество механизмов, каждый из которых, так или иначе, опосредован через взаимодействие регуляторных белков с микроэлементами как кофакторами. Поэтому

< на элементный гомеостаз следует обратить пристальное внимание в фокусе ишемических патологий. Цель. Систематизация известных патогенетических влияний наиболее важных элементов метаболического гомеостаза на течение инсульта, как способствующих факторов более ранней реабилитации и минимальному неврологическому дефициту после самого ишемического события, так и факторов, отягчающих процесс восстановления и приводящих к серьезным неврологическим последствиям. В этом преследуется не только прогностическая цель для определения тяжести ишемии или же выявления групп риска с определенными сдвигами элементных констант, но и терапевтическая — заместить выпадающие функции выпадающих агентов метаболизма, как это случается с элементами, участвующими в антиоксидантых системах. Также необходимо разработать методологию купирования избытка опосредующих эксайтоксичность нервных клеток ионами кальция, что замыкает порочный круг сосудистого некроза дополнительным разрушением нервной ткани.

Заключение. Выводы, которые мы можем резюмировать, достаточно убедительно свидетельствуют о значительном вкладе элементного статуса в патогенез ишемического инсульта. Дизрегуляция элементного компонента может форсировать повреждающее действие ишемии на клетки мозга. При этом, многие элементы показывают профицит при ишемическом событии: Li, I, Mn, Zn, As, Se, Pb, Sr, Ni, однако же не все из представленных элементов негативно влияют на течение инсульта, поскольку повышение уровня некоторых металлов может носить компенсаторный характер, и для дальнейшей применимости их в качестве диагностических и терапевтических агентов требуется подобная аналитика. Ключевые слова: инсульт, микроэлементы, элементарный гомеостаз, ишемия

Источник финансирования: Авторы заявляют об отсутствии финансирования при проведении исследования. Конфликт интересов: Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Для цитирования: Мазилина А. Н., Скальный А. В., Фесюн А. Д., Яковлев М. Ю., Савко С. А., Намиот Е. Д., Обзор элементного статуса в сыворотке крови у пациентов с ишемическим инсультом. Вестник восстановительной медицины. 2022;21 (1):104-113. https://doi.org/10.38025/2078-1962-2022-21-1-104-113

Для корреспонденции: Мазилина Аксана Николаевна, e-mail: gman65@mail.ru

Статья получена: 29.11.2021 Поступила после рецензирования: 16.02.2022 Статья принята к печати: 21.02.2022

Review of the Elemental Status in Blood Serum in Patients with Ischemic Stroke

Aksana N. Mazilina1, Anatoliy V. Skalny1,3, Anatoliy D. Fesyun2,4, Maxim Yu. Yakovlev2,3, Sergey A. Savko3, Evegeniya D. Namiot4

Peoples' Friendship University of Russia, Moscow, Russian Federation

2National Medical Research Center of Rehabilitation and Balneology, Moscow, Russian Federation 3I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation 4Moscow State University of Food Production, Moscow, Russian Federation

Abstract

The study of the elemental status in the modern paradigm of medical diagnostics occupies an increasingly large niche due to the ■= possible use of trace elements as possible predictors of cerebrovascular pathologies. Moreover, the great importance of the elemental N component in the main enzymatic systems of metabolism allows us to consider them also as a therapeutic target. There are many ^ mechanisms in the pathophysiology of stroke development, each of which, in one way or another, is mediated through the interaction T of regulatory proteins with trace elements as cofactors. Therefore, it is necessary to pay close attention to elemental homeostasis in > the focus of ischemic pathologies.

Aim. Systematization of the known pathogenetic effects of the most metabolic homeostasis important elements on the course of stroke, O both contributing factors to earlier rehabilitation and minimal neurological deficit after the ischemic event itself, and factors aggravating 1 the recovery process and leading to serious neurological consequences. This pursues not only a prognostic goal to determine the 1 severity of ischemia or to identify risk groups with certain shifts in elemental constants, but also the therapeutic one — to replace the > falling functions of the dropping metabolic agents, as happens with the elements involved in antioxidant systems. It is also necessary > to develop a methodology for stopping the excess of nerve cells mediating excitotoxicity with calcium ions, which closes the vicious r circle of vascular necrosis with additional destruction of the nervous tissue.

Conclusion. The conclusions that we can summarize quite convincingly indicate a significant contribution of the elemental status to e the pathogenesis of ischemic stroke. Dysregulation of the elemental component can force the damaging effect of ischemia on brain cells. At the same time, many elements show a surplus during an ischemic event: Li, I, Mn, Zn, As, Se, Pb, Sr, Ni, however, not all of the presented elements negatively affect the course of stroke, since an increase in the level of some metals may be compensatory in nature, and for their further applicability as diagnostic and therapeutic agents, similar analytics are required. Keywords: stroke, trace elements, elementary homeostasis, ischemia Acknowledgments: The study had no sponsorship.

Conflict of interest: The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article. For citation: Mazilina A. N., Skalny A. V., Fesyun A. D., Yakovlev M. Yu., Savko S. A., Namiot D. E. Review of the Elemental Status in Blood Serum in Patients with Ischemic Stroke. Bulletin of Rehabilitation Medicine. 2022; 21 (1):104-113. https://doi.org/10.38025/2078-1962-2022-21-1-104-113

For correspondence: Aksana N. Mazilina, e-mail: gman65@mail.ru

Received: Nov 29, 2021 Revised: Feb 16, 2022 Accepted: Feb 21, 2022

Введение

Ишемический инсульт как нозология достаточно долго сохраняет за собой статус одной из ведущих причин смерти и инвалидности в мире, в абсолютных значениях уступая разве что ишемической болезни сердца [1]. В 2019 году было зарегистрировано 12,2 миллионов случаев клинического инсульта, и 143 миллиона — по критериям количества потерянных лет здоровой жизни (DALY). Ишемический инсульт составил 62,4% от всех новых инсультов в 2019 году (7,63 миллиона), вну-тримозговые кровотечения составили 27,9% (3,41 миллиона), а субарахноидальное кровоизлияние составило 9,7%. При этом, в последние десятилетия имеется и общая тенденция увеличения числа выживших после инсульта, что связано с развитием специфической медикаментозной терапии и диагностики [2]. Тем не менее, проблема сохраняет свою актуальность, поэтому исследования в области этиологии и лечения остаются приоритетными, более того, появляется и необходимость верифицирования предикторов ишемического инсульта для своевременного купирования этого состояния. Именно в этих патофизиологических нишах

стоит рассмотреть элементарный статус организма, поскольку ранее уже сообщалось о том, что некоторые элементы могут оказывать как нейропротективное, так и нейротоксическое влияние на ЦНС [3].

Патогенетическая картина инсульта

Патогенез инсульта связан с множеством механизмов, опосредующих вовлечение различных систем. Ишемия приводит к снижению количества кислорода и, как следствие, к возникновению гипоэнергетическо-го состояния, которое непосредственно индуцирует гибель нейронов. Однако частично сохранённая перфузия из коллатеральных артерий обычно не даёт развиваться полноценному инфаркту, поскольку даже небольшой остаточный кровоток приводит к возникновению зоны ишемической пенумбры, то есть состоянию паранекроза в дисфункциональных клетках. Именно в этой зоне развиваются процессы эксайтотоксичности, оксидантного и нитрозативного стресса [4]. Эксайток-сичность опосредуется возбуждением ионотропной нейротрансмиссии NMDA и AMPA рецепторов, в ходе которой избыточный глутамат-индуцированный вну-

триклеточный кальций активирует ферменты, разрушающие цитозольные структуры [5]. Оксидативный и нитрозативный стресс также приводят к некрозу из-за образования промежуточных токсичных для клеток метаболитов кислорода и азота. В итоге, каким бы путём не шли нейроны в побеге от ишемии, если не была достигнута реперфузионная поддержка, заканчивается ся всё клеточной гибелью: апоптозом или некрозом.

Тем не менее, для каждого описанного этапа патогене-¡fi за элементарный гомеостаз имеет свою точку приложе-^ ния, поэтому необходимы исследования и анализ дан-

< ной темы [6, 7].

В научной среде имеются данные, что элементный состав оказывает влияние на патофизиологические мех ханизмы развития инсульта [8], дефицит элементар-^ ного компонента коррелирует с повышенным риском g ишемических повреждений, однако точную интерпре-О тацию зафиксированных изменений тяжело сформули-~ ровать ввиду противоречивых результатов исследова-cï ний. s

Эссенциальные элементы и электролиты

при ишемии

< Так, некоторые элементы (Zn, Se, Mg) являются ко-^ факторами многих ферментативных систем. Например, с^ Mg участвует в энергетическом обмене и, как составля-^ ющая простетической группы, без него не проходят ан-^ тиоксидантные и противовоспалительные реакции. Более того, исследования на животных показали, что соединение MgSO4 играет защитную роль в целостности гематоэнцефалического барьера и уменьшает отек после инсульта [9]. По данным метаанализа от 2012 года, наблюдалась небольшая статистически значимая обратная связь между потреблением магния и риском инсульта. Увеличение суточного потребления на 100 мг Mg / d было связано с 8% снижением риска общего инсульта [10]. Но, стоит отметить, что эта корреляция также ассоциирована с уменьшением распространённости СД и АГ у пациентов в когортном исследовании [11], чем и объясняется это влияние.

Рассмотрим теперь ионы калия, которые, как известно, при повышенном потреблении снижают частоту сердечно-сосудистых и цереброваскулярных патологий, случаев сахарного диабета 2-го типа, гипертрофии левого желудочка, сердечной недостаточности и аритмий [12]. Метаанализ от исследования 2011 года показал, что дополнительное поступление 1,64 г (42 ммоль) калия в день снижает относительный риск инсульта на 21% [13]. Тем не менее, если ссылаться на недавнее исследование 2016 года — оценку электролитного статуса у пациентов с ишемическим инсультом, проведенную методом масс-спектрометрии с индуктивно-связанной плазмой (ИСП-МС), — результаты становятся более противоречивыми. В этом исследовании не было обнаружено статистически значимых изменений содержания калия и магния в сыворотке крови у больных с транзиторной ишемической атакой и ишемическим инсультом [14]. В то же время, была зафиксирована отрицательная связь между тяжестью инсульта и содержанием в сыворотке ионов кальция и хлора, а вот натрий показал зависимость прямо пропорциональную, что также согласуется с прошлыми исследованиями [15].

Для интерпретативной точности следует использовать эти показатели как факторы прогнозирования, поскольку они статистически достоверно коррелируют с другими биохимическими маркёрами церебрального

повреждения: C4, S100B (кальций-связывающих белок), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов); другие же маркёры будут повышены только в случае ишемического инсульта, но не при ТИА: C3a, NR2Ab [14, 16]. Использование этих данных как предикторов тяжести либо риска развития является перспективным направлением в диагностической методологии, потому что раннее выявление церебральной ишемии может существенно сократить степень последствий в виде смертности и тяжелых неврологических расстройств, приводящих к инвалидности.

Между тем, некоторые микроэлементы стоит рассматривать не только как биомаркёры. Многие из них имеют разнообразные специфические точки приложения в патогенезе инсульта. Так, например, некоторые ионы обладают нейротоксичными свойствами в больших дозировках (железо, медь, марганец, цинк, алюминий, мышьяк и кадмий), опосредуя реакции воспаления и оксидативного стресса [17]. А другие, наоборот, имеют цитопротективные свойства и способны компенсировать прооксидативные реакции, возникающие в ходе альтерации в головном мозге. Эти свойства металлов предлагалось применять для металло-таргетной терапии в качестве восстановления после перенесенных инсультов [18], из-за их способности регулировать метаболизм клетки с помощью антиоксидантных и прочих ферментных систем. В фокус последних исследований попали такие элементы: как I, Li, Mn, Cu, Co, B, V, Se, Zn, As, Pb, Ni и Sr. Среди них активной метаболической позицией выделяются Se и Zn, но им будет посвящена отдельная глава немного позже. Что же касается прочих элементов, их роль также достаточно велика: было продемонстрировано, что добавки Mn увеличивают секрецию инсулина, тем самым влияя на клеточную толерантность к глюкозе, что опосредованно связано с риском развития ишемии [19]; добавки ионов Li показали более интенсивное восстановление локомоторной активности после перенесённой ишемии [20]. Но куда важнее гормональная зависимость, ассоциированная с элементарным компонентом.

Гормональные изменения, ассоциированные

с элементным дисбалансом

За последние годы было получено множество данных о влиянии гомеостаза на возникновение ишемического инсульта, в частности, наличие эндокринных нарушений у пациентов с дисфункцией щитовидной железы, гипофиза и надпочечников [6]. Изменение гормонального статуса приводит к корригированию патофизиологических процессов, так, например, недавние исследования показали, что у больных с ишемическим инсультом уровни ТТГ были более, чем в 3 раза ниже, чем в контрольной группе. При этом, уровни общего и свободного Т3 были увеличены на 48 и 18% от контрольных значений. Также более чем в 2 раза в сыворотке исследуемых пациентов был повышен уровень anti-TPO-Ab (антитела к тиреопероксидазе). В то же время, никакой статистической разницы в колебании общего и свободного Т4 и анти-TG-Ab (антитела к тирео-глобулину) обнаружено не было [7]. Стоит отметить, что в когорте исследуемых были исключены патологии эндокринного и нейродегенеративного характера, поэтому гормональный дисбаланс связан исключительно с эпизодом возникшего инсульта. Известно, что литий чаще ассоциирован с состоянием гипотиреоза, хотя и может провоцировать такие осложнения как тиреотоксикоз [21]. Роль йода в развитии патологий щито-

видной железы не является академической загадкой, но, примечательно, что такие металлы как стронций и ванадий также имели модулирующий эффект на продукцию тиреоидных гормонов [22, 23].

Микроэлементный профиль

Помимо этого, у пациентов с инсультом наблюдалось увеличение сывороточных уровней В, Си, □, Мп, N1, РЬ, Бе, V и Zn и снижение концентрации Со и Ре. Эти результаты не противоречат более ранним работам, демонстрирующим повышенные уровни Си, Мп, N1 и РЬ. Так, например, общий уровень Си в сыворотке был на 14% выше по сравнению с контрольными уровнями. Также зафиксировано, что, несмотря на повышение всего на 2%, уровень Си у пациентов с ишемиче-ским инсультом был значительно выше, чем в контроле [24]. Медь участвует в биосинтезе нейромедиаторов, обмене холестерина, созревании коллагена и гемоглобина, катализирует реакции переноса электронов в составе цитохром-оксидазы, поэтому колебание уровней меди само по себе вызывает гипоэнергетическую катастрофу для мозга. Плюс ко всему, соотношение Си^п — хороший биомаркёр окислительного стресса и воспаления в организме [25]. Однако медь в такой же степени является и нейротоксичной, обладая способностью влиять на олигомеризацию и конформационные изменения р-амилоида за счет образования поперечных сшивок [26]. В этом свойстве медь сходится с железом, молекула которого из-за переменной степени окисления способна выступать сильнейшим прооксидазным агентом, к тому же, метаболиты гемоглобина (ферритин и гемосидерин) тоже негативно сказываются на функциональности ЦНС. Так, дисбаланс железа участвует во вторичном повреждении нейронов при остром инсульте [27]. Тем не менее, полученные в 2016 году данные демонстрируют, что пациенты с ишемическим инсультом характеризуются пониженной концентрацией железа в сыворотке крови [7]. Таким же противоречивым по модальности металлом является кобальт: результаты исследований указывают на значительное снижение концентрации Со в сыворотке крови при инсульте. Хотя предыдущие работы показывали иную картину, где повышенные концентрации Со были зафиксированы у пациентов с геморрагическим и ишемическим инсультом [28]. Подобные несостыковки и наводят на мысль, что микроэлементы преимущественно нужно использовать как референс состояния только с другими биохимическими маркёрами, чтобы интерпретировать значения отклонения от нормы диагностически, верно, в данном случае, с гормональными показателями, зависящими от элементного статуса и опосредующих патогенетическое влияние, как это обстоит с кобальтом и щитовидной железой.

Среди перенёсших ишемический инсульт уровни N1 в сыворотке были выше [29], чем у здоровых людей (2,6 против 4,5 мкг / л). Также у этих пациентов наблюдалось повышение уровня свинца в крови на 32% [30]. Этиология накопления тяжелых металлов остаётся неизученной в полной мере, но, возможно, она связана с разрушением здоровых клеток в ходе инсульта, из депо которых в сыворотку и выходят металлы. Если это так, то этот критерий, постинфарктный подъем уровня тяжелых металлов, может быть использован для прогностической функции тяжести возникшего состояния. Но может ли как-то это отразиться на модуляции ре-паративных возможностей организма после ишемии? Например, обнаружилась связь между комплементом

С4 и концентрацией ионов бора в сыворотке и, скорее всего, это как-то связано с его регулирующим действием на воспалительный ответ. К тому же, бор способен регулировать синтез VEGF [31], что может сделать его терапевтической мишенью для восстановления утраченных неврологических функций после эпизода ише-мического инсульта.

Транзиторная ишемическая атака

и дисэлементоз

Обычно мы называем инсультом сосудистый некроз, в результате которого происходит деградация и лизис клеточного материала. И, понятное дело, что среди этого клеточного детрита может аккумулироваться концентрат металлов, ранее входивших в состав металлопротеиназ, а теперь находящихся в несвязанном с органической матрицей виде. Но что, если ишемия так и не превратилась в инфаркт? Если вместо полноценного инсульта дело дошло только до транзи-торной ишемической атаки? Необходимо оценить элементарный статус и в этом случае. В исследовании от 2015 года, проведённом нашими коллегами [14], сообщалось, что транзиторная ишемическая атак (ТИА) также приводит к изменению элементарного компонента, причём зафиксированные изменения были соотнесены с гормональными сбоями и половой принадлежностью. Результаты, следующие: ТИА у женщин были ассоциированы со снижением концентрации Си в крови, у мужчин же были замечены повышенные уровни I, □, Мп, Zn, Бе, аб, РЬ, N1, Бг в сыворотке. Помимо этого, у всей когорты исследуемых были обнаружены низкие концентрации Ре и повышенные уровни В и V. Параллельно оцененный общий антиоксидантный статус (ТАБ) показал корреляцию с показателями железа, тогда как С4-комплемент, кортизол и пролактин продемонстрировали отрицательную связь с содержанием Ре. Эти данные не противоречат предыдущим работам, оценивающим состояние комплемента как фактора риска сердечно-сосудистых поражений [32]. Очевидно, это связано с ролью этих металлов в окислительно-восстановительных реакциях, проявляющихся с избыточной интенсивностью в период воспаления. Сообщалось, что подобные нарушения секреции пролактина могут быть связаны с постинсультной депрессией. Тем не менее, у пациенток с ТИА концентрация кортизола в крови также была почти в три раза выше, чем у контрольной группы. У мужчин же с транзиторной ишеми-ческой атакой не наблюдалось заметных изменений уровня кортизола. Также концентрация V в сыворотке показала связь с воспалительными маркерами С4, а также с VEGF и пролактином. Ванадий в этом случае повышается из-за его провоспалительных и цитоток-сических эффектов [33, 34]. Сывороточные уровни антител к пептиду NR2 рецептора NMDA ^2АЬ) также представлялись возможной мишенью как прогностический фактор инсульта [35], поскольку непосредственно инсульт коррелирует с артериальной гипертензией (р <0,001) и уровнями NR2Ab (р <0,01), а уровни NR2Ab достоверно взаимосвязаны с содержанием ванадия в сыворотке [14]. Кроме того, в том же исследовании было продемонстрировано, что содержание уровней В в сыворотке достоверно взаимосвязано со значениями VEGF, а содержание А1 в сыворотке напрямую коррелирует с концентрацией Б100 (р = 0,007). Таким образом, можно констатировать влияние элементарного гоме-остаза на патофизиологические механизмы развития инсульта и использовать их в качестве биомаркеров,

>

7\ СО

A

>

M

> m

0

1

G

> XI

I

О

Im

однако следует поднять и вопрос не только о прогностической функции элементарного статуса, но и о терапевтических возможностях.

Цинк, селен и синтетические аналоги

Мы не рассмотрели ещё атомы цинка и селена, и как раз-таки они являются главными капельмейстерами регуляции цитопротективных возможностей организма ма [3]. Селен является важным металлоидом, выпол-<С няющим множество функций благодаря своей струк-

0 турной роли в различных селенопротеинах [36]. Предок ставители семейства селен-содержащих ферментов

1 глутатионпероксидазы (Gpx1, GPx2, GPx3, GPx4 и GPx6) E^ и тиоредоксинредуктазы (Txnrd) играют важную роль ^ в поддержании окислительно-восстановительного го-х меостаза мозга; селенопротеин-S, который регулиру-х ет воспалительные цитокины, и селенопротеин-P, кото-q рый служит индуктором гомеостаза, тоже имеют важ-— ное значение в биохимическом взаимодействии [37]. ^ Эти селенопротеины отвечают за функцию и регуля-х цию гормонов щитовидной железы, регуляцию роста, ^ развития и дифференциации, ингибирования неспец-<[ ифического иммунного ответа, нейтрализации воспа-< лительных, хемотаксических и фагоцитарных реакций ^ [38]. Селен также принимает участие в детоксикации с^ тяжелых металлов (ртути), тем самым снижая их ней-^ ротоксичность [39]. Ввиду сильного метаболического ^ влияния дисфункция селенопротеинов связана с множеством патологий головного мозга, включая болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингто-на, эпилепсию и другие расстройства. Исходя из этого, селен следует рассматривать в качестве потенциального нейрозащитного агента [3]. Связь между метаболизмом селена и инсультом определённо имеется, так, к примеру, было обнаружено, что уровни селена и других антиоксидантов в плазме ниже у пациентов с ишемическим инсультом [40]. Ещё было показано, что активность GPX обратно пропорциональна тяжести инсульта [41] и, кроме того, низкие уровни Se у мужчин были связаны с более высокой смертностью от инсульта [42, 43]. Но категоричность влияния селена была поставлена под вопрос, поскольку в недавнем метаана-лизе не наблюдалось значительной связи между селеном в плазме крови и инсультом [44]. А наши коллеги не так давно продемонстрировали отсутствие прямой связи между уровнем Se в волосах и частотой церебро-васкулярных заболеваний у взрослого населения России (r = -0,124; p = 0,267). Однако рассмотренное в той же работе соотношение Se-Hg характеризовалось значительной отрицательной взаимосвязью с частотой це-реброваскулярных заболеваний (r = — 0,312; p = 0,004) у взрослого населения [3]. Тем не менее, последние данные показывают, что повышенный уровень селена в сыворотке крови у пациентов с острым ишемическим инсультом является характерным признаком, как и его корреляция в сыворотке с воспалительными маркерами (фрагмент комплемента C4).

Многочисленные точки приложения селена в физиологии позволяют использовать его как добавку для раннего восстановления неврологических функций после ишемического инсульта. Так, добавки Se снижают ишемическое реперфузионное повреждение головного мозга. Предварительная обработка Se привела к значительному снижению продукции ROS, вызванной ишемией-реперфузией, и экспрессии Hsp70, а также к повышению потенциала митохондриальной мембраны как в коре головного мозга, так и в гиппо-

кампе. Митохондриальные эффекты Se также включали улучшение митохондриальной дегидрогеназы, комплекса I и ингибирование активности антиоксидантно-го фермента (Gpx, SOD) [45]. Помимо этого, лечение Se снижает уровни воспалительных цитокинов (IL-1ß, IL-6, TNF-a, IFN-), связанных с церебральной ишемией [46]. Экспериментальные исследования генетической модуляции глутатионпероксидазы продемонстрировали, что повышенная активность Gpx (сверхэкспрессия) ассоциирована с улучшением патогенетических механизмов, участвующих в патогенезе инсульта [47]. А исследования модуляции инсульта на мышах доказали, что сверхэкспрессия человеческой глутатионпероксидазы (hGPX1) значительно снижает активацию астроци-тов и микроглии, а также воспалительную инфильтрацию. Соответственно, сверхэкспрессия hGPX1 у мышей с ишемическим реперфузионным повреждением головного мозга значительно снижает экспрессию MIP-1, MIP-1, MIP-2, IP-10, MCP-1, TNF-a, IL-6 и FasL в мозге [48].

Синтетические аналоги селен-содержащих Gpx (C13H9NOSe — эбселен) тоже показали хорошие анти-оксидантные эффекты; GPx опосредует действие определенных нейропротекторных агентов, следовательно, терапия этим агентом эффективно снижает повреждение нейронов и окислительную альтерацию ДНК, ведь глутатионпероксидаза является ингибитором липок-сигеназ, NADPH-оксидазы, NO-синтаз, протеинкина-зы C и H + / K + ^Раз [49]. Лечение эбселеном также предотвращало нейротоксичность за счет уменьшения апоптоза (Bcl-2, Bax). Кроме того, лечение эбселеном через 24 часа после окклюзии средней мозговой артерии значительно предотвратило постишемическую потерю нейронов и глиоз в таламусе за счет снижения аутофагии, о чем свидетельствует снижение уровней LC3-II и Beclin-1 [50]. Другой возможный путь антиапоп-тотического действия Se может быть связан с ингиби-рованием путей JNK (N-концевые киназы c-Jun) и AP-1 (activating protein-1), то есть непосредственным влиянием на транскрипторные механизмы ядра [51, 52]. В связи с этим, стоит внимательно рассмотреть кандидатуру добавок селена и его синтетических аналогов при лечении цереброваскулярных патологий ввиду их цитопротективных свойств.

Последним значимым элементом для анализа является цинк. Он уступает только железу в регуляции жизненно важных физиологических функций и необходим для поддержания функциональности иммунной системы и удовлетворения метаболических потребностей. Дефицит цинка приводит к серьезному повреждению защитной функции эндотелия и вызывает или усиливает опосредованный цитокинами воспалительный процесс [53], также известно, что низкая концентрация цинка приводит к подавлению притока Ca через рецептор глутамата, что способствует гибели нервных клеток в том числе.

В последние годы была рассмотрена роль цинка как фактора, способствующего патогенезу инсульта, и было отмечено, что у некоторых пациентов с острым ишемическим повреждением головного мозга наблюдается снижение уровня цинка в сыворотке крови [54]. Другие же исследования показали, что инсульты могут вызывать высвобождение избыточного цинка из нейронов, опосредуя тем самым эффект нейротоксичности [55, 56]. Также существует тесная связь между гематоэнце-фалическим барьером (ГЭБ) и цинком. Хотя ГЭБ имеет большое значение для поддержания гомеостаза цинка в головном мозге, правильный баланс между цин-

ком в системном кровотоке и в головном мозге важен рых элементов способен форсировать повреждение

для нормальной функции ГЭБ. Нарушение содержания нервной ткани ввиду прооксидантных и нейротоксиче-

цинка влияет на микросреду мозга, что может приве- ских эффектов, это относится в основном к меди, цин-

сти к патологическому повреждению в виде инсультов, ку, никелю, свинцу и кальцию. Другие же микроэле-

воспаления и отеков [57]. менты отличаются цитопротективным влиянием: селен

Выводы можно сделать следующие: если обнару- и магний, что можно в равной степени считать и про-

жен воспроизводимый дефицит цинка, следует прове- гностическим фактором тяжести, и терапевтической

сти его контролируемое замещение. Однако огромное мишенью.

и временное накопление цинка во время церебраль- Патогенез инсульта во многом обусловлен ионной а

ной ишемии в значительной степени вовлечено в по- дизрегуляцией, поэтому пациентам с высоким риском >

вреждение головного мозга, способствуя апоптотиче- ишемии следует назначать добавки органических либо >

ской смерти нейронов, поэтому удаление цинка может неорганических соединений цитопротективной груп- .

быть средством уменьшения ишемического поврежде- пы элементов в рамках курса реабилитации. Также по- М

ния мозга [58]. Исходя из этого, уровни Zn можно ис- вышение референтных значений таких элементов, как >

пользовать при скрининге и рутинных лабораторных никель, литий, йод, свинец, цинк, стронций и марганец ¡=

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

тестах у пациентов, перенесших инсульт. в сочетании с другими коррелятами иммунологической >

или метаболической природы можно использовать для

Заключение оценки прогноза заболевания и уточнения фактора ри-

В представленном обзоре авторы рассмотрели важ- ска возникновения ишемического инсульта либо тран-

нейшие микроэлементы в фокусе цереброваскуляр- зиторной ишемической атаки. Тем не менее, это отнюдь —

ных патологий и дали оценку их применения в диагно- не исчерпывает тему, и последующие работы должны О

стической и терапевтической практике. Так, например, ещё сильнее актуализировать проблематику, представ- ^

элементный дисбаланс может нарушаться при ишеми- ляя дополнительные данные, поскольку исследование N

ческом инсульте, а его корректировка должна стать не- элементного гомеостаза может существенно повлиять ^

отъемлемой частью реабилитации. Избыток некото- на течение таких патологий как инсульт.

m

Список литературы

1. Feigin V. L. et al. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet Neurology. 2021; 20(10): 795-820.

2. Bejot Y, Daubail B, Giroud M. Epidemiology of stroke and transient ischemic attacks: Current knowledge and perspectives. Revue Neurologique. 2016; 172(1): 59-68. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2015.07.013

3. Скальный А. В., Скальная М. Г., Клименко Л. Л., Мазилина А.Н, Тиньков A. A. Селен при ишемическом инсульте. Selenium. Springer. 2018: 211230. https://doi.org/10.1007/978-3-319-95390-8_11

4. Lo E. H., Moskowitz M. A., Jacobs T. P., Exciting, radical, suicidal: how brain cells die after stroke. Stroke. 2005; 36(2): 189-192. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000153069.96296.fd

5. Lai T. W., Zhang S., Wang Y. T. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection. Progress in Neurobiology. 2014; (115): 15788. https://doi.org/10.1016/j.pneurobio.2013.11.006

6. Dimopoulou I., Kouyialis A., Orfanos, Armaganidis, Tzanela M., Thalassinos N., Tsagarakis S. Endocrine alterations in critically III patients with stroke during the early recovery period. Neurocritical Care. 2005; 3(3): 224-229.

7. Скальный А. В., Клименко Л. Л., Турна A.A, Буданова М. Н., Баскалов И. С., Савостина М. С., Мазилина А. Н., Деев A. И., Скальная М. Г., Тиньков A. A. Сывороточные микроэлементы, взаимосвязанные с гормональный дисбалансом у мужчин при остром ишемическом инсульте. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2017; (43): 142-147.

8. Gonullu H., Karadaj S., Milanlioglu A., Gonullu E., Celal K., Demir H. Levels of serum trace elements in ischemic stroke patients. Journal of Experimental and Clinical Medicine. 2013; 30(4): 301-304.

9. Shadman J., Sadeghian N., Moradi A., Bohlooli S., Panah H. Magnesium sulfate protects blood-brain barrier integrity and reduces brain edema after acute ischemic stroke in rats. Metabolic Brain Disease. 2019; 34(4): 1221-1229.

10. Larsson S. C., Orsini N., Wolk A. Dietary magnesium intake and risk of stroke: a meta-analysis of prospective studies. The American Journal of Clinical Nutrition. 2012; 95(2): 362-366.

11. Tehrani S.S, Khatami S. H., Saadat P., Sarfi M., Ahangar A. A., Daroie R., Firouzjahi A., Maniati M. Association of serum magnesium levels with risk factors, severity and prognosis in ischemic and hemorrhagic stroke patients. Caspian Journal of Internal Medicine. 2020; 11(1): 83 p. https://doi.org/10.22088/cjim.11.1.83

12. Gu D., He J., Wu X., Duan X., Whelton P. Effect of potassium supplementation on blood pressure in Chinese: a randomized, placebo-controlled trial. Journal of Hypertension. 2001; 19(7): 1325-1331.

13. D'Elia L., Barba G., Cappuccio F. P., Strazzullo P. Potassium intake, stroke, and cardiovascular disease a meta-analysis of prospective studies. Journal of the American College of Cardiology. 2011; (57): 1210-9.

14. Клименко Л.Л, Скальный А. В., Тутна A. A., Буданова М. Н., Баскаков И. С., Савостина М. С., Мазилина А. Н., Деев A. И., Скальная М. Г., Тиньков A. A. Сывороточные электролиты, ассоциированные с нейрональным повреждением у пациентов с транзиторной ишемической атакой и инсультом. Trace Elements and Electrolytes. 2017; 34(1): 29-33.

15. Wannamethee G., Whincup P. H. Shaper A. G., Lever A. F. Serum sodium concentration and risk of stroke in middle-aged males. Journal of Hypertension. 1994; 12(8): 971-9.

16. Saenger A. K., Christenson R. H. Stroke biomarkers: progress and challenges for diagnosis, prognosis, differentiation, and treatment. Clinical Chemistry. 2010; 56(1): 21-33. https://doi.org/10.1373/clinchem.2009.133801

17. Li Y. V., Zhang J. H. Metal ions in stroke pathophysiology. Metal ion in stroke. Springer. 2012: 1-12.

18. Mitra J., Vasquez V., Hegde P., Boldogh I., Mitra S., Kent T., Rao K., Hegde M. Revisiting metal toxicity in neurodegenerative diseases and stroke: therapeutic potential. Neurological Research and Therapy. 2014; 1(2).

19. Lee S., Jouihan H. A., Cooksey R. C., Jones D., Kim H. J., Winge D. R., McClain D. A. Manganese supplementation protects against diet-induced diabetes in wild type mice by enhancing insulin secretion. Endocrinology. 2013; 154(3): 1029-1038. https://doi.org/10.1210/en.2012-1445

20. Mohammadianinejad S. E., Majdinasab N., Sajedi S. A., Abdollahi F., Moqaddam M. M., Sadr F. The effect of lithium in post-stroke motor recovery: a double-blind, placebo-controlled, randomized clinical trial. Clinical Neuropharmacology. 2014; 37(3): 73-78. https://doi.org/10.1097/WNF.0000000000000028

О

Im

21. Lazarus J. H. Lithium and thyroid. Best Practice & Research: Clinical Endocrinology & Metabolism. 2009; 23(6): 723-733.

22. Mukherjee B., Patra B., Mahapatra S., Banerjee P., Tiwari A., Chatterjee M. Vanadium — an element of atypical biological significance. Toxicology Letters. 2004; 150(2): 135-143.

23. Kroes R., Den Tonkelaar E.M, Minderhoud A, Speijers G, Vonk-Visser D, Berkvens J.M, Van Esch G. J. Short-term toxicity of strontium chloride in rats. Toxicology. 1977; 7(1): 11-21.

24. Lai M., Wang D., Lin Z., Zhang Y. Small molecule copper and its relative metabolites in serum of cerebral ischemic stroke patients. Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. 2016; 25(1): 214-219.

25. Mironczuk A., Kapica-Topczewska K., Socha K., Soroczynska J., Jamiotkowski J., Kutakowska A., Kochanowicz J. Selenium, Copper, Zinc Concentrations and Cu/Zn, Cu/Se Molar Ratios in the serum of patients with acute ischemic stroke in Northeastern Poland — a new insight into stroke pathophysiology. Nutrients. 2021; 13(7): 2139 p. https://doi.org/10.3390/nu13072139

< 26. Дубинина E. Е., Щедрина Л. В., Незнанов Н. Г., Залутская Н. М., Захарченко Д. В. Окислительный стресс и его влияние на функциональную q активность клеток при болезни Альцгеймера. Биомедицинская химия. 2015; 61(1): 57-69.

27. Farina M., Avila D. S., da Rocha J., Aschner M. Metals, oxidative stress and neurodegeneration: a focus on iron, manganese and mercury. Neuro-chemistry International. 2013; 62(5): 575-594. _q 28. Kodali P., Chitta K. R., Figueroa J., Caruso J., Adeoye O., Detection of metals and metalloproteins in the plasma of stroke patients by mass spec-

trome- try methods. Metallomics. 2012; 4(10): 1077-1087. X 29. McNeely M.D., Sunderman F. W., Nechay M. W., Levine H. Abnormal concen- trations of nickel in serum in cases of myocardial infarction, stroke,

burns, he- patic cirrhosis, and uremia. Clinical Chemistry. 1971; 17(11): 1123-1128. X 30. Agarwal S., Zaman T., Tuzcu E. M., Kapadia S. R. Heavy metals and cardiovas- cular disease: results from the national health and nutrition examination survey (NHANES) 1999-2006. Angiology. 2011; 62(5): 422-429. 31. Dzondo-Gadet M., Mayap-Nzietchueng R., Hess K., Nabet P., Belleville F., Dousset B. Action of boron at the molecular level. Biological Trace Element Research. 2002; 85(1): 23-33.

^ 32. Cavusoglu E., Eng C., Chopra V., Ruwende C., Yanamadala S., Clark L. T., Marmur J. D. Usefulness of the serum complement component C4 as a predictor of stroke in patients with known or suspected coronary artery disease referred for coronary angiography. The American Journal of Cardi-^ ology. 2007; 100(2): 164-168.

<j 33. Korbecki J., Baranowska-Bosiacka I., Gutowska I., Chlubek D. Biochemical and medical importance of vanadium compounds. Acta Biochimica Polonica. 2002; 59(2): 195 p.

I 34. Zwolak I., Zaporowska H. Effects of zinc and selenium pretreatment on vanadium- i nduced cytotoxicity in vitro. Trace Elements & Electrolytes. ^ 2010; 27(1): 20-28.

X 35. Weissman J. D., Khunteev G. A., Heath R., Dambinova S. A. NR2 antibodies: risk assessment of transient ischemic attack (TIA)/stroke in patients with history of isolated and multiple cerebrovascular events. Journal of the Neurological Sciences. 2011; 300(1-2): 97-102. https://doi.org/10.1016/j.jns.2010.09.023

36. Hatfield D. L., Tsuji P. A., Carlson B. A., Gladyshev V. N. Selenium and selenocysteine: roles in cancer, health, and development. Trends in Biochemical Sciences. 2014; 39(3): 112-20. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2013.12.007

37. Schweizer U., Bräuer A. U., Köhrle J., Nitsch R., Savaskan N. E. Selenium and brain function: a poorly recognized liaison. Brain Research Reviews. 2004; 45(3): 164-78. https://doi.org/10.1016/j.brainresrev.2004.03.004

38. Oliveira C. S., Piccoli B. C., Aschner M., Rocha J. B. Chemical speciation of selenium and mercury as determinant of their neurotoxicity. Neurotoxicity of metals. Cham: Springer. 2017: 53-83.

39. Bräuer A. U., Savaskan N. E. Molecular actions of selenium in the brain: neuroprotective mechanisms of an essential trace element. Reviews in the Neurosciences. 2004; 15(1): 19-32. https://doi.org/10.1515/REVNEUR0.2004.15.1.19

40. Schomburg L. Selenium, selenoproteins and the thyroid gland: interactions in health and disease. Nature Reviews Endocrinology. 2012; (8): 160171. https://doi.org/10.1038/nrendo.2011.174

41. Chang C. Y., Lai Y. C., Cheng T. J., Lau M. T., Hu M. L. Plasma levels of antioxidant vitamins, selenium, total sulfhydryl groups and oxidative products in ischemic-stroke patients as compared to matched controls in Taiwan. Free Radical Research. 1998; (281): 15-24. https://doi.org/10.3109/10715769809097872

42. Virtamo J., Valkeila E., Alfthan G., Punsar S., Huttunen J. K., Karvonen M. J. Serum selenium and the risk of coronary heart disease and stroke. American Journal of Epidemiology. 1985; 122(2): 276-82. https://doi.org/10.1093/oxfordjournals.aje.a114099

43. Zimmermann C., Winnefeld K., Streck S., Roskos M., Haberl R. L. Antioxidant status in acute stroke patients and patients at stroke risk. European Neurology. 2004; 51(3): 157-61. https://doi.org/10.1159/000077662

44. Zhang X., Liu C., Guo J., Song Y. Selenium status and cardiovascular diseases: meta-analysis of prospective observational studies and randomized controlled trials. European Journal of Clinical Nutrition. 2016; 70(2): 162-9. https://doi.org/10.1038/ejcn.2015.78

45. Скальный А. В., Скальная М. Г., Никоноров A. A., Тиньков A. A. Антагонизм селена с ртутью и мышьяком: от химии к здоровью населения и демографии. Selenium. Springer. 2016: 401-12.

46. Dobrachinski F., da Silva M. H., Tassi C. L., de Carvalho N. R., Dias G. R., Golombieski R. M., da Silva Loreto Ё. L., da Rocha J. B., Fighera M. R., Soares F. A. Neuroprotective effect of diphenyl diselenide in a experimental stroke model: maintenance of redox system in mitochondria of brain regions. Neurotoxicity Research. 2014; 26(4): 317-30. https://doi.org/10.1007/s12640-014-9463-2

47. Brüning C. A., Prigol M., Luchese C., Jesse C. R., Duarte M. M., Roman S. S., Nogueira C. W. Protective effect of diphenyl diselenide on ischemia and reperfusion-i nduced cerebral injury: involvement of oxidative stress and pro-inflammatory cytokines. Neurochemical Research. 2012; 37(10): 2249-58. https://doi.org/10.1007/s11064-012-0853-7

48. Parnham M., Sies H. Ebselen: prospective therapy for cerebral ischaemia. Expert Opinion on Investigational Drugs. 2000; 9(3): 607-19. https://doi.org/10.1517/13543784.9.3.607

49. Yoshizumi M., Kogame T., Suzaki Y., Fujita Y., Kyaw M., Kirima K., Ishizawa K., Tsuchiya K., Kagami S., Tamaki T. Ebselen attenuates oxidative stress-induced apoptosis via the inhibition of the c-Jun N-terminal kinase and activator protein-1 signalling pathway in PC12 cells. British Journal of Pharmacology. 2002; 136(7): 1023032. https://doi.org/10.1038/sj.bjp.0704808

50. Li P. A., Mehta S. L., Jing L. Selenoprotein H in neuronal cells. Selenium. 2015: 497-515. https://doi.org/10.1039/9781782622215-00497

51. Weisbrot-Lefkowitz M., Reuhl K., Perry B., Chan P. H., Inouye M., Mirochnitchenko O. Overexpression of human glutathione peroxidase protects transgenic mice against focal cerebral ischemia/reperfusion damage. Molecular Brain Research. 1998; 53(1): 333-8.

52. Ishibashi N., Prokopenko O., Weisbrot-Lefkowitz M., Reuhl K. R., Mirochnitchenko O. Glutathione peroxidase inhibits cell death and glial activation following experimental stroke. Molecular Brain Research. 2002; 109(1): 34-44.

53. Munshi A., Babu S., Kaul S., Shafi G., Rajeshwar K., Alladi S. Depletion of serum zinc in ischemic stroke patients. Methods and Findings in Experimental and Clinical Pharmacology. 2010; (32): 433-436.

54. Gonullu H., Karadas S., Milanlioglu A., Gonullu E., Kati C., Demir H. Levels of serum trace elements in ischemic stroke patients. Journal of Experimental & Clinical Medicine. 2013; 30(4).

55. Koh J. Y., Suh S. W., Gwag B. J., He Y. Y., Hsu C. Y., Choi D. W. The role of zinc in selective neuronal death after transient global cerebral ischemia. Science. 1996; 272(5264): 1013-1016. https://doi.org/10.1126/science.272.5264.1013

56. Clair J., Talwakar M., McClain R. J. Selective removal of zinc from cell media. Journal of Trace Elements in Experimental Medicine. 1995; (7): 143-150.

57. Qi Z., Liu K. J. The interaction of zinc and the blood-brain- barrier under physiological and ischemic conditions. Toxicology and Applied Pharmacology. 2019; (364): 114-119. https://doi.org/10.1016Xj.taap.2018.12.018

58. De Paula R. C.S., Aneni E. C., Costa A. P.R. et al. Low zinc levels is associated with increased inflammatory activity but not with atherosclerosis, arteriosclerosis or endothelial dysfunction among the very elderly. BBA Clinical. 2014; (2): 1-6. https://doi.org/10.1016Xj.bbacli.2014.07.002

m

References

1. Feigin V. L. et al. Global, regional, and national burden of stroke and its risk factors, 1990-2019: A systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. The Lancet Neurology. 2021; 20(10): 795-820. >

2. Bejot Y, Daubail B, Giroud M. Epidemiology of stroke and transient ischemic attacks: Current knowledge and perspectives. Revue Neurologique. S 2016; 172(1): 59-68. https://doi.org/10.1016/j.neurol.2015.07.013

3. Skalny A. V., Skalnaya M. G., Klimenko L. L., Mazilina A. N., Tinkov A. A. Selen pri ishemicheskom insul'te [Selenium in ischemic stroke]. Selenium. > Springer. 2018: 211-230. https://doi.org/10.1007/978-3-319-95390-8_11 (In Russ.).

4. Lo E. H., Moskowitz M. A., Jacobs T. P., Exciting, radical, suicidal: how brain cells die after stroke. Stroke. 2005; 36(2): 189-192. . https://doi.org/10.3390/molecules25235614

5. Lai T. W., Zhang S., Wang Y. T. Excitotoxicity and stroke: identifying novel targets for neuroprotection. Progress in Neurobiology. 2014; (115): 157-88. Z https://doi.org/10.1016Zj.pneurobio.2013.11.006

6. Dimopoulou I., Kouyialis A., Orfanos, Armaganidis, Tzanela M., Thalassinos N., Tsagarakis S. Endocrine alterations in critically III patients with stroke Z during the early recovery period. Neurocritical Care. 2005; 3(3): 224-229.

7. Skalny A. V., Klimenko L. L., Turna A.A, Budanova M. N., Baskakov I. S., Savostina M. S., Mazilina A. N., Deyev A. I., Skalnaya M. G., Tinkov A. A. Syvoro- Tj tochnye mikroelementy, vzaimosvyazannye s gormonal'nyj disbalansom u muzhchin pri ostrom ishemicheskom insul'te [Serum trace elements > are interrelated with hormonal imbalance in men with acute ischemic stroke]. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology. 2017; (43): 142- . 147 (In Russ.).

8. Gonullu H., Karadaj S., Milanlioglu A., Gonullu E., Celal K., Demir H. Levels of serum trace elements in ischemic stroke patients. Journal of Experi- R mental and Clinical Medicine. 2013; 30(4): 301-304.

9. Shadman J., Sadeghian N., Moradi A., Bohlooli S., Panah H. Magnesium sulfate protects blood-brain barrier integrity and reduces brain edema =? after acute ischemic stroke in rats. Metabolic Brain Disease. 2019; 34(4): 1221-1229.

10. Larsson S. C., Orsini N., Wolk A. Dietary magnesium intake and risk of stroke: a meta-analysis of prospective studies. The American Journal of Clinical > Nutrition. 2012; 95(2): 362-366.

11. Tehrani S.S, Khatami S. H., Saadat P., Sarfi M., Ahangar A. A., Daroie R., Firouzjahi A., Maniati M. Association of serum magnesium levels 1 with risk factors, severity and prognosis in ischemic and hemorrhagic stroke patients. Caspian Journal of Internal Medicine. 2020; 11(1): 83 p. L https://doi.org/10.22088/cjim.11.1.83

12. Gu D., He J., Wu X., Duan X., Whelton P. Effect of potassium supplementation on blood pressure in Chinese: a randomized, placebo-controlled trial. Journal of Hypertension. 2001; 19(7): 1325-1331.

13. D'Elia L., Barba G., Cappuccio F. P., Strazzullo P. Potassium intake, stroke, and cardiovascular disease a meta-analysis of prospective studies. Journal of the American College of Cardiology. 2011; (57): 1210-9.

14. Klimenko L.L, Skal'nyj A.V., Tutna A. A., Budanova M. N., Baskakov I. S., Savostina M. S., Mazilina A. N., Deev A. I., Skal'naya M.G., Tin'kov A. A. Syvoro-tochnye elektrolity, associirovannye s nejronal'nym povrezhdeniem u pacientov s tranzitornoj ishemicheskoj atakoj i insul'tom [Serum electrolytes associated with neuronal damage in patients with transient ischaemic attack and stroke]. Trace Elements and Electrolytes. 2017; 34(1): 29-33 (In Russ.).