1Обзорная статья УДК 616-77:57.084.1
https://doi.org/10.57034/2618723X-2024-03-07
Обзор экспериментальных моделей исследования эффективности и безопасности титановых имплантатов
В.С. Шевелева*, С.А. Пелешок, М.В. Титова, А.А. Кондратенко
ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, Санкт-Петербург, Россия
* E-mail: [email protected]
Резюме. Использование трехмерных титановых имплантатов становится привычным подходом в реконструктивной хирургии костных повреждений. Компьютерное моделирование и подбор параметров метода печати позволяют создать индивидуальную конструкцию имплантата, учитывающую особенности строения, формы и размера костного повреждения. Требования безопасности имплантатов из титана и его сплавов как медицинских изделий регламентируются соответствующими документами (законами, постановлениями правительства, ГОСТом), предписывающими подтверждение отсутствия вредного воздействия материала на организм. В обзоре приведены обобщенные данные экспериментальных исследований свойств безопасности и эффективности использования титановых имплантатов, представленные в электронных базах данных научной литературы (PubMed, Embase, Google Scholar, Elibrary) за период с 2015 по декабрь 2023 г. Проанализированы и систематизированы результаты исследования возникновения общей и местной (в зоне имплантации) реакции организма, токсичности, активности нейтрофилов и макрофагов, влияния биоматериала на окружающие мягкие ткани в краткосрочном и долгосрочном периоде после имплантации на экспериментальных животных, изучения параметров крови животных, подтверждающих отсутствие токсичности и хорошую переносимость имплантированных титановых конструкций. Представлено заключение о релевантности экспериментальных моделей для исследования физических, механических, биомеханических свойств, совместимости и безопасности. Каждая конкретная модель имеет преимущества, которые целесообразно использовать для решения определенных задач доклинических исследований. Было выявлено, что наибольшее количество исследований проводится на кроликах, затем на крысах, собаках, овцах и козах. Эти исследования доказали, что модуль упругости и прочность титанового сплава имеют значения, близкие к таковым у нативной кости. Объектом дефекта у экспериментальных животных чаще всего является бедренная кость, реже — большеберцовая, лучевая кости и др. Различия в способности и времени заживления костей у животных и человека требуют экстраполяции результатов на реакцию человеческого организма. По результатам проведенного обзора можно сказать, что существует необходимость в продолжении экспериментальных исследований на крупных животных (овцах) для возможности моделирования дефектов большого размера. Кроме того, необходимо стандартизировать параметры, определяющие контакт кости с имплантатом и количественную оценку врастания кости.
Ключевые слова: титановый имплантат, 3D-печать, экспериментальная модель, исследование безопасности, эффективность обработки поверхности
Благодарности. Работа выполнена без спонсорской поддержки.
Для цитирования: Шевелева В.С., Пелешок С.А., Титова М.В., Кондратенко А.А. Обзор экспериментальных моделей исследования эффективности и безопасности титановых имплантатов. Лабораторные животные для научных исследований. 2024; 3. 78-89. https://doi.org/10.57034/2618723X-2024-03-07.
Review
Review of experimental models for studying the effectiveness and safety of titanium implants
V.S. Sheveleva*, S.A. Peleshok, M.V. Titova, A.A. Kondratenko
Military Medical Academy named after S.M. Kirov, St. Petersburg, Russia * E-mail: [email protected]
Abstract. The use of three-dimensional titanium implants is becoming a common approach in reconstructive surgery for bone lesions. Computer modeling and selection of printing method parameters make it possi-
© Шевелева В.С., Пелешок С.А., Титова М.В., Кондратенко А.А, 2024 „р Лабораторные животные для научных исследований
78 Том 7, №3 (2024) • Laboratory animals for science labanimalsjournal.ru
ble to create an individual implant design that takes into account the structural features, shape and size of the bone lesion. The safety requirements for implants made of titanium and its alloys as medical devices are regulated by relevant documents (laws, government regulations, GOST), which require confirmation of the absence of harmful effects of the material on the body. The review provides generalized data from experimental studies of the safety properties and effectiveness of titanium implants, presented in electronic databases of scientific literature (PubMed, Embase, Google Scholar, Elibrary) for the period from 2015 to December 2023. The results of a study of the occurrence of general and local (in the implantation zone) reaction of the body, toxicity, activity of neutrophils and macrophages, the influence of biomaterial on surrounding soft tissues in the short and long term after implantation in experimental animals, study of blood parameters of animals confirming the absence of toxicity and good tolerability of implanted titanium structures. A conclusion is presented on the relevance of experimental models for studying physical, mechanical, biome-chanical properties, compatibility, and safety. Each specific model has advantages that are advisable to use to solve certain problems in preclinical research. It was found that the largest number of studies are carried out on rabbits, followed by rats, dogs, sheep and goats. These studies have proven that the elastic modulus and strength of titanium alloy have values close to the values of these parameters of native bone. The object of the defect in experimental animals is most often the femur, less often the tibia, radius, etc. Differences in the ability and time of bone healing in animals and humans require extrapolation of the results to the reaction of the human body. Based on the results of the review, it can be said that there is a need to continue experimental studies on large animals (sheep) to be able to model large defects. In addition, it is necessary to standardize parameters that determine bone-implant contact and quantify bone ingrowth.
Keywords: titanium implant; 3D printing; experimental model; safety research; surface treatment efficiency
Acknowledgements. The study was performed without external funding.
For citation: Sheveleva V.S., Peleshok S.A., Titova M.V., Kondratenko A.A. Review of experimental models for studying the effectiveness and safety of titanium implants. Laboratory Animals for Science. 2024; 3. 7889. https://doi.org/10.57034/2618723X-2024-03-07.
Введение
Репаративная регенерация кости после возникновения дефекта определяется многими местными и общими факторами, а также необходимыми условиями для успешного восстановления костной ткани.
Основными методами оперативного лечения являются варианты костной пластики с применением различных биологических, синтетических и композиционных материалов, в том числе изготовленных с помощью аддитивных технологий [1, 2].
Активное развитие аддитивных технологий за последние 20 лет привело к доступности производства и использования индивидуальных титановых изделий. Преимущество аддитивного производства — возможность проектирования конструкции по результатам томографических исследований пациента, являющихся основой цифровой модели будущего трехмерного индивидуального имплантата с точно заданными формой и размером. В настоящее время известно для доступного применения около 40 систем 3D-печати с использованием порошков металла. Характерными особенностями имплантатов аддитивного производства являются возможность создания внутренней пористой структуры, а также разнообразие методов модификации поверхности, создающих условия для совершенствования функции имплантатов. Технология трехмерной печати позволяет задавать параметры, определяющие структуру поверхности имплантата: гладкую для соприкосновения с мягкими тканями или пористую и шероховатую, обеспечивающую остеоинтеграцию и снижение
микроподвижности. Трехмерные имплантаты способны стать адекватной альтернативой алло-и аутотрансплантатам в реконструкции костных дефектов. Использование индивидуальных конструкций трехмерных имплантатов сокращает время операции, повышает эффективность хирургического лечения, уменьшает время послеоперационного восстановления [3-6].
Имплантация трехмерной конструкции в кость моделирует условия создания новой экосистемы. Глубокое понимание того, как структурные параметры конструкции имплантата и организма влияют друг на друга и на биологию заживления костных дефектов, является обязательным условием для положительного исхода лечения. В частности, костный каркас, напечатанный на 3D-принтере, не всегда может идентично заменять отсутствующую кость, а в некоторых случаях должен обеспечивать подходящую среду для повторного роста кости. Имплантат, замещающий костный дефект, должен воспроизвести сложную структуру, обеспечить механическую поддержку и имитировать функцию участка дефекта. В связи с этим важную роль играет процесс исследования в эксперименте. Наиболее эффективным методом подтверждения потенциала использования модифицированных функциональных имплантатов путем изучения макроскопических и микроскопических изменений костной среды являются исследования с использованием животных [7-9].
Титановый сплав Ti6AL4V — основной порошковый материал для 3D-печати имплантатов медицинского применения (имплантаты для остеосинтеза, эндопротезы суставов и др.). В настоящее время с целью улучшения свойств
имплантатов предлагаются различные способы модификации поверхности и новые материалы на основе титана с добавлением металлических и неметаллических стабилизирующих элементов (циркония, никеля и др.), меняющих их микроструктуру и прочностные свойства [10-12].
Цель работы — провести аналитический обзор современных подходов к доклинической оценке эффективности и безопасности титановых имплантатов с использованием животных.
Материал и методы
Аналитический обзор отечественных и зарубежных источников литературы, описывающих экспериментальные исследования имплантатов из титана и его сплавов на лабораторных животных, был проведен в электронных базах данных научной литературы (PubMed, Embase, Google Scholar, Elibrary) за период с 2015 по декабрь 2023 г. Основными словами ключевого запроса были «трехмерная печать», «^-печать», «титановый имплантат», «экспериментальная модель», «доклинические исследования», «3D printing», «titanium implant», «animal model», «experimental model», «preclinical study» и их комбинации.
Безопасность
биологического воздействия
ГОСТ ISO 10993-1-20211 распространяется на медицинские изделия, к которым также относятся имплантаты, и устанавливает в том числе классификацию, общие требования к исследованиям и основные положения оценки биологического действия как части процесса менеджмента риска.
Исследование общей и местной реакции организма
В соответствии с ГОСТом Р ИСО 14630-20172 материал имплантата выбирают с учетом предусмотренных назначением свойств(использование, обработка поверхности и стерилизация, хранение), а также принимая во внимание возможные взаимодействия с тканями и жидкостями организма (инертность, отсутствие коррозии, механическая прочность, стимулирование остеогенеза).
Исследования имплантатов на цитотоксич-ность, определенные ГОСТом ISO 10993-5-20113, основываются на отсутствии общей и местной (в зоне имплантации) реакции организма, активности нейтрофилов и макрофагов, негативного влияния биоматериала на окружающие мягкие ткани в краткосрочном и долгосрочном периоде
после имплантации экспериментальным животным. Для оценки реакции организма на имплантированный материал наиболее часто используют тесты, направленные на определение параметров активности макрофагальной системы, включающих изменение синтеза мембранных рецепторов и интегринов, продукции цитокинов и хемокинов, факторов роста, ферментов, активных форм кислорода и азота, инициацию фагоцитоза и др. В свою очередь метаболиты макрофагов, фиксирующихся на имплантатах, например, активные формы кислорода (О2, Н2О2, ОН- ), обладая высокой окислительной активностью, приводят к перекисному окислению липидов и белков, повреждению нуклеиновых кислот и биодеградации имплантированных материалов. Методом регистрации мигрирующих макрофагов к им-плантату является НСТ-тест, с помощью которого было показано, что наименьшая миграция активных макрофагов и, таким образом, наибольшая сохранность имплантата отмечается при использовании титансодержащих материалов.
Показателями остеоинтеграции являются результаты исследований препаратов тканей вокруг зоны имплантата. Минимальный характер проявлений воспалительной реакции в тканях, быстро переходящий в продуктивную фазу с формированием полноценной соединительной ткани, подтверждает признаки биологической инертности и остеоинтеграции имплантата. Исследование воспалительного процесса при использовании остеоинтегрированных имплантатов, токсического действия высвобождаемых частиц титана, общего адаптационного синдрома, развивающегося после оперативного вмешательства, проводят на кроликах [13-15].
Для оценки результатов остеоинтеграции в экспериментах применяют методы рентгенографии, гистологии, сканирующую электронную микроскопию и рентгеновский электронно-зон-довый микроанализ, получают изображение кости в характеристическом рентгеновском излучении атомов кальция [16].
Исследование различных методов обработки поверхности для улучшения биосовместимости имплантатов Разнообразие оригинальных процессов модификации поверхности (механические, физические, химические, электрохимические) титановых имплантатов создает условия для улучшения биологической активности, функционального предназначения имплантата. Изучение свойств поверхности титановых имплантатов, подвергнутой различным видам обработки (плазменно-
1 ГОСТ ИСО 10993-1-2021 «Изделия медицинские. ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ. Часть 1. Оценка и исследования в процессе менеджмента риска». [GOST ISO 10993-1-2021 "Izdeliya meditsinskie. OTsENKA BIOLOGIChESKOGO DEISTVIYa MEDITslNSKIKh IZDELII. Chast' 1. Otsenka i issledovaniya v protsesse menedzhmenta riska". (In Russ.)].
2 ГОСТ Р ИСО 14630-2017. «ИМПЛАНТАТЫ ХИРУРГИЧЕСКИЕ НЕАКТИВНЫЕ. Общие требования». [GOST R ISO 14630-2017. "IMPLANTATY HIRURGICHESKIE NEAKTIVNYE. Obshchie trebovaniya". (In Russ.)].
3 ГОСТ ИСО 10993-5-2011 «ИЗДЕЛИЯ МЕДИЦИНСКИЕ. ОЦЕНКА БИОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ МЕДИЦИНСКИХ ИЗДЕЛИЙ. Часть 5. Исследования на цитотоксичность: методы in vitro». [GOST ISO 10993-5-2011 "IZDELIYa MEDITsINSKIE. OTsENKA BIOLOGIChESKOGO DEISTVIYa MEDITsINSKIKh IZDELII. Chast' 5. Issledovaniya na tsitotoksichnost': metody in vitro". (In Russ.)].
электролитному окислению и пескоструйной обработке с последующим травлением кислотой), первоначально проводят in vitro с использованием клеток животных (крысы, кролики, овцы, козы, собаки), затем эффективность применения данных методов требует подтверждения в эксперименте in vivo [17].
В исследованиях на моделях крыс показано, что поверхности, текстурированные методом электронно-лучевой плавки, обеспечивают повышенную механическую стабильность по сравнению с поверхностями, полученными машинным нарезанием резьбы, и лучшие характеристики остеоинтеграции по сравнению с поверхностью без модификации. На модели крысы также показана эффективность легирования поверхности титана цинком и стронцием путем плазменно-электролитического окисления. Модифицированные поверхности титановых имплантатов, помещенные в бедренную кость, продемонстрировали улучшенное формирование костной ткани и контакт кости с имплантатом при всесторонней оценке интерфейса кость—им-плантат in vivo. Обогащенная поверхность титана способствует остеоинтеграции при остеопорозе, содействует остеогенной дифференцировке, проявляя антибактериальную эффективность и стимулируя ранний ангиогенез. На модели дефекта дистального отдела бедренной кости крыс проведено сравнительное исследование пористых имплантатов из тантала и титанового сплава TÍ6A14V. Полученные результаты указывают на сравнимые характеристики в период ранней стадии остеоинтеграции (5 нед), эффективность пористого танталового имплантата обнаруживается через 12 нед после операции [18-21].
В исследовании, проведенном на группе крыс Вистар, у которых смоделирован диафизарный перелом бедренной кости, была изучена способность композитного покрытия (мультизамещен-ный гидроксиапатит со встроенными частицами магния, цинка и кремния в решетку с использованием молекул коллагена, интегрированных в матрицу из полимолочной кислоты) улучшать остеоинтеграцию, поддерживать регенерацию кости за счет процесса высвобождения ионов из биомиметического покрытия. На моделях взрослых крыс также показана возможность применения каркасов из титанового сплава TÍ6A14V в сочетании с гидрогелем, содержащим стволовые клетки жировой ткани для реконструкции дефектов нижней челюсти. Наибольшее количество новой кости образуется в случае комбинации имплантата с гидрогелем Cellmatrix и стволовыми клетками. Результаты влияния покрытия титанового имплантата салидрозидом (гликозид с иммуностимулирующим действием) на модели дефекта бедренной кости крыс показали, что покрытие способствует остеогенезу и ангиогене-зу [22-24].
Структурирование поверхности имплантатов с помощью иттербиевого лазера создает упорядоченный рельеф поверхности. В эксперимен-
тальном исследовании на кроликах продемонстрированы успешная остеоинтеграция установленных имплантатов с заданной поверхностью по сравнению с полированными имплантатами и отсутствие воспалительной реакции. На модели кролика показано, что поверхность, подвергнутая пескоструйной, крупнозернистой обработке и травлению кислотой, имела наибольший контакт с костью по сравнению с поверхностью чистого титана. Экспериментальное исследование с использованием новозеландских кроликов подтвердило эффективность химико-термической обработки поверхности титановых винтов. Образующийся на поверхности биоактивный апатитовый слой способствует врастанию кости и улучшению биомеханических характеристик. На модели кролика проведено сравнение биоактивности поверхностей имплантированных в голень титановых образцов, подвергнутых термохимической обработке щелочью и с интегрированным клеточным адгезивным трипеп-тидом (аргинилглициласпарагиновая кислота). Полученные результаты свидетельствуют о том, что оба способа обработки поверхности обеспечивают повышение стабильности пористых металлических имплантатов и остеоинтеграции [4, 25-27].
Обработка поверхности титановых имплантатов остеоиндуктивными и остеокондуктивными веществами показывает значительно большее образование кости (нанесение рекомбинантно-го человеческого костного морфогенетического белка типа 2), улучшение врастания кости кролика (нанесение фосфата кальция). Созданный пористый двухслойный каркас, сочетающий в себе трехмерное жесткое макропористое основание из титанового сплава и биоразлагаемую часть из лиофилизированной коллагеновой губки с микропорами, инфильтрированную сополимером молочной и гликолевой кислот для улучшения механических свойств и долгосрочного восстановления хряща, показал лучшую регенерацию хряща в модели костно-хрящевого дефекта в блоке бедренной кости кролика, обеспечивая достаточную и устойчивую механическую поддержку. Исследование гибридного имплантата, состоящего из пористого трехмерного каркаса титанового сплава ^6А14Ч покрытого гидрогеле-вым матриксом, содержащим желатинметакри-лат, проникающим в поры металлического каркаса и имитирующим микроокружение внеклеточного матрикса, также проводилось на модели перелома лучевой кости кролика. Оно показало лучшие остеогенные и ангиогенные свойства по сравнению с необработанными трехмерными титановыми каркасами. На экспериментальной модели кроликов продемонстрировано, что покрытие трехмерных пористых титановых имплантатов полидофамином значительно улучшает остеогенную индукцию имплантатов для восстановления дефектов размером 6x10 мм на мыщелке бедренной кости по сравнению с имплантатами без покрытия [4, 28-31].
В исследовании на собаках породы бигль отражено, что комбинация мембраны Bio-Gide (ре-зорбируемая двухслойная барьерная мембрана, состоящая из коллагена I и III типов и других органических компонентов) и титановой сетки эффективно восстанавливает дефекты альвеолярной кости вокруг имплантата за счет улучшенной регенерации кости по сравнению только с титановой сеткой. Изучение влияния композитного имплантата, покрытого фактором роста нервов, хондроитин сульфатом, гидроксиапатитом, показало значительное индукционное воздействие на раннюю остеоинтеграцию и регенерацию нервной ткани вокруг имплантата на нижней челюсти собак породы бигль. На собаках той же породы проведено сравнительное исследование зубных имплантатов из титана и титанового сплава Ti-5Zr-3Sn-5Mo-25Nb (TLM) с модификацией поверхности методом микродугового оксидирования и гидротермальной обработкой. Сочетание этих методов повышает биоактивность поверхности, сплав TLM демонстрирует удовлетворительную биомеханическую совместимость. Нанесенное покрытие из оксида тантала (Та2О5) на титановые имплантаты способствует лучшей остеоинтеграции и проявляет антимикробную активность в отношении периимплантационных патогенов на модели собак породы бигль [32-35].
В сравнительном исследовании винтов из необработанного титана, анодно-окисленного титана и титана с йодной обработкой на моделях собак выявлено, что анодно-окисленный титан и титан с йодной обработкой имеют более высокую остеокондуктивность и биомеханическую совместимость, гистологически доказано отсутствие негативного влияния обработки. Токсичность и биосовместимость титановых конструкций с покрытием биогенным гидроксиапатитом и без него изучались на моделях собак посредством внедрения в бедренную кость. Результаты исследования показали, что имплантация устройства безопасна, способствует формированию новой кости и соединению между новым и исходным костным материалом, в анализах крови отсутствовали признаки токсических эффектов в течение 90 дней. Дентальные имплантаты с покрытием также подтвердили большее образование новой кости по сравнению с титановыми имплантатами без покрытия [36-38].
Использование овец позволяет моделировать патологические процессы наиболее приближенно к условиям человеческого организма и изучать биосовместимость имплантатов, например, при остеонекрозе головки бедренной кости. На модели костных дефектов дистального отдела бедренной кости овец проведено сравнительное исследование пористых титановых имплантатов с нанесенным гидроксиапатитным покрытием методом плазменного напыления и без покры-
тия. В результате показаны лучшая остеоинтегра-ция в случае имплантата с покрытием, отсутствие образования фиброзной ткани [39-41].
На модели перелома большеберцовой кости козы изучалась эффективность покрытия танталовым слоем титанового имплантата. Пластина с дополнительным покрытием имела модуль упругости, сходный с таковой кортикальной кости, эффективно фиксировала перелом больше-берцовой кости, при этом гистологически подтверждена хорошая остеоинтеграция [42].
Адекватность животной модели в исследовании эффективности использования имплантатов
Среди известных материалов для имплантатов, используемых в хирургии, ни один не продемонстрировал полного отсутствия вредного воздействия на организм человека, но длительный клинический опыт применения материалов показал, что при условии его надлежащего использования можно ожидать приемлемый уровень биологической реакции организма. Показатели безопасности должны быть подтверждены доклинической и клинической оценкой, изучением возможных рисков на всех этапах жизненного цикла имплантата в соответствии с требованиями стандартов и законодательства, действующих в каждой стране. Доклинические испытания имплантатов моделируют условия предусмотренного применения. Методы испытаний и соответствующие ограничения для конкретных типов имплантатов должны быть определены и обоснованы изготовителем и включать при необходимости предварительные испытания in vitro для проверки предполагаемого взаимодействия в соответствии с требованиями, приведенными в нормативных документах4.
Хирургические имплантации биомедицинских устройств относятся у животных к типу процедуры умеренной степени тяжести. Международная организация по стандартизации [ISO10993-6:2016 (E)] рекомендует некоторые параметры экспериментальных исследований, например, размер имплантата для биологической оценки (у кроликов 2x6 мм, у более крупных животных, таких как овцы, козы и собаки, 4x12 мм), время наблюдения от 1 до 4 нед для оценки краткосрочных результатов и 12 нед или более для долгосрочной оценки, длительные сроки наблюдения для животных моделей, за исключением крыс, должны составлять 13, 26, 52, 78 и 104 нед.
Краниоимплантаты
Одной из особенностей исследования краниоим-плантатов является отсутствие двигательной нагрузки. Наиболее простые в обращении и малозатратные животные — мыши, на которых моде-
4 Рекомендация коллегии ЕЭК от 14.11.23 № 33 «О Руководстве по работе с лабораторными (экспериментальными) животными при проведении доклинических (неклинических) исследований». [Rekomendatsiya Kollegii EEK ot 14.11.23 g. N. 33 "O Rukovodstve po rabote s laboratornymi (eksperimentaL'nymi) zhivotnymi pri provedenii doklinicheskikh (neklinicheskikh) issledovanii". (In Russ.)].
лирование дефекта черепа используют для изучения возможностей альтернативной доставки лекарств in vivo, оптических экспериментов, ультразвуковой обработки и многофункциональных интерфейсов мозг—компьютер. Для закрытия искусственного черепного окна в последующем исследовались высокопрочные гибридные им-плантаты из титана и полидиметилсилоксана, которые показали хорошую биосовместимость. С использованием кроликов исследована биосовместимость титановых конструкций, имплантируемых в свод черепа, а также в разные анатомические области скелета. Индивидуальное проектирование и создание уникальных сложных трехмерных конструкций краниоимплантатов, адаптированных к анатомическому дефекту, исследованы на модели приматов [28, 43, 44].
Имплантаты позвоночных структур В исследованиях применения титановых им-плантатов в области хирургии позвоночника широко используются модели овец и коз. Форма, размер тела и количество позвонков у этих животных аналогичны человеческим. Некоторое ограничение такой модели связано с тем, что эти крупные животные не могут передвигаться прямо как человек. Проведенные исследования показали сходство физиологических функций поясничного отдела позвоночника овец и коз с человеческим и, следовательно, возможность использовать их в качестве биомеханической модели. В экспериментальных исследованиях на козах продемонстрирована возможность реконструкции высоты тела позвонка эндопро-тезом в виде трехмерного биомиметического подвижного пояснично-позвоночного комплекса из титанового сплава и сшитого полиэтилена высокой плотности с сохранением двигательной функции в физиологическом положении и уменьшением дегенерации соседних поясничных сегментов [45, 46].
Сравнительное исследование с использованием 20 самок свиней показало, что имплантированные позвоночные кейджи из титанового сплава с пористой структурой способствуют образованию большего количества костной ткани за счет более высокого процента пористости по сравнению с непористыми пластинами и каркасами из полиэфирэфиркетона. Показана эффективность композитной структуры кейджа, в котором пористые концевые пластины определяют благоприятное врастание костной ткани, а центральная часть из полиэфирэфиркетона воспроизводит модуль упругости, что подтверждает возможность его использования для клинического исследования применения в хирургии межпозвонкового спондилодеза [47].
Имплантаты конечностей и суставов Разработанная доклиническая модель гемиартро-пластики тазобедренного сустава у крыс показывает возможность использования ее в качестве недорогой трансляционной тестовой платформы
для доклинических исследований остеоинтегра-ции имплантата, износа металла на хряще и пери-протезной инфекции суставов [48].
Изучение морфологических особенностей репаративного остеогенеза при возмещении полостного дефекта метафиза бедренной кости в условиях имплантации сетчатых конструкций из никелида титана осуществляли на взрослых самцах крыс Вистар. В исследовании эффективности имплантата бедренной кости также использовалась модель кролика [16, 49].
На модели собак трехмерными титановыми пластинами из сплава титана замещали дефекты в лучевой кости, изучали преимущественную ориентацию апатита, которая характеризует механическую целостность и показатель качества кости, минеральную плотность кости в условиях стрессового экранирования, что может быть важным при оценке восстановления кости [50]. Также на модели собак исследован трехмерный персонализированный титановый полочный имплантат. Он увеличил край вертлужной впадины и был эффективен в наращивании охвата головки бедренной кости и нормализации центрально-краевого угла (СЕ-угла) диспластиче-ского тазобедренного сустава. Его имплантация продемонстрировала минимальную болезненность, беспрепятственное восстановление и нормализацию походки собак до исходного уровня при сохранении функции суставов [51].
В исследовании на овцах с сегментарным дефектом большеберцовой кости подтверждено, что регенерация костной ткани стимулируется при помощи биомеханического воздействия имплантированной сетчатой конструкции. Спроектированный каркас обеспечивает механическое предотвращение повреждений и одновременно минимизирует защиту от напряжений. Такой подход создает условия для ускорения костной регенерации [52].
На примере трехмерной биомодели клыка собак показана эффективность применения систем автоматизированного проектирования для измерения морфометрических параметров в полигональной сетке цифровой модели, возможность визуализации, предустановки и контурирования имплантатов перед операцией, а также использования ее в качестве учебного и клинического пособия [53].
Следует учитывать различную способность заживления костей у разных видов животных. Так, среди описанных в исследованиях моделей восстановление происходит быстрее всего у мелких грызунов, у кроликов и собак оно также происходит скорее, чем у человека. Этот факт необходимо учитывать при экстраполяции результатов на реакцию человеческого организма. Овцы, козы и свиньи являются наиболее адекватными моделями по причине схожего строения основной структурной единицы компактного вещества кости остеона. Обобщенные данные использования различных экспериментальных моделей приведены в таблице 1. Одной из идеальных моделей
Таблица 1. Основные характеристики используемых экспериментальных моделей
Экспериментальная модель Место дефекта Область применения
Мышь Череп Изучение возможности доставки лекарств, оптические эксперименты, ультразвуковая обработка, изучение свойств многофункциональных интерфейсов мозг—компьютер
Тазобедренный сустав Изучение остеоинтеграции имплантата
Торакоабдоминальный дефект Изучение процесса остеоинтеграции
Крыса Бедренная кость Изучение биосовместимости и остеоинтеграции сетчатых имплантатов
Бедренная кость Изучение свойств модификации поверхности физическими методами
Диафизарный перелом бедренной кости Изучение свойств поверхности имплантата, обработанного композитными покрытиями
Череп Исследование биосовместимости титановых имплантатов
Бедренная кость Оценка механических свойств и остеоинтеграции титановых имплантатов
Нижняя челюсть Оценка параметров воспалительного процесса, токсического действия высвобождаемых частиц сплава
Кролик Голень Изучение параметров остеоинтеграции имплантатов с обработанной поверхностью
Большеберцовая кость Оценка обработки поверхности дентальных имплантатов
Бедренная кость Оценка обработки поверхности титановых имплантатов остеоиндуктивными и остеокондуктивными веществами
Большеберцовая кость Исследование свойств обработанной поверхности интерферентного винта
Лучевая кость Изучение механических свойств и регенерации костной ткани
Тазобедренный сустав Изучение биомеханических свойств полочного имплантата
Собака Зубы Изучение возможности применения систем автоматизированного проектирования для предоперационного планирования и обучения
Нижняя челюсть Изучение регенерации костной и нервной ткани
Бедренная кость Сравнение свойств титанового имплантата с покрытием гидроксиапатитом и без покрытия
Зубы Изучение влияния обработки поверхности методом микродугового оксидирования и гидротермальной обработки
Собака (гончая) Позвонки Сравнение остеокондуктивности и биомеханической совместимости винтов с различной обработкой поверхности
Собака (бигль) Зубные имплантаты Сравнение обработанной и необработанной поверхности титановых имплантатов гидроксиапатитом
Альвеолярная кость Изучение влияния покрытия имплантатов на регенерацию кости
Овца Бедренная кость Сравнение титановых имплантатов с покрытием гидроксиапатитом и без покрытия
Большеберцовая кость Изучение эффективности покрытия танталовым слоем титанового имплантата
Коза Позвонки Оценка биомеханических характеристик искусственного трехмерного пояснично-позвоночного комплекса из титанового сплава и полиэтилена
Свинья Позвоночник Изучение остеоинтеграции позвоночных пористых титановых кейджей
Приматы Череп Сравнение эффективности готовых и индивидуально спроектированных трехмерных имплантатов
Преимущества модели Ограничения модели Источник
Быстрое заживление перелома костей, простая модель дефекта кости свода черепа, обладает высокой способностью противостоять инфекции, низкая стоимость Сложно стандартизировать из-за маленького размера, низкая воспроизводимость, невозможно оценить эффективность материала при механических нагрузках [43]
[48]
Быстрое заживление перелома костей, относительно простой доступ к месту дефекта, высокая способность противостоять инфекции и переносить хирургическое вмешательство, низкая стоимость Неприменимость модели перелома из-за разницы строения гаверсовой системы, биохимического состава, плотности и механической емкости, не подходят для долгосрочных исследований из-за короткой продолжительности жизни [14] [48] [18-21] [22-24]
[28]
[49]
Гаверсова система аналогична человеческой, крупнее крыс, поэтому удобнее в обращении, спокойное поведение. Возможно взять материал для биохимического анализа, анализа крови, относительно невысокая стоимость Биомеханические свойства отличны от человеческих костей [13, 15] [26, 27] [25] [28-31] [4]
[50]
[51]
[53]
[33, 34]
Схожее строение гаверсовой системы, аналогичный физический состав и прочность скелета, лучшее соответствие механизму заживления Биомеханическая реконструкция отличается от человеческой, относительно высокая стоимость, неоднозначное восприятие использования модели обществом [37] [35] [36] [38] [32]
Костный состав аналогичен таковому у человека, близкая скорость ремоделирования костей и метаболизма, масса тела равна таковой взрослого человека, что позволяет легко соотносить результаты механической нагрузки на конечности Относительно высокая стоимость, сложное содержание [39-41]
Костный состав аналогичен таковому у человека, близкая скорость ремоделирования костей и метаболизма Относительно высокая стоимость, сложное содержание [42] [46]
Плотность и прочность костей аналогичны человеческим, легко взять образцы (кровь, моча, кости) для анализа Биомеханическая реконструкция отличается от человеческой, сложный уход и содержание, высокая стоимость [47]
Биомеханические характеристики и биомеханическая реконструкция наиболее близки к человеческим Высокая стоимость, сложное содержание, низкая доступность необходимого количества экземпляров из-за этической защиты [44]
labanimalsjournal.ru Лабораторные животные для научных исследований Том 7, №3 (2024) • Laboratory animals for science 85
для испытания имплантатов в доклинических исследованиях может считаться овца из-за сходных параметров массы тела, метаболизма и процесса регенерации костей [9].
Заключение
Трехмерные имплантаты все чаще используются для восстановления костных дефектов благодаря хорошей остеоинтеграции, совместимым механическим свойствам. Для создания трехмерных имплантатов с помощью 3D-печати используется порошок сплава титана, а также предлагаются новые материалы на основе титана и способы обработки поверхности для улучшения биомеханических свойств. Использование животных в экспериментальных исследованиях остается необходимым условием для предупреждения возможного нежелательного эффекта для здоровья и жизни человека при использовании новых титансодержащих имплантатов.
В результате проведенного обзора выявлена значительная неоднородность условий исследований, связанных с разнообразием размера, формы титановых конструкций, времени наблюдения. Необходимо принимать во внимание различие в скорости заживления и ремоделиро-вания костей у разных видов животных, у мелких грызунов оно происходит быстрее, чем у более крупных видов. Овцы, реже козы и свиньи, являются более адекватными моделями по причине схожего строения остеона, а также в некоторой степени параметров массы тела, метаболизма и процесса регенерации костей для переноса результатов на людей. Мыши и крысы являются менее подходящей моделью из-за отсутствия гаверсовой системы, но ремоделирование их костей похоже на таковое у крупных животных. Частой применяемой моделью является кролик вследствие схожего строения и относительно невысокой стоимости.
Для подтверждения безопасности и потенциального влияния на остеогенную способность в эксперименте изучаются различные способы постобработки поверхности имплантатов. Кроме пористой архитектуры, определяемой параметрами печати, поверхность имплантатов модифицируют методами пескоструйной, лазерной, химико-термической обработки, плазменно-электролитного окисления, анодного и микродугового оксидирования, травления кислотой, нанесения покрытий (тантал, гидроксиапатит, гидрогелевые составы, в том числе несущие стволовые клетки, факторы роста, органические и неорганические вещества).
Чаще всего объектом дефекта в исследовании являлись бедренная, большеберцовая и лучевая кости.
При экстраполяции результатов экспериментальных исследований на реакцию человеческого организма следует учитывать различное время и способность заживления костей у разных видов животных.
Проводить длительные исследования достаточно сложно из-за ограничений, возникающих при разных условиях экспериментов: количество животных в одном исследовании, место и способ установки имплантата, форма и размер пор имплантатов, время послеоперационного наблюдения. Для унификации протоколов с обобщением и систематизацией рекомендуемых для экстраполяции результатов с целью клинического применения у людей могут потребоваться длительные исследования с использованием крупных моделей животных.
Таким образом, выбор модели для исследования определяется несколькими факторами и должен учитывать преимущества и недостатки использования каждого животного в отдельности. Выбор более крупного животного оправдан с точки зрения необходимости создавать дефекты большого размера. Возможно, для более адекватной оценки остеогенной способности необходим более длительный, но приемлемый период наблюдения. Рекомендуется в экспериментальных исследованиях стандартизировать параметры, определяющие контакт кости с имплантатом и количественную оценку врастания кости.
СПИСОК ИСТОЧНИКОВ
1. Steppe L., Megafu M., Tschaffon-MuUer M.E.A. Fracture healing research: Recent insights // Bone Rep. 2023. Vol. 19. P. 1-9. DOI: 10.1016/j.bonr.2023.101686.
2. Оноприенко Г.А., Волошин В.П. Современные концепции процессов физиологического и репаративного остеогенеза // Альманах клинической медицины. 2017. Т. 45. № 2. C. 79-93. [Onoprienko G.A., Voloshin V.P. Sovremennye kontseptsii protsessov fiziologicheskogo i reparativnogo osteogeneza // Al'manakh klinicheskoi meditsiny. 2017. Vol. 45. N. 2. P. 79-93. (In Russ.)].
3. Murr L.E. Metallurgy principles applied to powder bed fusion 3D printing/additive manufacturing of personalized and optimized metal and alloy biomedical implants: an overview // J. Mater. Res. Technol. 2020. Vol. 9. N. 1. P. 1087-1103.
4. Huang Y., Huang C., Tsai P. et al. Three-Dimensional Printed Porous Titanium Screw with Bioactive Surface Modification for Bone — Tendon Healing: A Rabbit Animal Model // Int. J. Mol. Sci. 2020. Vol. 21. N. 10. P. 3628.
5. Бугаев Г.А., Антониади Ю.В., Помогаева Е.В. и др. Современное представление об использовании имплантатов на основе пористого титана и его сплавов для замещения костных дефектов // Политравма. 2023. Т. 2. С. 94-102. [Bugaev G.A., Antoniadi YU.V., Pomogaeva E.V. et al. Sovremennoe predstavlenie ob ispol'zovanii im-plantatov na osnove poristogo titana i ego splavov dlya zameshcheniya kostnykh defektov // Politravma. 2023. Vol. 2. P. 94-102. (In Russ.)]. D0I:10.24412/1819-1495-2023-2-94-102.
6. Кондратенко А.А., Пелешок С. А., Шевелева В.С. и др. Мировой опыт применения трехмерных титановых имплантатов в ветеринарной практике // Международный вестник ветеринарии. 2022. Т. 4. С. 232-240. [Kon-dratenko A.A., Peleshok S.A., Sheveleva V.S. et al. Mirovoi opyt primeneniya trekhmernykh titanovykh implantatov v veterinarnoi praktike // Mezhdunarodnyi vestnik veterina-
rii. 2022. Vol. 4. P. 232-240. (In Russ.)]. DOI: 10.52419/ issn2072-2419.2022.4.232.
7. Gu Y., Sun Y., Shujaat S. et al. 3D-printed porous Ti6Al4V scaffolds for long bone repair in animal models: a systematic review // Journal of Orthopaedic Surgery and Research. 2022. Vol. 17. N. 1. P. 68-85.
8. Tanzer M., Chuang P. J., Ngo C.G. et al. Characterization of bone ingrowth and interface mechanics of a new porous 3D printed biomaterial: an animal study // Bone Jt. J. 2019. Vol. 6. Suppl. B. P. 62-67.
9. McGovern J. A., Griffin M., Hutmacher D.W. Animal models for bone tissue engineering and modelling disease // Disease models & mechanisms. 2018. Vol. 11. N. 4. DOI: 10.1242/dmm.033084.
10. Jang T.S., Kim D., Han G. et al. Powder based additive manufacturing for biomedical application of titanium and its alloys: a review // Biomed. Eng. Lett. 2020. Vol. 10. N. 4. P. 505-516.
11. Титановые сплавы TI6AL4V и Ti6A14V ELI в медицине (misrussia.ru). URL: https://misrussia.ru/titanovie-sp1avi/ (дата обращения 14.02.2023).
12. Kaur M., Singh K. Review on titanium and titanium based alloys as biomaterials for orthopaedic applications // Materials Science and Engineering C. 2019. Vol. 102. N. 9. P. 844-862. DOI: 10.1016/j.msec.2019.04.064.
13. Решетов И.В., Святославов Д.С., Самойлова С.И. и др. Экспериментальное исследование репаративного остеогенеза при использовании титановых имплантатов // Голова и шея. Head and neck Russian Journal. 2018. Т. 6. № 3. C. 6-11. [Reshetov I.V., Svyatoslavov D.S., Samoilova S.I. et al. Ehksperimental'noe issledovanie re-parativnogo osteogeneza pri ispol'zovanii titanovykh im-plantatov // Golova i sheya. Head and neck Russian Journal. 2018. Vol. 6. N. 3. P. 6-11. (In Russ.)]. DOI: 10.25792/ HN.2018.6.3.6-11.
14. Топольницкий Е.Б., Шефер Н.А., Марченко Е.С. и др. Особенности интеграции двухслойного металлотри-котажа из никелида титана при замещении тора-коабдоминального дефекта в эксперименте // Acta Biomedica Scientifica. 2023. Т. 8. № 2. С. 244-253. [Topol'nitskii E.B., Shefer N.A., Marchenko E.S. et al. Osobennosti integratsii dvukhsloinogo metallotriko-tazha iz nikelida titana pri zameshchenii torakoabdo-minal'nogo defekta v ehksperimente // Acta Biomedica Scientifica. 2023. Vol. 8. N. 2. P. 244-253. (In Russ.)]. DOI: 10.29413/ABS.2023-8.2.24.
15. Осипова Е.В., Шипицына И.В., Еманов А.А. Изменение гематологических показателей после остеоинтеграции чрескожных имплантатов из титана у кроликов // Вестник Ульяновской государственной сельскохозяйственной академии. 2018. Т. 4. № 44. С. 195199. [Osipova E.V., Shipitsyna I.V., Emanov A.A. Izmene-nie gematologicheskikh pokazatelei posle osteointegratsii chreskozhnykh implantatov iz titana u krolikov // Vestnik Ul'yanovskoi gosudarstvennoi sel'skokhozyaistvennoi aka-demii. 2018. Vol. 4. N. 44. P. 195-199. (In Russ)].
16. Ирьянов Ю.М., Борзунов Д.Ю., Дюрягина О.В. Возмещение полостного дефекта кости в условиях имплантации сетчатых конструкций из никелида титана // Новости хирургии. 2017. Т. 25. № 2. С. 115-123. [Iryanov Y.M., Borzunov D.Y., Dyuryagina O.V. Vozmesh-chenie polostnogo defekta kosti v usloviyakh implan-tacii setchatykh konstrukcij iz nikelida titana // Novosti
Khirurgii. 2017. Vol. 25. N. 2. Р. 115-123. (In Russ.)]. DOI: 10.18484/2305-0047.2017.2.115.
17. Строгов М.В., Еманов А.А., Кузнецов В.П. и др. Сравнительная оценка остеоинтеграции новых чрескожных имплантатов из ультрамелкозернистого сплава Ti Grade 4 // Гений ортопедии. 2023. Т. 29. № 5. С. 526534. [Strogov M.V., Emanov A.A., Kuznetsov V.P. et al. Sravnitel'naya otsenka osteointegratsii novykh chreskozhnykh implantatov iz ul'tramelkozernistogo splava Ti Grade 4 // Genii ortopedii. 2023. Vol. 29. N. 5. P. 526534. (In Russ.)]. DOI: 10.18019/1028-4427-202329-5526-534.
18. Jing Z., Zhang T., Xiu P. et al. Functionalization of 3D-printed titanium alloy orthopedic implants: a literature review // Biomed. Mater. 2020. Vol. 15. N. 5. DOI: 10.1088/1748-605X/ab9078.
19. Ruppert D.S., Harrysson O.L.A., Marcellin-Little D.J. et al. Improved osseointegration with as-built electron beam melted textured implants and improved peri-implant bone volume with whole body vibration // Med. Eng. Phys. 2018. Vol. 58. N. 3. DOI: 10.1016/j.medengphy.2018.05.003.
20. Yan R., Li J., Wu Q. et al. Trace Element-Augmented Titanium Implant With Targeted Angiogenesis and Enhanced Osseointegration in Osteoporotic Rats // Frontiers in Chemistry. 2022. Vol. 10. DOI: 10.3389/fchem.2022.839062.
21. Bandyopadhyay A., Mitra I., Shivaram A. et al. Direct comparison of additively manufactured porous titanium and tantalum implants towards in vivo osseointegration // Addit. Manuf. 2019. Vol. 28. P. 259-266.
22. Oltean-Dan D., Dogaru G.-B., Jianu E.-M. et al. Biomime-tic Composite Coatings for Activation of Titanium Implant Surfaces: Methodological Approach and In Vivo Enhanced Osseointegration // Micromachines (Basel). 2021. Vol. 12. N. 11. P. 1352. DOI: 10.3390/mi12111352.
23. Hatt L.P., Thompson K., Helms J.A. et al. Clinically relevant preclinical animal models for testing novel cranio-maxil-lofacial bone 3D-printed biomaterials // Clin. Transl. Med. 2022. Vol. 2. N. 2. P. 1-33. DOI: 10.1002/ctm2.690.
24. Yi Q., Liang P., Liang D. et al. Improvement of polydopa-mine loaded salidroside on osseointegration of titanium implants // Chinese Medicine. 2022. Vol. 17. P. 26-43.
25. Яременко А.И., Зерницкая Е.А., Зотов П.А. и др. Экспериментальное исследование структурированной импульсным волоконным иттербиевым лазером поверхности титановых имплантатов // Пародон-тология. 2021. Т. 26. № 2. С. 88-95. [Yaremenko A.I., Zernitskaya E.A., Zotov P. A. et al. Ehksperimental'noe issledovanie strukturirovannoi impul'snym volokonnym it-terbievym lazerom poverkhnosti titanovykh implantatov // Parodontologiya. 2021. Vol. 26. N. 2. P. 88-95. (In Russ.)]. DOI: 10.33925/1683-3759-2021-26-2-88-95.
26. Kim J.-Ch., Yeo In-S.L. Bone Response to Conventional Titanium Implants and New Zirconia Implants Produced by Additive Manufacturing // Materials (Basel). 2021. Vol. 14. N. 16. P. 4405.
27. Rappe K.S., Ortiz-Hernandez M., Punset M. et al. On-Growth and In-Growth Osseointegration Enhancement in PM Porous Ti-Scaffolds by Two Different Bioactivation Strategies: Alkali Thermochemical Treatment and RGD Peptide Coating // Int. J. Mol. Sci. 2022. Vol. 23. N. 3. P. 1750. DOI: 10.3390/ijms23031750.
28. Jaeyoung R., Kang H.S., Kang B.H. et al. Effect of rhBMP-2 applied with a 3D-printed titanium implant on new bone
formation in rabbit calvarium // J. Appl. Oral Sci. 2021. Vol. 29. P. 1-19.
29. Yang T., Tamaddon M., Jiang L. et al. Bilayered scaffold with 3Dprinted stiff subchondral bony compartment to provide constant mechanical support for long-term cartilage regeneration // J. Orthop. Translat. 2021. Vol. 30. P. 112-121.
30. Ma L., Wang X., Zhou Ye et al. Biomimetic Ti-6Al-4V alloy/gelatin methacrylate hybrid scaffold with enhanced osteogenic and angiogenic capabilities for large bone defect restoration // Bioact. Mater. 2021. Vol. 6. N. 10. P. 3437-3448.
31. Zhong W., Li J., Hu Ch. et al. 3D-printed titanium implant-coated polydopamine for repairing femoral condyle defects in rabbits // Journal of Orthopaedic Surgery and Research. 2020. Vol. 15. N. 1. P. 102-109. DOI: 10.1186/s13018-020-01593-x.
32. Li H.P., Zheng Ji Si, Zhang Sh. et al. Experiment of GBR for repair of peri-implant alveolar defects in beagle dogs // Sci. Rep. 2018. Vol. 8. P. 16532.
33. Jun Ye, Huang Bo, Gong Ping Nerve growth factor-chon-droitin sulfate/hydroxyapatite-coating composite implant induces early osseointegration and nerve regeneration of peri-implant tissues in Beagle dogs // J. Orthop. Surg. Res. 2021. Vol. 16. P. 51. DOI: 10.1186/s13018-020-02177-5.
34. Hu Jing, Zhong X., Fu X. Enhanced Bone Remodeling Effects of Low-Modulus Ti-5Zr-3Sn-5Mo-25Nb Alloy Implanted in the Mandible of Beagle Dogs under Delayed Loading // ACS Omega. 2019. Vol. 4. N. 20. P. 1865318662.
35. Zhang X.-M., Li Y., Gu Y.-X. et al. Ta-Coated Titanium Surface With Superior Bacteriostasis And Osseointegration // Int. J. Nanomedicine. 2019. Vol. 14. P. 8693-8706. DOI: 10.2147/IJN.S218640.
36. Ota T., Demura S., Kato S. et al. A comparison of bone conductivity on titanium screws inserted into the vertebra using different surface processing // J. Exp. Orthop. 2020. Vol. 7. N. 29. P. 1-15.
37. Mahmoud E.M., Sayed M., Awaad M. et al. Evaluation of Ti/ Al alloy coated with biogenic hydroxyapatite as an implant device in dogs' femur bones // J. Mater. Sci. Mater. Med. 2021. Vol. 32. N. 9. P. 119. DOI: 10.1007/s10856-021-06589-5.
38. Wang X., Wan Ch., Feng X. et al. In Vivo and In Vitro Analyses of Titanium-Hydroxyapatite Functionally Graded Material for Dental Implants // Biomed. Res. Int. 2021. Vol. 2. P. 1-14. DOI: 10.1155/2021/8859945.
39. Zdziennicka J., Wessely-Szponder J., Starobrat G. et al. The Effect of Neutrophil-Derived Products on the Function of Leukocytes Obtained after Titanium Implantation in the Ovine Model // Animals (Basel). 2021. Vol. 11. N. 12. P. 3569-3586.
40. Wang C., Liu Da, Xie Q. et al. A 3D-Printed Porous Titanium Alloy Rod with Diamond Crystal Lattice for Treatment of the Early-Stage Femoral Head Osteonecrosis in Sheep // Int. J. Med. Sci. 2019. Vol. 16. N. 3. P. 486-493. DOI: 10.7150/ijms.30832.
41. Huang H., Lan P.-H., Zhang Y.-Q. et al. Surface characterization and in vivo performance of plasma-sprayed hy-droxyapatite-coated porous Ti6A14V implants generated
by electron beam melting // Surface and Coatings Technology. 2015. Vol. 283. P. 80-88.
42. Liu B., Ma Z., Li J. et al. Experimental study of a 3D printed permanent implantable porous Ta-coated bone plate for fracture fixation // Bioact. Mater. 2021. Vol. 10. P. 269280.
43. Yang N., Liu F., Zhang X. et al. A Hybrid Titanium-Soft material, High-Strength, Transparent Cranial Window for Transcranial Injection and Neuroimaging // Biosensors. 2022. Vol. 12. P. 129-149.
44. Chena X., Possel J., Wacongnea C. et al. 3D printing and modelling of customized implants and surgical guides for non-human primates // Journal of neuroscience methods. 2017. Vol. 286. P. 38-55. DOI: 10.1016/ j.jneumeth.2017.05.013.
45. Wang Y., Liu T., Song L.S. et al. Anatomical characteristics of deer and sheep lumbar spines: Comparison to the human lumbar spine // Int. J. Morphol. 2015. Vol. 33. N. 1. P. 105-112.
46. Zhang F., Liu J., He X. et al. Preclinical Evaluation of a Novel 3D-Printed Movable Lumbar Vertebral Complex for Replacement: In Vivo and Biomechanical Evaluation of Goat Model // BioMed research international. 2021. Vol. 2021. P. 1-12. DOI: 10.1155/2021/2343404.
47. Tsai P.-I., Wu M.-H., Li Y.-Y. et al. Additive-manufactured Ti-6A1-4V/Po1yetheretherketone composite porous cage for Interbody fusion: bone growthand biocompatibility evaluation in aporcine model // BMC Musculoskeletal Disorders. 2021. Vol. 22. N. 1. P. 171. DOI: 10.1186/ s12891-021-04022-0.
48. Paish A., Nikolov H., Welch I. et al. Image-based design and 3D-meta1 printing of a rat hip implant for use in a clinically representative model of joint replacement // Journal of orthopaedic research. 2020. Vol. 38. N. 7. P. 16271636. DOI: 10.1002/jor.24706.
49. Guo Y., Wu J., Xie K. et al. Study of bone regeneration and osteointegration effect of a novel selective laser-melted titanium—tantalum—niobium—zirconium alloy scaffold // ACS Biomater. Sci. Eng. 2019. Vol. 5. P. 6463-6473.
50. Mie K., Ishimoto T., Okamoto M. et al. Impaired bone quality characterized by apatite orientation under stress shielding following fixing of a fracture of the radius with a 3D-printed Ti-6A1-4V custom-made bone plate in dogs // PLoS One. 2020. Vol. 15. N. 9. P. 1-12. DOI: 10.1371/journa1.pone.0237678:e0237678.
51. WiUemsen K., Tryfonidou M.A., Sakkers R.J. B. et al. Patient specific 3D printed shelf implant for the treatment of hip dysplasia tested in an experimental animal pilot in canines // Scientific Reports. 2022. Vol. 12. N. 1. P. 3032. DOI: 10.1002/jor.25133.
52. Anne-Marie Pobloth et al. Mechanobiologically optimized 3D titanium-mesh scaffolds enhance bone regeneration in critical segmental defects in sheep // Sci. Transl. Med. 2018. Vol. 10. N. 423. P. 1-16. DOI: 10.1126/ scitrans1med.aam8828.
53. Mejia S., Stewart N., Miller A. et al. Accuracy of external measurements of 3-dimensional (3D) printed biomodels of the canine radius used in an in-hospital setting // Canadian Journal of Veterinary Research. 2019. Vol. 83. N. 3. P. 181-186.
Информация об авторах
B.С. Шевелева, младший научный сотрудник, [email protected], https://orcid.org/0000-0003-1771-9014
C.А. Пелешок, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник, https://orcid.org/0000-0002-9460-8126 М.В. Титова, кандидат химических наук, научный сотрудник, https://orcid.org/0000-0002-5971-9015
А.А. Кондратенко, кандидат биологических наук, младший научный сотрудник, https://orcid.org/0000-0002-8511-5864 ФГБВОУ ВО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Минобороны России, 194044, Россия, г. Санкт-Петербург, ул. Боткинская, д. 21, к. 1.
Information about the authors
V.S. Sheveleva, Junior Researcher,
https://orcid.org/0000-0003-1771-9014
S.A. Peleshok, DM, Professor, Leading Researcher,
https://orcid.org/0000-0002-9460-8126
M.V. Titova, PhD of chemical sciences, Researcher,
https://orcid.org/0000-0002-5971-9015
A.A. Kondratenko, PhD of biological sciences,
Junior Researcher,
https://orcid.org/0000-0002-8511-5864 Military Medical Academy named after S.M. Kirov, 194044, Russia, St. Petersburg, Botkinskaya st. 21-1.
Вклад авторов в написание статьи
B.С. Шевелева — аналитический поиск
и обобщение научной литературы, написание текста рукописи.
C.А. Пелешок — критический пересмотр, редактирование и одобрение окончательного варианта рукописи.
М.В. Титова — редактирование содержания текста.
А.А. Кондратенко — внесение корректировок содержания.
Authors contribution
V.S. Sheveleva — analytical search
and generalization of scientific literature, writing
the manuscript.
S.A. Peleshok — critical revision, editing and approval of the final version of the manuscript. M.V. Titova — editing the content of the text. A.A. Kondratenko — making adjustments to the content.
Сведения о конфликте интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interest
The authors declare no conflict of interest requiring disclosure in this article.
Дата поступления рукописи
в редакцию: 19.03.2024
Дата рецензии статьи: 30.07.2024
Дата принятия статьи к публикации: 12.08.2024
Received: 19.03.2024 Reviewed: 30.07.2024 Accepted for publication: 12.08.2024
