CC BY
23
Обструктивное апноэ во время сна и риск кардиоваскулярной патологии у детей
И.А. Кельмансон
Институт специальной педагогики и психологии Международного университета семьи и ребенка им. Рауля Валлен-берга, Санкт-Петербург
Obstructive sleep apnea and cardiovascular risk in children
I.A. Kelmanson
Institute of Special Pedagogics and Psychology, Raoul Wallenberg International University for Family and Child, Saint Petersburg
Обструктивные нарушения дыхания во сне у детей представляют собой широкий спектр патологических состояний, из которых наиболее тяжелым является обструктивное апноэ сна. Приводятся данные о связи указанного нарушения с повышенным риском возникновения патологии сердечно-сосудистой системы в детском возрасте. Отмечается связь обструктивного апноэ сна с нарушением автономной регуляции, что проявляется гиперсимпатикотонией, определяемой по характеристикам ритма сердца, метаболическим показателям, уровню артериального давления. Выявляются нарушения электрической стабильности миокарда, что выражается в повышении дисперсии интервала Q — Гна ЭКГ. Отмеченные изменения повышают риск нарушений ритма сердца. Обструктивное апноэ сна у детей сопровождается повышением тонуса сосудов и нарастанием артериального давления, изменениями структуры эндотелия, активацией системной воспалительной реакции, что способствует процессам атерогенеза. Указанные нарушения могут иметь стойкий характер при отсутствии своевременного лечения. Диагностика и коррекция обструктивного апноэ сна у детей является составным компонентом профилактики кардиоваску-лярной патологии.
Ключевые слова: дети, обструктивное апноэ сна, вегетативные нарушения, кардиоваскулярная патология, ритм сердца.
Obstructive sleep breathing disorders in children encompasses a wide range of pathological conditions, among which obstructive sleep apnea is the most severe disorder. The paper gives data on a relationship of the above disorder to the higher risk for childhood cardiovascular disease. It indicates the link of obstructive sleep apnea to impaired autonomic regulation, which manifests itself as hypersympaticotonia determined by cardiac rhythm characteristics, metabolic parameters, and blood pressure levels. Myocardial electrical instability is detected, which appears as increased QT interval dispersion on ECG. The observed changes raise the risk of cardiac arrhythmias. Obstructive sleep apnea in children is accompanied by increases in vascular tone and blood pressure, change in the endothelial structure, and activation of a systemic inflammatory response, which contributes to atherogenetic processes. The above disorders can be persistent if timely treatment is absent. The diagnosis and correction of obstructive sleep apnea in children are constituents in the prevention of cardiovascular disease.
Keywords: children, obstructive sleep apnea, autonomic disorders, cardiovascular disease, cardiac rhythm.
Обструктивные нарушения дыхания во время сна представляют собой широкий спектр патологических состояний, характеризующихся респираторной дисфункцией во время сна. Одним из наиболее тяжелых проявлений этого вида патологии является обструктивное апноэ сна, которое характеризуется интермиттирующим частичным или полным прекращением потока воздуха через верхние дыхательные пути в связи с их обструкцией, что сопровождается различной степенью гипоксии, гиперкапнии и фрагментацией сна [1, 2].
Имеются сведения о связи обструктивного апноэ сна с повышенным риском кардиоваскулярных нарушений у взрослых пациентов [3]. Проспективные исследования свидетельствуют о том, что клинически
© Кельмансон И.А., 2016
Ros Vestn Perinatol Pediat 2016; 4:37-42
DOI: 10.21508/1027-4065-2016-61-4-37-42
Адрес для корреспонденции: Кельмансон Игорь Александрович — д.м.н., проф. кафедры клинической психологии Института специальной педагогики и психологии Международного университета семьи и ребенка им. Рауля Валленберга, Санкт-Петербург. 194356 Санкт-Петербург, ул. Большая Озерная, д. 92.
значимые формы апноэ сна ассоциированы с увеличением в 3 раза риска смертности пациентов от различных причин, прежде всего от сердечно-сосудистых заболеваний [4]. У взрослых пациентов обструктивное апноэ сна ассоциировано с такими специфическими вариантами кардиореспираторной патологии, как артериальная гипертензия, ишемия миокарда, нарушения ритма сердца, инсульт. Показано также, что лечение апноэ сна при помощи создания постоянного положительного давления на выдохе (СРАР) способствует снижению артериального давления во время сна у взрослых, а некоторые исследования выявили снижение риска фатальных кардиальных осложнений на фоне проведения СРАР [5].
Меньше известно о связи кардиоваскулярных нарушений с обструктивным апноэ сна у детей, хотя данный вопрос вызывает особый практический интерес в силу достаточной распространенности этого состояния в детском возрасте: по некоторым данным, его частота достигает 4% [6].
Нарушения дыхания во время сна могут сопровождаться расстройствами функции вегетативной (автономной) нервной системы. Показатели
автономной регуляции и автономного тонуса существенно изменяются и в норме во время сна. В фазе медленного сна снижается тонус симпатических и повышается тонус парасимпатических отделов автономной нервной системы, что сопровождается относительной стабильностью ее функционирования. Напротив, фаза быстрого сна характеризуется вариабельностью симпатической активации: в отдельные эпизоды фазы быстрого сна она может быть сопоставима с активностью в состоянии бодрствования или даже превышать ее. На этом фоне отмечаются физические повышения активности парасимпатической нервной системы, что приводит к отчетливым колебаниям частоты сердечных сокращений. Увеличения и снижения частоты сердечных сокращений и нерегулярный ритм дыхания характерны для фаза быстрого сна. При спектральном анализе ритма сердца во время сна отмечается снижение мощности низкочастотных компонентов частоты сердечных сокращений в стадиях 2-4-й фазы медленного сна. Напротив, в фазе быстрого сна усиливается выраженность этих компонентов, что связано с увеличением симпатических влияний. Противоположные закономерности наблюдаются при изучении высокочастотных составляющих частоты сердечных сокращений, отражающих преобладание парасимпатических влияний [7].
Ответ автономной нервной системы на апноэ представляет собой комплекс последовательных изменений, приводящих в целом к активации симпатической нервной системы [8]. В норме расширение легких на вдохе оказывает ингибирующее влияние на симпатическую активность, однако на фоне апноэ этот механизм не срабатывает, что приводит к выраженной симпатической активации и сопровождается повышением артериального давления и формированием нарушения ритма сердца по типу феномена бра-ди/тахикардии [9]. Активация симпатической нервной системы наблюдается тогда, когда гипоксемия и гиперкапния достигают максимума в конце эпизода апноэ. Последующее раскрытие дыхательных путей сопровождается повышением артериального давления, что обусловлено сочетанным эффектом периферической вазоконстрикции, повышенным венозным возвратом крови и увеличением сердечного выброса. Повторные эпизоды обструкции верхних дыхательных путей, характерные для обструктивного апноэ сна, приводят к интермиттирующей гипоксии, гиперкапнии и выраженным колебаниям внутри-грудного давления. Указанные факторы ведут к нарушениям нормальной автономной функции, которые сопровождаются повышением тонуса симпатической нервной системы, повышением симпатической реактивности и формированием дисбаланса активности симпатической и парасимпатической нервной систем. У взрослых пациентов выявлена связь между гипоксемией и повышением тонуса симпатической
нервной системы. При этом у пациентов с обструк-тивным апноэ сна наблюдается повышенный базаль-ный тонус симпатической нервной системы, а также усиленная симпатикотоническая реакция в ответ на гипоксию [10]. У взрослых пациентов повышен базовый уровень плазменной концентрации норадре-налина, а также содержание продуктов метаболизма катехоламинов в моче, показатели возвращаются к норме после эффективной терапии расстройств дыхания [11]. Изменения симпатического тонуса говорят о том, что нарушения нормальной структуры сна и газового состава крови на фоне обструктивного апноэ сна сопровождаются нарушениями регуляции сосудистого тонуса, что приводит к перемоделированию сосудов [12].
Исследования, посвященные изучению автономной функции у детей, страдающих обструктивным апноэ сна, относительно немногочисленны. Неинва-зивные исследования симпатического тонуса у детей прежде всего основаны на анализе структуры сердечного ритма, в частности на основе его спектрального анализа. Метаанализ таких исследований у детей с апноэ сна свидетельствует о достоверном повышении индекса соотношения мощности низкочастотной и высокочастотной составляющих сердечного ритма [13]. Исследования ряда авторов позволяют говорить о том, что показатели анализа вариабельности сердечного ритма могут рассматриваться как диагностические критерии обструктивного апноэ сна у детей [14]. Показано также, что преобладание симпатического компонента вариабельности сердечного ритма, наблюдавшееся у обследованных детей, снижалось после проведения аденотонзиллэктомии, позволившей ликвидировать обструктивное апноэ сна [15]. Признаки гиперсимпатикотонии у детей определялись по данным изучения частоты сердечных сокращений и тонометрии [16, 17].
Выявлены биохимические корреляты повышенного тонуса симпатической нервной системы у детей с обструктивным апноэ сна. Так, отмечено повышение содержания в моче катехоламинов, прежде всего норадреналина [18, 19]; снижение уровня калликреина-1 в моче — фермента, принимающего участие в образовании сосудорасширяющих пептидов, что подтверждает склонность к вазоспазму детей с апноэ сна [20].
Внимание уделяется и нарушениям электрической активности миокарда на фоне гиперсимпа-тикотонии. В частности, усиление симпатической иннервации сердца сопровождается повышением дисперсии интервала Q—T — максимальной разницы продолжительности интервалов Q—T в пределах 12 отведений ЭКГ Повышенная дисперсия интервала Q—T, в свою очередь, может предрасполагать к развитию нарушений ритма сердца [21]. Проведенный метаанализ публикаций позволил выявить, что у лиц с апноэ сна имелись статистически достоверно более
высокие значения дисперсии интервала Q—T, причем данная закономерность проявлялась как у детей, так и у взрослых [22].
Изменения автономной регуляции, вероятно, являются одним из важнейших факторов, приводящих к стойкому повышению сосудистого тонуса у пациентов с обструктивным апноэ сна, что может предрасполагать к формированию стойкой артериальной гипертензии [12]. Показано, что дети с апноэ сна имеют более высокие цифры артериального давления по сравнению с детьми, страдающими не-осложненным храпом, причем у детей двух сопоставляемых групп отсутствовали различия по индексу массы тела [23]. Показано также, что высокие цифры артериального давления у детей с обструктив-ным апноэ сна сохраняются во время всех стадий сна и в состоянии бодрствования [24]. Повышенные цифры артериального давления у таких детей выявляются в ходе суточного мониторирования, причем на фоне обструктивного апноэ сна определяется более выраженное колебание средних цифр давления в дневное и ночное время суток, более значительная разница ночных и дневных показателей систолического артериального давления и меньшая выраженность ночного снижения средних цифр артериального давления. Индекс апноэ—гипопноэ у этих детей является надежным предиктором дневных и ночных показателей систолического, диастолическо-го и среднего артериального давления [25]. У таких детей после проведения аденотонзиллэктомии, которая приводила к устранению нарушений дыхания во время сна, отмечалось и снижение цифр диасто-лического давления [26]. Важнейшими механизмами, лежащими в основе повышения цифр артериального давления у детей с обструктивным апноэ сна, можно считать нарушения тонуса автономной нервной системы и изменение структуры сосудов. При этом модифицирующее влияние оказывает наличие у ребенка ожирения и генетической предрасположенности к развитию гипертензии.
Принципиально важным является вопрос о том, могут ли нарушения регуляции артериального давления, возникшие в детском возрасте на фоне обструк-тивного апноэ сна, иметь долгосрочные последствия и проявлять себя во взрослом состоянии. Окончательного ответа на этот вопрос нет. В экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, выявлено, что интермиттирующая гипоксия на ранних этапах онтогенеза приводит к стойкому снижению чувствительности барорецепторов и нарушению почечной регуляции артериального давления [27, 28]. Как следствие, регуляция артериального давления и вариабельности частоты сердечных сокращений в ответ на стрессовые воздействия у взрослых животных необратимо нарушается, даже после устранения интермиттирующей гипоксии. Полученные данные позволяют говорить о том, что обструктивное апноэ
сна, возникшее в критическом периоде развития организма, может иметь необратимые отдаленные последствия. Интермиттирующая гипоксия способствует повышению содержания катехоламинов в ка-ротидных тельцах [29] — структуре, которая играет важную роль в индукции гипертензии на фоне об-структивного апноэ сна [30]. Интермиттирующая гипоксия во время сна приводит к нарушению функции системы ренин—ангиотензин [31], а также нарушает экспрессию в таламической области ЦНС гена c-fos, который играет роль в обеспечении центральной регуляции артериального давления [32]. Артериальная гипертензия, в свою очередь, является доказанным механизмом, приводящим к перемоделированию миокарда левого желудочка сердца, его гипертрофии, утолщению межжелудочковой перегородки, изменению диаметра левого предсердия и конечных диасто-лических размеров левых отделов сердца.
Важно отметить, что обструктивное апноэ сна может не только усиливать эффект действия, которое артериальная гипертензия оказывает на процесс перемоделирования миокарда, но и непосредственно вызывать перемоделирование миокарда, независимо от наличия гипертензии [33]. У взрослых пациентов обструктивное апноэ сна приводит к систолической и диастолической дисфункции миокарда даже при отсутствии сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе и при отсутствии артериальной гипертензии [34]. Исследований, посвященных влиянию апноэ сна на функцию миокарда у детей, значительно меньше, однако приводятся данные, согласно которым у пациентов детского возраста, как и у взрослых, отмечается снижение диастоличе-ской функции миокарда левого желудочка, а после коррекции обструктивного апноэ сна выраженность этих нарушений уменьшается [35]. У таких детей выявлены признаки гипертрофии и нарушения геометрии миокарда левого желудочка [36]. Повторные эпизоды гипоксии и гиперкапнии, наблюдаемые на фоне обструктивного апноэ сна, способствуют повышению легочного сосудистого сопротивления, что приводят к формированию легочной гипертен-зии. Признаки легочной гипертензии нередко выявляются как у взрослых, так и у больных детей [37]. На фоне апноэ сна выявляется перемоделирование миокарда правого желудочка сердца с формированием систолической и диастолической дисфункции [38], что при отсутствии адекватного лечения приводит к формированию у детей клинической картины легочного сердца. Под действием лечения обструк-тивного апноэ сна при помощи СРАР снижается давление в артериях легких и уменьшается легочное сосудистое сопротивление [39]. Установлено, что у 37% детей, страдающих апноэ сна, имеются проявления дисфункции правого желудочка, сопоставимые с теми, которые возникают на фоне легочной гипер-тензии [40]. Однако в отличие от взрослых пациентов
нет убедительных данных о нормализации функции правого желудочка сердца и снижении легочной ги-пертензии на фоне лечения обструктивного апноэ сна. Более того, весьма вероятно, что воздействие на ребенка интеркуррентной гипоксии, связанной с апноэ сна, может модифицировать реактивность легочных сосудов в последующие возрастные периоды, делая взрослых более предрасположенными к формированию легочной гипертензии [41].
Исследования свидетельствуют о том, что обструктивное апноэ сна у детей сопровождается системной воспалительной реакцией [42]. Индуцирование системного воспаления, как полагают, связано с возникновением системного оксидативного стресса, являющегося последствием повторной гипоксии и эпизодов пробуждений во время сна, характерных для обструктивного апноэ. Выявлено, что у взрослых пациентов апноэ сна активирует воспалительные реакции с участием Т-лимфоцитов; повторные эпизоды гипоксемии индуцируют выработку специфических цитокинов, активность которых также характерна для атерогенеза. Эти воспалительные сдвиги уменьшались на фоне лечения при помощи СРАР [43]. Показано также, что уровень циркулирующего в крови фактора некроза опухоли (TNF-a) — одного из медиаторов воспаления — коррелирует с выраженностью гипоксии и дневной сонливости пациентов [44] и уровень этого медиатора снижается на фоне лечения обструктивного апноэ сна [45]. Сведения о повышении уровня TNF-a у пациентов детского возраста противоречивы, что отчасти связано с различиями методологических подходов к проведению исследований. По данным ряда авторов, утренний плазменный уровень TNF-a у больных детей повышен и положительно коррелирует с выраженностью фрагментации сна на фоне обструктивного апноэ [46].
Еще один маркер воспаления, вырабатываемый в печени при воздействии интерлекина-6 (IL-6), -С-реактивный белок, являющийся предиктором повышенного риска патологии сердечнососудистой системы. Этот белок непосредственно принимает участие в процессах атерогенеза [47]. Повышение уровня С-реактивного белка на фоне обструктивного апноэ сна выявлено как у взрослых [48], так и у детей [49]. Снижение его уровня отмечено при эффективном лечении апноэ сна у детей [50]. Повышение показателя С-реактивного белка и иных медиаторов воспаления на фоне обструктивного апноэ сна у детей, как полагают, во многом модифицируется
влиянием генетических факторов [51]. Сам факт повышения уровня этого белка у обследованных детей является прогностически значимым для риска возникновения в школьном возрасте органных поражений и нейрокогнитивных нарушений [52], которые часто выявляются у детей с расстройствами сна [53].
Апноэ сна у детей также сопровождается повышенной экспрессией молекул адгезии на циркулирующих моноцитах, что свидетельствует об активации воспалительной реакции и способствует процессу атерогенеза [54]. Делается вывод, что индукция воспалительной реакции, вызванная как обструктивным апноэ сна, так и нередко сопутствующим ему ожирением, приводит к усиленному поражению эндотелия сосудов и отложению атерогенных липидов [55]. Выявлено также, что у больных детей отмечается повышение плазменного уровня миелоидсвязанно-го белка 8/14 (MRP 8/14) — биомаркера воспаления сосудов, играющего важную роль в атеросклероти-ческом поражении сосудов [56]. Риск поражения сосудов усугубляется и повышением коагуляционного потенциала сыворотки на фоне обструктивных нарушений дыхания во время сна у детей [57].
Нарушения автономной регуляции у детей с об-структивным апноэ сна, повышение тонуса сосудов в сочетании с активацией системного воспалительного процесса и атерогенеза могут способствовать формированию патологии эндотелия сосудов [58]. Подобные изменения были выявлены у детей, причем отмечалось улучшение функции эндотелия на фоне лечения апноэ сна [59]. Показано, что ожирение и наличие обструктивного апноэ сна в препу-бертатном возрасте оказывают сочетанное негативное воздействие на состояние эндотелия сосудов [60]. Примечательно, что уровень MRP 8/14 у детей с об-структивными нарушениями дыхания во время сна коррелирует с выраженностью дисфункции эндотелия [56].
Заключение
Приведенные данные свидетельствуют о том, что обструктивное апноэ сна в детском возрасте может выступать в качестве фактора риска ближайших и отдаленных заболеваний сердечно-сосудистой системы. Своевременная диагностика нарушений дыхания во время сна у детей должна рассматриваться в качестве меры профилактики кардиоваскулярной патологии в детском возрасте и в последующие возрастные периоды.
ЛИТЕРАТУРА (REFERENCES)
1. Полуээктов М.Г. Синдром обструктивных апноэ во сне: современные представления и роль. Ожирение и метаболизм 2005; 1: 1—7. (Poluektov M.G. Obstructive sleep apnea syndrome: current understanding and role. Ozhirenie i me-tabolizm 2005; 1: 1-7.)
2. Кельмансон И.А. Сон и дыхание детей раннего возраста. СПб: Элби-СПб 2006; 392. (Kelmanson I.A. Sleep and breathing in young children.SPb.:Elbi-SPb 2006; 392.)
3. Somers V.K., White D.P., Amin R. et al. Sleep apnea and cardiovascular disease: an American Heart Association/American
College of Cardiology Foundation Scientific Statement from the American Heart Association Council for High Blood Pressure Research Professional Education Committee, Council on Clinical Cardiology, Stroke Council, and Council on Cardiovascular Nursing. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 8: 686-717.
4. MarshallN.S., WongK.K., Liu P. Y. et al. Sleep apnea as an independent risk factor for all-cause mortality: the Busselton Health Study. Sleep 2008; 31: 8: 1079-1085.
5. Doherty L.S., Kiely J.L., Swan V., McNicholas W.T. Long-term effects of nasal continuous positive airway pressure therapy on cardiovascular outcomes in sleep apnea syndrome. Chest 2005; 127: 6: 2076-2084.
6. Lumeng J. C, Chervin R. D. Epidemiology of pediatric obstructive sleep apnea. Proc Am Thorac Soc 2008; 5: 2: 242-252.
7. Verrier R.L., Harper R. M. Cardiovascular physiology: Central and autonomic regulation. Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia, 2011; 215-225.
8. Lanfranchi P.A., Somers V.K. Cardiovascular physiology: Autonomic control in health and in sleep disorders. Principles and practice of sleep medicine. Philadelphia, 2011; 226-236.
9. Somers V.K., White D.P., Amin R. et al. Sleep apnea and cardiovascular disease. Circulation 2008; 118: 10: 1080-1111.
10. Imadojemu V.A., Mawji Z, Kunselman A. et al. Sympathetic chemoreflex responses in obstructive sleep apnea and effects of continuous positive airway pressure therapy. Chest 2007; 131: 5: 1406-1413.
11. Ziegler M.G., Mills P.J., Loredo J.S. et al. Effect of continuous positive airway pressure and placebo treatment on sympathetic nervous activity in patients with obstructive sleep apnea. Chest 2001; 120: 3: 887-893.
12. Imadojemu V.A., Gleeson K., Gray K.S. et al. Obstructive apnea during sleep is associated with peripheral vasoconstriction. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 1: 61-66.
13. Kelmanson I.A. Signs of sympathetic dominance in sleep and wake based on spectral analysis of heart rate variability in children with obstructive sleep apnea. Somnologie 2014; 18: 3: 194-201.
14. Penzel T, Glos M., Schobel C. et al. Estimating sleep disordered breathing based on heart rate analysis. Proceedings of the 35 th Annual International Conference of the IEEE Engineering in Medicine and Biology Society. Osaka, 2013; 6571-6574.
15. MuzumdarH. V., Sin S., Nikova M. et al. Changes in heart rate variability after adenotonsillectomy in children with obstructive sleep apnea. Chest 2011; 139: 5: 1050-1059.
16. O'Brien L.M., Gozal D. Autonomic dysfunction in children with sleep-disordered breathing. Sleep 2005; 28: 6: 747-752.
17. Кожевникова О.В., Намазова-Баранова Л.С., Абашидзе Э.А. и др. Синдром обструктивного апноэ сна у детей как риск развития сердечно-сосудистой патологии. Вестник РАМН 2015; 1: 32-40. (Kozhevnikova O.V., Namazova-Baranova L.S., Abashidze E.A. et al. Obstructive sleep apnea syndrome in children as a risk of cardiovascular pathology development. Vestnik RAMN 2015; 1: 32-40.)
18. Snow A.B., Khalyfa A., Serpero L.D. et al. Catecholamine alterations in pediatric obstructive sleep apnea: effect of obesity. Pediatr Pulmonol 2009; 44: 6: 559-567.
19. Kaditis A.G., Alexopoulos E.I., Damani E. et al. Urine levels of catecholamines in Greek children with obstructive sleep-disordered breathing. Pediatr Pulmonol 2009; 44: 1: 38-45.
20. Gozal D., Jortani S., Snow A.B. et al. Two-dimensional differential in-gel electrophoresis proteomic approaches reveal urine candidate biomarkers in pediatric obstructive sleep ap-nea. Am J Respir Crit Care Med 2009; 180: 12: 1253-1261.
21. Barta K., Szabo Z., Kun C. et al. The effect of sleep apnea on QT interval, QT dispersion, and arrhythmias. Clin Cardiol 2010; 33: 6: E35-39.
22. Kelmanson I.A. Obstructive sleep apnea and increased QT dispersion. Somnologie 2015; 19: 3: 178-185.
23. Kirk V., Midgley J., Giuffre M. et al. Hypertension and obstructive sleep apnea in Caucasian children. World J Cardiol 2010; 2: 8: 251-256.
24. Horne R.S., Yang J.S., Walter L.M. et al. Elevated blood pressure during sleep and wake in children with sleep-disordered breathing. Pediatrics 2011; 128: 1: e85-92.
25. Amin R., Somers V.K., McConnell K. et al. Activity-adjusted 24-hour ambulatory blood pressure and cardiac remodeling in children with sleep disordered breathing. Hypertension 2008; 51: 1: 84-91.
26. Ng D.K., Wong J.C., Chan C.H. et al. Ambulatory blood pressure before and after adenotonsillectomy in children with obstructive sleep apnea. Sleep Med 2010; 11: 7: 721-725.
27. Soukhova-O'Hare G.K., Cheng Z.J., Roberts A.M., Gozal D. Postnatal intermittent hypoxia alters baroreflex function in adult rats. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 290: 3: H1157-1164.
28. Reeves S.R., Guo S.Z., Brittian K.R. et al. Anatomical changes in selected cardio-respiratory brainstem nuclei following early post-natal chronic intermittent hypoxia. Neurosci Lett 2006; 402: 3: 233-237.
29. Hui A.S., Striet J.B., Gudelsky G. et al. Regulation of catechol-amines by sustained and intermittent hypoxia in neuroendocrine cells and sympathetic neurons. Hypertension 2003; 42: 6: 1130-1136.
30. Prabhakar N.R., Dick T.E., Nanduri J., Kumar G.K. Systemic, cellular and molecular analysis of chemoreflex-mediated sym-pathoexcitation by chronic intermittent hypoxia. Exp Physiol 2007; 92: 1: 39-44.
31. Fletcher E.C., Bao G., Li R. Renin activity and blood pressure in response to chronic episodic hypoxia. Hypertension 1999; 34: 2: 309-314.
32. Sica A.L., Greenberg H.E., Scharf S.M., Ruggiero D.A. Chronic-intermittent hypoxia induces immediate early gene expression in the midline thalamus and epithalamus. Brain Res 2000; 883: 2: 224-228.
33. Drager L.F., Bortolotto L.A., Figueiredo A.C. et al. Obstructive sleep apnea, hypertension, and their interaction on arterial stiffness and heart remodeling. Chest 2007; 131: 5: 13791386.
34. Alchanatis M., Tourkohoriti G., Kosmas E.N. et al. Evidence for left ventricular dysfunction in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J 2002; 20: 5: 1239-1245.
35. Amin R.S., Kimball T.R., Kalra M. et al. Left ventricular function in children with sleep-disordered breathing. Am J Cardiol 2005; 95: 6: 801-804.
36. Amin R.S., Kimball T.R., Bean J.A. et al. Left ventricular hypertrophy and abnormal ventricular geometry in children and adolescents with obstructive sleep apnea. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: 10: 1395-1399.
37. Amra B., Golshan M., Fietze I. et al. Correlation between chronic obstructive pulmonary disease and obstructive sleep apnea syndrome in a general population in Iran. J Res Med Sci 2011; 16: 7: 885-889.
38. Tavil Y., Kanbay A., Sen N. et al. Comparison of right ventricular functions by tissue Doppler imaging in patients with obstructive sleep apnea syndrome with or without hypertension. Int J Cardiovasc Imaging 2007; 23: 4: 469-477.
39. Arias M.A., Garcia-Rio F., Alonso-Fernandez A. et al. Pulmonary hypertension in obstructive sleep apnoea: effects of continuous positive airway pressure: a randomized, controlled cross-over study. Eur Heart J 2006; 27: 9: 1106-1113.
40. Sofer S., Weinhouse E., Tal A. et al. Cor pulmonale due to adenoidal or tonsillar hypertrophy or both in children. Nonin-vasive diagnosis and follow-up. Chest 1988; 93: 1: 119-122.
41. Tang J.R., Le Cras T.D., Morris K.G., Abman S.H. Brief perinatal hypoxia increases severity of pulmonary hypertension after reexposure to hypoxia in infant rats. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2000; 278: 2: L356-364.
42. Gozal D., Kheirandish-Gozal L. Cardiovascular morbidity in obstructive sleep apnea: oxidative stress, inflammation, and much more. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 4: 369-375.
43. Dyugovskaya L., Lavie P., Hirsh M., Lavie L. Activated CD8+ T-lymphocytes in obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2005; 25: 5: 820-828.
44. Ryan S., TaylorC.T., McNicholas W.T. Predictors of elevated nuclear factor-kappaB-dependent genes in obstructive sleep apnea syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 7: 824-830.
45. Kataoka T., Enomoto F., Kim R. et al. The effect of surgical treatment of obstructive sleep apnea syndrome on the plasma TNF-alpha levels. Tohoku J Exp Med 2004; 204: 4: 267-272.
46. Gozal D., Serpero L.D., Kheirandish-Goz,al L. et al. Sleep measures and morning plasma TNF-alpha levels in children with sleep-disordered breathing. Sleep 2010; 33: 3: 319-325.
47. Ridker P.M., Rifai N., Rose L. et al. Comparison of C-reac-tive protein and low-density lipoprotein cholesterol levels in the prediction of first cardiovascular events. N Engl J Med 2002; 347: 20: 1557-1565.
48. Punjabi N.M., Beamer B.A. C-reactive protein is associated with sleep disordered breathing independent of adiposity. Sleep 2007; 30: 1: 29-34.
49. Larkin E.K., Rosen C.L., Kirchner H.L. et al. Variation of C-reactive protein levels in adolescents: association with sleep-disordered breathing and sleep duration. Circulation 2005; 111: 15: 1978-1984.
50. Li A.M., Chan M.H., Yin J. et al. C-reactive protein in children with obstructive sleep apnea and the effects of treatment. Pediatr Pulmonol 2008; 43: 1: 34-40.
51. Khalyfa A., Bhushan B., Hegazi M. et al. Fatty-acid binding protein 4 gene variants and childhood obesity: potential implications for insulin sensitivity and CRP levels. Lipids Health Dis 2010; 9: 18: 1-6.
52. Gozal D., Crabtree V.M., Sans Capdevila O. et al. C-reactive protein, obstructive sleep apnea, and cognitive dysfunction in school-aged children. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 2: 188-193.
53. Кельмансон И.А. Эмоциональные расстройства и расстройства поведения у детей, связанные с нарушениями сна. Рос вестн перинатол и педиатр 2014; 59: 4: 32-40. (Kelmanson I.A. Emotional disturbances and behavioural deviations in children related to sleep disturbances. Rossiyskiy vestnik perinatologii i pediatrii 2014; 59: 4: 32-40.)
54. KaditisA.G., Alexopoulos E.I., Kalampouka E. et al. Nocturnal change of circulating intercellular adhesion molecule 1 levels in children with snoring. Sleep Breath 2007; 11: 4: 267-274.
55. Gozal D., Capdevila O.S., Kheirandish-Goz,al L. Metabolic alterations and systemic inflammation in obstructive sleep ap-nea among nonobese and obese prepubertal children. Am J Respir Crit Care Med 2008; 177: 10: 1142-1149.
56. Kim J., Bhattacharjee R., Snow A.B. et al. Myeloid-related protein 8/14 levels in children with obstructive sleep apnoea. Eur Respir J 2010; 35: 4: 843-850.
57. Kaditis A.G., Alexopoulos E.I., Kalampouka E. et al. Morning levels of fibrinogen in children with sleep-disordered breathing. Eur Respir J 2004; 24: 5: 790-797.
58. Kheirandish-Goz,al L., Bhattacharjee R., Gozal D. Autonomic alterations and endothelial dysfunction in pediatric obstructive sleep apnea. Sleep Med 2010; 11: 7: 714-720.
59. Gozal D., Kheirandish-Goz,alL., Serpero L. D. et al. Obstructive sleep apnea and endothelial function in school-aged nonobese children: effect of adenotonsillectomy. Circulation 2007; 116: 20: 2307-2314.
60. Bhattacharjee R., Kim J., Alotaibi W.H. et al. Endothelial dysfunction in children without hypertension: potential contributions of obesity and obstructive sleep apnea. Chest 2012; 141: 3: 682-691.
Поступила 12.04.16
