CC BY
30
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Общность патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний и воспалительных процессов полости рта и челюстно-лицевой области с позиций взаимосвязи системных провоспалительных биомаркеров
Лебедева И.А.1, Маградзе Г.Н.2, Парцерняк С.А.1, Устюжанинов В.С.2, Парцерняк А.С.3, Айвазян Б. Г.4, Афлитонов М.А.5
1 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Северо-Западный государственный медицинский университет имени
И.И. Мечникова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 191015, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
2 Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 15», 198205,
г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
3 Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования «Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации, 194044, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
4 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад.
И.П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, 197022, г. Санкт-Петербург, Российская Федерация
5 Санкт-Петербургское государственное бюджетное учреждение здравоохранения «Городская больница № 40», 197706, Санкт-Петербург, г. Сестрорецк, Российская Федерация
Степень тяжести воспалительных процессов челюстно-лицевой области может быть связана не только с местным воспалением, но и с системными процессами в организме, что может усугублять течение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). На фоне болезней пародонта запускаются воспалительные и иммунные реакции с высвобождением ряда медиаторов воспаления и цитокинов. Известно, что подобные эффекты не ограничены только пародонтом, они сопровождают течение атеросклероза, дислипидемии, сахарного диабета, ишемической болезни сердца и ожирения.
Вероятно, воспалительные процессы полости рта могут увеличивать риск возникновения ССЗ за счет общих факторов патогенеза. Необходимы анализ общих маркеров воспаления и определение их пограничного уровня для прогнозирования сердечно-сосудистого риска и исходов у лиц с сердечно-сосудистой патологией при заболеваниях пародонта и воспалении челюстно-лицевой области.
Цель исследования - оценка биомаркеров воспаления и ряда лабораторно-инструментальных данных для объективизации сердечно-сосудистого риска и прогноза у мужчин среднего возраста с воспалительными заболеваниями пародонта и сердечно-сосудистой патологией.
Материал и методы. В исследовании приняли участие 140 пациентов мужского пола (средний возраст - 51,4+9,5 года), находящихся на лечении в отделениях терапевтического профиля и че-люстно-лицевой хирургии СПб ГБУЗ «Городская больница № 15» в 2018-2020 гг. Пациенты были ранжированы на 3 группы: пациенты с сердечно-сосудистой патологией и воспалительными процессами челюстно-лицевой области (п=70), пациенты с пародонтитом или другими воспалительными процессами челюстно-лицевой области без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии (п=35 человек), пациенты с сердечно-сосудистой патологией без воспалительных процессов челюстно-лицевой области (п=35 человек). Статистическая обработка результатов исследования выполнена
Ключевые слова:
коморбидная патология, пародонтит, интерлейкины, провоспалительные и противовоспалительные цитокины, атеросклероз, дислипидемия, гипертоническая болезнь
методом описательной статистики с использованием Microsoft ExeL для Windows XP на персональном компьютере. Для оценки межгрупповых различий рассчитывали критерий х2 и f-критерий Стьюдента для несвязанных совокупностей.
Заключение. Была показана корреляция между степенью воспаления пародонта и наличием полиморбидных ССЗ и метаболических нарушений, что подтверждалось цитокиновым статусом испытуемых.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Для цитирования: Лебедева И.А., Маградзе Г.Н., Парцерняк С.А., Устюжанинов В.С., Парцерняк А.С., Айвазян Б.Г., Афли-тонов М.А. Общность патогенеза сердечно-сосудистых заболеваний и воспалительных процессов полости рта и челюстно-лицевой области с позиций взаимосвязи системных провоспалительных биомаркеров // Кардиология: новости, мнения, обучение. 2021. Т. 9, № 1. С. 39-48. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2021-9-1-39-48 Статья поступила в редакцию 01.04.2021. Принята в печать 13.05.2021.
Common pathogenesis of cardiovascular diseases and inflammatory processes of the oral cavity and maxillofacial region from the standpoint of the relationship of systemic proinflammatory biomarkers
Lebedeva I.A.1, Magradze G.N.2, Partsernyak S.A.1, Ustyuzhaninov V.S.2, Partsernyak A.S.3, Ayvazyan B.G.4, Aflitonov M.A.5
1 North-Western State Medical University named after I.I. Mechnikova of the Ministry of Health of the Russian Federation, 191015, Saint-Petersburg, Russian Federation
2 City Hospital No. 15, 198205, Saint-Petersburg, Russian Federation
3 Military Medical Academy named after S.M. Kirov of the Ministry of Defence of the Russian Federation, 194044, Saint-Petersburg, Russian Federation
4 Academician I.P. Pavlov First St. Petersburg State Medical University of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, 197022, Saint Petersburg, Russian Federation
5 City Hospital No. 40, 197706, Saint-Petersburg, Russian Federation
The severity of inflammatory processes in the maxillofacial region can be associated not only with local inflammation, but also with systemic processes in the body, which can aggravate the course of cardiovascular diseases. Against the background of periodontal diseases, inflammatory and immune reactions are triggered with the release of a number of inflammatory mediators and cytokines. It is known that such effects are not limited only to periodontal disease, but accompany the course of such diseases as atherosclerosis, dyslipidemia, diabetes mellitus, coronary heart disease and obesity. Probably, the inflammatory processes of the oral cavity can increase the risk of cardiovascular diseases due to common pathogenesis factors. It is necessary to analyze the general markers of inflammation and determine their borderline level to predict cardiovascular risk and outcomes in individuals with cardiovascular pathology in patients with periodontal diseases and inflammation of the maxillofacial region.
The aim of the study was to evaluate biomarkers of inflammation and a number of laboratory and instrumental data to objectify cardiovascular risk and prognosis in middle-aged men with inflammatory periodontal diseases and cardiovascular pathology.
Material and methods. The study involved 140 male patients (mean age 51.4+9.5 years) who were treated in the departments of therapeutic profile and maxillofacial surgery of St. Petersburg State Budgetary Healthcare Institution "City Hospital No. 15" in 2018-2020. Patients were ranked into 3 groups: patients with cardiovascular pathology and inflammatory processes in the maxillofacial region (n=70); patients with periodontitis or other inflammatory processes of the maxillofacial region without concomitant cardiovascular pathology (n=35); patients with cardiovascular pathology without inflammatory processes in the maxillofacial region (n=35). Statistical processing of the research results was performed by descriptive statistics using Microsoft Excel for Windows XP on a personal computer. To assess intergroup differences, the x2-test and Student's t-test were calculated for unrelated populations.
Conclusion. A correlation was shown between the degree of periodontal inflammation and the presence of polymorbid cardiovascular diseases and metabolic disorders, which was confirmed by the cytokine status of the subjects.
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.
For citation: Lebedeva I.A., Magradze G.N., Partsernyak S.A., Ustyuzhaninov V.S., Partsernyak A.S., Ayvazyan B.G., Aflitonov M.A. Common pathogenesis of cardiovascular diseases and inflammatory processes of the oral cavity and maxillofacial region from the standpoint of the relationship of systemic proinflammatory biomarkers. Kardiologiya: novosti, mneniya, obuchenie [Cardiology: News, Opinions, Training]. 2021; 9 (1): 39-48. DOI: https://doi.org/10.33029/2309-1908-2021-9-1-39-48 (in Russian) Received 01.04.2021. Accepted for publication 13.05.2021.
Keywords:
comorbid pathology,
periodontitis,
interleukins,
pro-inflammatory
and anti-inflammatory
cytokines,
atherosclerosis,
dyslipidemia,
hypertension
В настоящее время установлено, что патогенез большинства сердечно-сосудистых (ССЗ) и метаболических заболеваний, таких как дислипидемия, артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца (ИБС), стенокардия, сахарный диабет, ожирение, связан с системным воспалением и оксидативным стрессом [1]. Предполагается, что данные патологические процессы при этих заболеваниях имеют общие патогенетические звенья.
В ряде работ была показана коморбидность ССЗ, атеросклероза, сахарного диабета, ожирения, артрита, патологий нервной системы, иммунодефицита с воспалительными заболеваниями челюстно-лицевой области и пародонта [2, 3].
Заболевания пародонта с позиций хронического воспаления имеют ряд системных последствий. Согласно исследованию В. Bale и соавт., пародонтит может влиять на триаду патогененеза атеросклероза [4]. Так, в работе L. Reyes определено, что бактерии пародонта способны диффундировать через системную сосудистую ткань эндотелия и вызывать атеросклероз посредством активации макрофагов и инициации воспаления [5]. По данным А. McNicol и S. Israels, бактериемия часто встречается у больных с пародонтитом, и именно она является основой развития атеротромбоза. В своем исследовании они доказали способность бактерий активировать тромбоциты сосудистого русла, повышая вероятность неблагоприятных сердечно-сосудистых тромбо-тических осложнений [6].
Воспалительные заболевания пародонта вызываются и поддерживаются разнообразными бактериями, а также их колониями, объединенными в биопленки. Одной из бактерий, присутствующих в биопленке зубного налета полости рта, является Porphyromonasgingivatis (P. gingivatis). Именно с этим микроорганизмом связывают коморбидность пародонтита со многими соматическими патологиями [7]. Многие системные заболевания коррелируют с воспалением пародонта и инфекцией P. gingivals, которая, в свою очередь, может индуцировать хроническое воспаление и поддерживать этот статус в местах, удаленных от оральной инфекции [8].
В ряде публикаций, посвященных изучению сердечно-сосудистой патологии и заболеваний пародонта, было показано, что высокие уровни колонизации группы патогенов пародонта, определенных как «сумма 5 исследованных патогенов» (Actinomyces actinomicetemcomitans, Tanneretta forsythia, P. gingivatis, Prevotella intermedia и Treponema denticota) достоверно связаны с ССЗ при правильном многофакторном анализе. Также в работе было установлено, что патогенные бактерии, вызывающие пародонтит, вторгаются и размножаются в эндотелии коронарных сосудов. Это явление нарушает физиологическую функцию вазодилатации вследствие повреждения как эндотелиальных, так и гладкомышечных клеток миокарда [9, 10].
В другом исследовании была установлена связь между пародонтитом у лиц с сахарным диабетом и риском дебюта ССЗ, цереброваскулярных или периферических сосудистых заболеваний. При тяжелом пародонтите более чем у 80% больных впервые была диагностирована сердечно-сосудистая патология. Смертность пациентов от ИБС при сопутствующем воспалении пародонта была в 2,3 раза выше [11, 12]. Можно полагать, что наличие хронического воспалительного
процесса в ротовой полости оказывает системное воздействие на организм и ухудшает прогноз у лиц с сердечнососудистой патологией.
При нарушении микробиоценоза полости рта снижаются защитные механизмы слизистых оболочек, запускаются воспалительные и иммунные реакции с высвобождением ряда медиаторов воспаления и цитокинов: простагландины, фактор некроза опухоли а (ФНОа), провоспалительные ин-терлейкины (ИЛ), С-реактивный белок (СРБ). Известно, что подобные эффекты не ограничены только пародонтом, они сопровождают течение атеросклероза, сахарного диабета, ИБС, ожирения и остеоартрита [13].
ИЛ-1, -2, -5, -6, -8 и ФНОа являются провоспалительными маркерами. В последнее время им уделяется все больше внимания в связи с растущими доказательствами их корреляции с неблагоприятными исходами ССЗ [14]. В ряде работ изучалась взаимосвязь заболеваний пародонта с воспалительными агентами, так как она тоже повышает сердечнососудистые риски [15, 16].
Было показано, что ряд ИЛ имеет независимую ассоциацию с ССЗ. Например, факторы, влияющие на уровень циркулирующего ИЛ-6, включают гипертензию, гиперлипи-демию, курение, диабет, возраст и индекс массы тела (ИМТ) [17]. Кроме того, заболевания пародонта имеют много общих факторов риска с ИЛ-6, включая возраст, пол, ИМТ и статус курения, что усиливает трудности в полном понимании их взаимосвязи [18].
Немаловажную роль в хронизации системного воспаления имеют воспалительные процессы мягких тканей лица, а именно флегмоны челюстно-лицевой области. Наличие сердечно-сосудистой патологии, дисфункции эндотелия на фоне артериальной гипертензии и атеросклероза, явления системной гипоксии при ИБС и сердечной недостаточности вносят весомый вклад в длительную персистенцию возбудителя и плохое заживление очагов гнойной инфекции лицевой области. Была показана связь между частотой выявления флегмоны челюстно-лицевой области, сопутствующими ССЗ и сахарным диабетом [19].
Учитывая вышеизложенное, можно полагать, что воспалительные заболевания пародонта и челюстно-лицевой области влияют на течение и прогноз сердечно-сосудистой патологии, поэтому поиск маркеров воспаления и определение их пограничного уровня для прогнозирования сердечно-сосудистого риска и исходов у лиц с сердечно-сосудистой патологией при заболеваниях пародонта и воспалении челюстно-лицевой области весьма актуальны.
Цель исследования - количественная оценка биомаркеров воспаления и ряда лабораторно-инструментальных данных для объективизации сердечно-сосудистого риска и прогноза у мужчин среднего возраста с воспалительными заболеваниями пародонта и сердечно-сосудистой патологией.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Нами исследованы 140 пациентов, находящихся на лечении в отделениях терапевтического профиля и челюстно-лицевой хирургии СПб ГБУЗ «Городская больница № 15»
в 2018-2020 гг. В исследование включали лиц мужского пола средней возрастной группы, согласно критериям Всемирной организации здравоохранения, 45-59 лет (средний возраст - 51,4+9,5 года).
В исследование не включали пациентов с онкологией, острыми воспалительными заболеваниями внутренних органов (пневмония, панкреатит, холецистит и др.), иммунодефицитом, туберкулезом и вирусными гепатитами, нестабильными/декомпенсированными формами ССЗ [острый инфаркт миокарда, острое нарушение мозгового кровообращения в течение 3 мес, пароксизм фибрилляции предсердий, декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ХСН), нестабильная стенокардия], а также пациенты с позитивным статусом курения.
Состояние заболеваний пародонта оценивали стандартизированным методом врачи - челюстно-лицевые хирурги и стоматологи. Наличие пародонтальных карманов от 4 до 5 мм классифицировалось как умеренный пародонтит, а карманы от >6 мм - как тяжелый пародонтит. Также тяжесть воспалительных изменений ротовой полости оценивали по шкале The Periodontal Profile Class (PPC). С учетом данных РРС устанавливали пародонтит умеренной степени тяжести или очень тяжелый.
Для выявления сердечно-сосудистой патологии пациентам измеряли артериальное давление (АД) и лоды-жечно-плечевой индекс (ЛПИ), выполняли электрокардиограмму (ЭКГ) и эхокардиографическое исследование (ЭхоКГ), холтеровское мониторирование ЭКГ, липидо-грамму и коагулограмму, по результатам клинического анализа крови определяли скорость осаждения эритроцитов (СОЭ), по результатам биохимического анализа крови - уровни СРБ, глюкозы, креатинина, печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).
ЛПИ определяли по соотношению уровня АД на лодыжке и на плечевой артерии. Нормальными значениями считали показатели 1,0-1,3.
В день поступления в клинику у пациентов проводили забор образцов крови для определения сывороточных концентраций провоспалительных (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов. Образцы обрабатывали немедленно и хранили при температуре -70 °C. Концентрации определяли методом иммуноферментного анализа с помощью наборов фирм Bender MedSystems и ThermoFisher (Швейцария) в Центральной научно-исследовательской лаборатории ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России.
Также проводили психологическое тестирование пациентов с помощью опросников HADS (Госпитальная шкала тревоги и депрессии) и SF-36 (Анкета оценки качества жизни). Мера степени тяжести оценки HADS находится в диапазоне от 0 до 21. Критерии оценки HADS: 0-7 баллов -отсутствие достоверно выраженных симптомов тревоги/ депрессии; 8-10 баллов - субклинически выраженная тревога/депрессия; >11 баллов - клинически выраженная тревога/депрессия.
По опроснику SF-36 показатели качества жизни оценивали в процентах: <40% - сниженное качество жизни, >40% - нормальное или высокое качество жизни.
Для оценки значимости влияния пародонтита на качество жизни и психологический статус пациента анализировали структуру и выраженность внутренней картины заболевания (ПСАФ-дезадаптация) [20]. Оценивали следующие параметры:
■ психологический кластер [тревога за результат лечения, исход заболевания; переживания, связанные с негативной эстетической самооценкой структур лица (десны, зубы, рот)];
■ сенсорный кластер (боль в покое, жжение, пара-и гипостезия);
■ анатомический кластер (дефекты и деформации зубов, десен, потеря зубов);
■ функциональный кластер (ограниченное открывание рта, затруднения при откусывании и разжевывании пищи).
Суммарный показатель выраженности аутодезадаптации оценивали в баллах и процентах к максимальному значению (36 баллов). Значения >10 баллов расценивались как умеренная, а >20 баллов - как выраженная дезадаптация.
Пациенты были ранжированы на 3 группы:
■ 1-я группа (основная) - пациенты с сердечно-сосудистой патологией и воспалительными процессами челюстно-лицевой области или парадонти-том - 70 человек;
■ 2-я группа (контроль 1) - пациенты с пародонти-том или другими воспалительными процессами челюстно-лицевой области без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии - 35 человек;
■ 3-я группа (контроль 2) - пациенты с сердечно-сосудистой патологией без воспалительных процессов челюстно-лицевой области или парадонтита -35 человек.
Статистическая обработка результатов исследования выполнена методом описательной статистики с использованием Microsoft ExeL для Windows XP на персональном компьютере. Для оценки межгрупповых различий рассчитывали критерий х2 и f-критерий Стьюдента для несвязанных совокупностей.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Характеристика пациентов, включенных в исследование, представлена в табл. 1.
Анализ данных табл. 1 показал, что у пациентов 1-й и 3-й групп достоверно чаще наблюдались избыточная масса тела и ожирение (р<0,05). При сравнении пациентов 1-й и 3-й групп по нозологической структуре оказалось, что у лиц 1-й группы с сочетанием ССЗ и воспалительной патологии ротовой полости достоверно чаще отмечались ИБС (р=0,048) и стенокардия II функционального класса (ФК), а также гипертоническая болезнь (ГБ) II стадии (р<0,05). У лиц 3-й группы преобладали начальные проявления сердечно-сосудистой патологии (ГБ I стадии, стенокардия I ФК). Осложнения ССЗ (инфаркт миокарда, инсульт, фибрилляция предсердий, ХСН II ФК) также чаще отмечались у лиц с коморбидной патологией из 1-й группы по сравнению с лицами 3-й группы.
Таблица 1. Характеристика пациентов, вошедших в исследование
Показатель 1-я группа 2-я группа 3-я группа
Количество пациентов, п, абс. 70 35 35
Средний возраст, годы 52,8±2,3 47,5±3,1 53,4±2,6
Индекс массы тела, кг/м2 33±5,8 24±3,5 30±2,7
Ожирение (ИМТ >30 кг/м2) 51 (72,8%) 11 (31%) 26 (74,2%)
ГБ 56 (80%) 0 27 (77%)
ГБ I стадии 22 (31,4%) 0 15 (55,5%)
ГБ II стадии 34 (68,6%)* 0 12 (44,5%)
ИБС: стенокардия стабильная 32 (45%)* 0 9 (25,7%)
Стенокардия I ФК 15 (46,8%) 0 6 (66,6%)
Стенокардия II ФК 17 (53,2%)* 0 3 (33,4)
Инфаркт миокарда в анамнезе 10 (14,2%) 0 3 (8,5%)
Инсульт в анамнезе 9 (12,8%) 0 2 (5,7%)
Фибрилляция предсердий в анамнезе 16 (22,8%) 0 6 (17,1%)
ХСН I ФК 16 (22,8%) 0 7 (20%)
ХСН II ФК 21 (30%) 0 5 (14,2%)
Умеренный пародонтит 38 (54,2%) 29 (82,8%) 0
Тяжелый пародонтит 32 (45,8%)* 6 (17,2%) 0
Депрессия по ИЛОЭ: 0-7 баллов 26 (37,1%) 13 (37,1%) 12 (34,2%)
Депрессия по ИЛОЭ: 8-10 баллов 23 (32,8%) 6 (17,1%) 11 (31,5%)
Депрессия по ИЛОЭ: >11 баллов 9 (12,8%) 1 (2,8%) 2 (5,7%)
Баллы по шкале ЭБ-36: качество жизни снижено (<40%) 35 (50%) 11 (31,4%) 14 (40%)
Шкала ПСАФ: умеренная дезадаптация 20 (28,5%) 10 (28%) 2 (5,7%)
Шкала ПСАФ: выраженная дезадаптация 36 (51%) 13 (37%) 0
Примечание. Здесь и в остальных таблицах: * - достоверность различий р<0,05. Расшифровка аббревиатур приведена в тексте статьи.
Можно полагать, что более агрессивно протекающий процесс хронического воспаления в организме при наличии патологии ротовой полости является триггером раннего развития атеросклероза, протромбогенных сдвигов в системе коагуляции, электролитных и метаболических нарушений у лиц мужского пола с коморбидной патологией, что способствовало более прогрессивному течению ССЗ у лиц 1-й группы.
При межгрупповом анализе степени воспалительных изменений пародонта было установлено, что при наличии сопутствующих ССЗ пародонтит протекает тяжелее (р=0,005).
Психологическое тестирование показало, что у лиц 1-й группы чаще встречались тяжелые депрессии и более значимо снижено качество жизни из-за бремени полимор-бидности. Выраженная дезадаптация по шкале ПСАФ также чаще наблюдалась у лиц 1-й группы.
В соответствии с целями работы пациентам был проведен комплекс стандартных общеклинических лабораторных исследований. Результаты лабораторных анализов представлены в табл. 2.
При анализе результатов оказалось, что степень воспалительных сдвигов в виде СОЭ, СРБ и фибриногена была выше у лиц с сочетанной патологией 1-й группы по сравнению с испытуемыми 2-й и 3-й групп. Различия достоверны между данными пациентов 1-й и 3-й групп (р<0,05). Выраженный системный воспалительный ответ организма у лиц 1-й группы, вероятно, обусловлен влиянием на этот процесс как заболеваний пародонта, так и сердечно-сосудистой патологии по типу синдрома взаимоотягощения.
Нарушения холестеринового обмена чаще встречались у лиц 1-й и 3-й групп. При анализе липидограммы оказалось, что атерогенные фракции липопротеинов (ЛПНП, ТГ, Апо В) были значимо выше у лиц 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й и 3-й групп. Также у лиц 1-й группы был достоверно выше уровень липопротеина (а), который отражает высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений у этой категории лиц (р=0,003). Уровень гомоцистеина, гипергликемия натощак и высокие уровни протромбина также были самыми высокими у лиц 1-й группы.
Таблица 2. Результаты лабораторных анализов пациентов, вошедших в исследование
Показатель 1-я группа (п=70) 2-я группа (п=35) 3-я группа (п=35)
СОЭ, мм/ч 30,1±4,2* 26±2,8 16±3,6
СРБ, мг/л 8,4±2,1* 6,6±3,2 4,1±0,7
Дислипидемия 64 (91,4%) 5 (14,2%) 26 (74,2%)
ХС, ммоль/л 7,4±2,3 4,6±1,7 6,2±1,8
ЛПНП, моль/л 5,1±1,1 3,07±1,1 3,6±0,7
ЛПВП, моль/л 0,8±0,1 1,2±0,08 1,0±0,07
ТГ, моль/л 3,8±1,6 0,96±0,03 2,4±0,8
Аполипопротеин А, мг/дл 95±18,1 146±22,4 122±14,7
Аполипопротеин В, мг/дл 180±22,3* 73±9,5 131±12,8
Липопротеин (а), г/л 0,48±0,02* 0,024±0,009 0,32±0,05
Гомоцистеин, мкмоль/л 19±2,1 7,2±3,5 15,5±2,4
Глюкоза натощак, ммоль/л 6,3±0,5 4,2±0,7 5,7±0,3
Фибриноген, г/л 6,7±1,8* 4,7±1,4 3,8±0,7
Протромбин, % 129,1±11,2* 115±10,5 83,9±5,7
Креатинин, мкмоль/л 115,3±21,6 65,8±19,3 95,1±15,8
Примечание. ЛПВП - липопротеины высокой плотности; ЛПНП - липопротеины низкой плотности; ТГ - триглицериды; ХС - холестерин. Расшифровка остальных аббревиатур приведена в тексте статьи.
Всем испытуемым выполняли следующие инструментальные исследования: измеряли АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС), определяли ЛПИ, по результатам ЭКГ оценивали признаки гипертрофии левого желудочка (ГЛЖ), наличие желудочковых (ЖЭС) и наджелудочковых (НЖЭС) экстрасистол, пароксизмов желудочковой (ЖТ) и наджелудоч-ковой (НЖТ) тахикардии, синоатриальных (СА) и атриовентри-кулярных (АВ) блокад, изменение процессов реполяризации; по результатам холтеровского мониторирования оценивали нарушения ритма, ишемические эпизоды, параметры вариабельности сердечного ритма; по результатам ЭхоКГ - толщину задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), фракцию выброса по Симпсону, атеросклеротические изменения клапанного аппарата, степень диастолической дисфункции ЛЖ по критерию Е/А; по результатам ультразвуковой допплерографии брахиоцефальных сосудов - наличие атеросклеротических бляшек в сонных артериях и их сужение. Результаты инструментальных исследований представлены в табл. 3.
Диастолическое АД было значимо выше у лиц 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й (р<0,05) и 3-й групп (р=0,01). Это может свидетельствовать об эндотелиальной дисфункции и вазоспастических реакциях сосудов периферии на фоне хронического воспалительного процесса и коморбидной патологии.
ЛПИ был значимо ниже у лиц 1-й группы по сравнению с пациентами 2-й и 3-й групп, что является следствием более тяжелого атеросклеротического процесса периферических сосудов у лиц с полиморбидной патологией (р<0,05).
При оценке результатов ЭКГ и холтеровского мониторирования ЭКГ оказалось, что у пациентов 1-й группы чаще
наблюдались нарушения проводимости, экстрасистолии, над-желудочковые нарушения ритма и ишемические эпизоды. При анализе вариабельности сердечного ритма (ВСР) выявлено достоверное снижение показателей общей мощности спектра у пациентов 1-й группы с увеличением вклада в структуру спектральной мощности очень медленных и медленных колебаний. Баланс отделов вегетативной нервной системы был сдвинут в сторону преобладания симпатической активности. У лиц 2-й группы отмечалась наклонность к симпатикотонии. У лиц 3-й группы в целом наблюдался ненапряженный вегетативный баланс с умеренным снижением ВСР.
По данным ЭхоКГ оказалось, что у лиц 1-й группы наблюдалось значительное ремоделирование ЛЖ с утолщением стенок, а также достоверно чаще выявлялся кальциноз клапанного аппарата по сравнению с пациентами 2-й и 3-й групп (р=0,03). Кроме того, у лиц 1-й группы наблюдалась значимая диастолическая дисфункция 3-го типа (обратимая рестрикция), в то время как у лиц 2-й группы диастолической дисфункции не наблюдалось, а у лиц 3-й группы преобладала диастолическая дисфункция 1-го типа (замедленная релаксация).
При оценке состояния сосудов шеи по данным ультразвуковой диагностики оказалось, что у лиц 1-й группы достоверно чаще встречались тяжелые атеросклеротические поражения сонных артерий со стенозированием >50% просвета.
Таким образом, пациенты с сочетанием воспалительных заболеваний ротовой полости и ССЗ имели более тяжелое атеросклеротическое поражение сосудов периферических бассейнов (сонные артерии, нижние конечности по данным
Таблица 3. Результаты инструментальных исследований пациентов, вошедших в исследование
Показатель 1-я группа (n=70) 2-я группа (n=35) 3-я группа (n=35)
САД, мм рт.ст. 159,4±13,6 118,2±9,4 147,1±5,7
ДАД, мм рт.ст. 105,4±4,3* 79,7±2,2 92,2±2,8
ЧСС, уд/мин 94,1±23,6 78,8±13,5 76,2±15,8
ЛПИ 0,69±0,12* 1,2±0,11 0,91±0,07
ГЛЖ на ЭКГ 56 (80%) 6 (17,1%) 21 (60%)
Блокады (СА, АВ) 13 (18,5%) 1 (2,8%) 4 (11%)
ЖЭС 15 (21,4%) 3 (8,5%) 5 (14,2%)
НЖЭС 22 (31,4%) 4 (11,4%) 9 (25,7%)
Пароксизмы НЖТ 19 (27,1%) 0 7 (20%)
Пароксизмы ЖТ 2 (2,8%) 0 0
Депрессия сегмента или инверсия зубца Т при лестничных пробах 14 (20%) 0 5 (14,2%)
ТР^ мс2 948,5±95,3* 4514,5±430,1 3354,5±692,3
^ мс2 341,4±65,8* 1053,8±215,2 723,5±115,7
1рт, мс2 405,7±57,7* 2,188,1±211,2* 1020,2±242,7
мс2 179,5±33,8* 1217,1±130,8 1429±495,4
ЬБ/ИБ 2,13±0,6 1,79±0,36 1,2±0,32
Толщина ЗСЛЖ, мм 13,3±0,8 9,1±0,11 11,2±1,4
ФВ, % 50,4±5,6 59,2±6,8 55,3±4,7
Кальциноз кольца аортального клапана, митрального клапана 31 (44,2%)* 5 (14,2%) 8 (22,8%)
Е/А 1,98±0,13* 1,1±0,06 0,83±0,07
АС бляшки в сонных артериях до 30% 25 (35,7%) 3 (8,5%) 12 (34,2%)
АС бляшки в сонных артериях, 30-50% 14 (20%) 0 7 (20%)
АС бляшки в сонных артериях, >50% 13 (18,5%)* 0 3 (8,5%)
Примечание. АС - атеросклеротический; ДАД - диастолическое артериальное давление; САД - систолическое артериальное давление; ФВ - фракция выброса. Расшифровка остальных аббревиатур приведена в тексте статьи.
ЛПИ), степень атерокальциноза клапанного аппарата, более глубокие электрические и анатомические дисфункции миокарда в виде нарушений ритма, проводимости и ремо-делирования сердца.
Следующим этапом исследования стало определение уровня провоспалительных и противовоспалительных цитокинов у пациентов всех групп. Проводили оценку провоспалительных интерлейкинов (ИЛ-1а, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8 и ФНОа), а также определяли уровни противовоспалительных интерлейкинов (ИЛ-4 и ИЛ-10). Результаты сравнительного анализа представлены в табл. 4.
Исследование цитокинового статуса показало, что уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНОа) были значимо выше у лиц с соче-танной патологией (1-я группа) по сравнению с лицами контрольных групп. Таким образом, у лиц с коморбидной
патологией (воспалительные процессы челюстно-лицевой области и ССЗ) наблюдалась повышенная экспрессия воспалительных интерлейкинов на фоне системного воздействия множественных патогенетических факторов повреждения: бактериальные агенты ротовой полости, метаболические сдвиги, дислипидемия, атеросклероз.
При анализе противовоспалительных цитокинов оказалось, что наибольший уровень ИЛ-4 и ИЛ-10 наблюдался у лиц 2-й группы, не имеющих ССЗ. Данный факт может свидетельствовать о лучшем противовоспалительном ответе организма на патологический процесс ротовой полости у лиц без коморбидной патологии. У пациентов 1-й группы наблюдались сниженные уровни ИЛ-10, что может являться маркером истощения противовоспалительных резервов иммунной системы на фоне синдрома взаимоотягощения при коморбидной патологии.
Таблица 4. Уровни про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов, вошедших в исследование
Показатель, пг/мл 1-я группа (n=70) 2-я группа (n=35) 3-я группа (n=35)
ИЛ-1а 1782,3±82,1* 1426,5±91,5 1167,5±52,6
ИЛ-2 46,5±12,7* 35,4±6,7 18,2±8,6
ИЛ-5 24,8±5,6* 17,2±3,3 11,8±4,9
ИЛ-6 15,7±0,86* 10,59±0,31 4,12±0,37
ИЛ-8 43,3±10,6* 32,1±9,2 21,9±5,8
ФНОа 46,9±13,1* 34,05±11,2 13,4±5,6
ИЛ-4 32,5±8,4 40,2±17,1 16,7±5,3
ИЛ-10 19,9±5,2 55,5±15,7* 32,4±14,1
ОБСУЖДЕНИЕ
В данном исследовании была продемонстрирована взаимосвязь наличия и степени тяжести воспалительных процессов в ротовой полости с риском возникновения таких распространенных заболеваний и патологических процессов, как ИБС, ГБ, ожирение, атеросклероз, нарушения ритма и проводимости, депрессивные и тревожные расстройства. Оказалось, что степень тяжести пародонтита может быть связана не только с местным воспалением, но и с системными процессами в организме, усугубляя, в частности, течение сердечно-сосудистой патологии. Были выявлены многочисленные статистически значимые ассоциации между воспалением ротовой полости и такими патологически значимыми процессами, как артериальная гипертензия, нарушения холестеринового обмена, гипергликемия натощак, протромбогенные сдвиги, электрическая нестабильность и ремоделирование миокарда, изменения ВСР, атеросклеротические поражения различных сосудистых бассейнов.
Результаты многих работ показывают непосредственный вклад системного и локального воспаления в процесс инициации и прогрессирования атеросклероза и сердечнососудистых катастроф, поэтому воспалительные процессы челюстно-лицевой области и полости рта могут рассматриваться как факторы риска развития многих ССЗ [13, 21]. Следовательно, атеросклеротические изменения коронарных сосудов могут отягощать течение хронического пародонтита, а он, в свою очередь, усугубляет тяжесть поражения сосудов сердца, что имеет патогенетическое значение, замыкая порочный круг патогенеза.
Помимо клинико-нозологических ассоциаций, в данной работе была выявлена связь между степенью системного воспаления и полиморбидностью. Так, в нашем исследо-
вании увеличение сывороточных маркеров воспаления на фоне патологического процесса ротовой полости (СОЭ, СРБ, фибриноген, провоспалительные цитокины) варьировало в зависимости от наличия или отсутствия метаболических нарушений, уровня тревожно-депрессивных расстройств, патологии миокарда и сосудов. Степень воспалительного ответа четко коррелировала с сопутствующей патологией. В то же время отмечалось снижение защитно-адаптивных механизмов в виде недостаточного уровня противовоспалительных цитокинов у лиц с полиморбидной патологией.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Наличие хронического воспалительного процесса в ротовой полости может ухудшать течение ССЗ, вызывая про-грессирование атеросклеротических процессов, увеличивая сердечно-сосудистый риск и утяжеляя прогноз пациента.
Наличие полиморбидной патологии в виде сочетания ССЗ, пародонтита и тревожно-депрессивных расстройств ассоциировано со значительным напряжением иммунной системы и высокими уровнями провоспалительных цитокинов.
Дальнейшее изучение различных когорт пациентов с воспалительными заболеваниями ротовой полости и ССЗ поможет улучшить понимание механизмов системного воспалительного процесса у полиморбидных больных. Это может быть необходимо для оптимизации существующих стандартов терапии, а также для разработки новых методов лечения пациентов с полиморбидной сердечно-сосудистой и хронической воспалительной патологией с учетом синдрома взаимоотягощения. Данная стратегия в рамках интегративной медицины позволит снизить смертность больных и риски ССЗ, принимая во внимание состояние стоматологического здоровья этих пациентов [22].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Лебедева Ирина Александровна (Irina A. Lebedeva)* - кандидат медицинских наук, доцент кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М.С. Кушаковского ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: lebedevaia@mail.ru
* Автор для корреспонденции.
Маградзе Гурам Надарович (Guram N. Magradze) - кандидат медицинских наук, заведующий отделением челюстно-лицевой хирургии СПб ГБУЗ «Городская больница № 15», Санкт-Петербург, Российская Федерация https://orcid.org/0000-0002-2664-5400
Парцерняк Сергей Александрович (Sergey A. Partsernyak) - доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии и кардиологии им. М.С. Кушаковского ФГБОУ ВО «СЗГМУ им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: professorpsa@mail.ru
Устюжанинов Виталий Сергеевич (Vitaly S. Ustyuzhaninov) - врач-стоматолог СПб ГБУЗ «Городская больница № 15», Санкт-Петербург, Российская Федерация
Парцерняк Александр Сергеевич (Aleksandr S. Partsernyak) - кандидат медицинских наук преподаватель кафедры военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: partsernyak@mail.ru https://orcid.org/0000-0002-9721-1319
Айвазян Белла Гагиковна (Bella G. Ayvazyan) - клинический ординатор ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. И.П. Павлова Минздрава России, Санкт-Петербург, Российская Федерация
Афлитонов Максим Александрович (Maksim A. Aflitonov) - кандидат медицинских наук, врач-отоларинголог, СПб ГБУЗ «Городская больница № 40», Санкт-Петербург, Российская Федерация E-mail: Maksim.Aflitonov@szgmu.ru https://orcid.org/0000-0003-3186-0495
ЛИТЕРАТУРА
1. Gay I.C., Tran D.T., Cavender A.C., Weltman R., Chang J., Luckenbach E. et al. The effect of periodontal therapy on glycemic control in a hispanic population with type 2 diabetes: a randomized controlled trial // J. Clin. Periodontol. 2014. Vol. 41. P. 673-680.
2. Linden G.J., Lyons A., Scannapieco F.A. Periodontal systemic associations: review of the evidence // J. Periodontol. 2013. Vol. 84. P. 8-19.
3. Kocher T, Konig J., Borgnakke W.S., Pink C., Meisel P. Periodontal complications of hyperglycemia/diabetes mellitus: epidemiologic complexity and clinical challenge // Periodontology 2000. 2018. Vol. 78, N 1. R 59-97.
4. Bale B.F., Doneen A.L., Vigerust D.J. High-risk periodontal pathogens contribute to the pathogenesis of atherosclerosis // Postgrad. Med. J. 2017. Vol. 93. R. 215-220.
5. Reyes L., Herrera D., Kozarov E., Roldan S., Progulske-Fox A. Periodontal bacterial invasion and infection: contribution to atherosclerotic pathology // J. Clin. Periodontol. 2013. Vol. 40, suppl. 14. R 30-50.
6. McNicol A., Israels S.J. Mechanisms of oral bacteria-induced platelet activation // Can. J. Physiol. Pharmacol. 2010. Vol. 88. R. 510-524.
7. Fiorillo L., Cervino G., Laino L. et al. Porphyromonas gingivalis, periodontal and systemic implications: a systematic review // Dent. J. (Basel). 2019. Vol. 7, N 4. R. 114. DOI: https://doi.org/10.3390/dj7040114
8. Dominy S.S., Lynch C., Ermini F., Benedyk M., Marczyk A., Konradi A. et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors // Sci. Adv. 2019. Vol. 5. R. 3333.
9. Lombardi T., Bernardello F., Berton F., Porrelli D., Rapani A., Camurri Piloni A. et al. Efficacy of alveolar ridge preservation after maxillary molar extraction in reducing crestal bone resorption and sinus pneumatization: a multicenter prospective case-control study // Biomed. Res. Int. 2018. Vol. 4. Article ID 9352130. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/9352130
10. Cervino G., Romeo U., Lauritano F., Bramanti E., Fiorillo L., D'Amico C. et al. Fem and Von Mises analysis of OSSTEM dental implant structural components: evaluation of different direction dynamic loads // Open Dent. J. 2018. Vol. 12. R. 219-229.
11. Aguilar-Salinas C.A., Viveros-Ruiz T. Recent advances in managing/ understanding the metabolic syndrome // F1000Res. 2019. Vol. 8. Article ID F1000 Faculty Rev-370. Epub 2019 Apr 3. DOI: https://doi.org/10.12688/ f1000research.17122.1
12. Makkar H., Reynold M.A., Wadhawan A., Dagdag A., Merchant A.T., Postolache T.T. Periodontal, metabolic, and cardiovascular disease: exploring the role of inflammation and mental health // Pteridines. 2018. Vol. 29. R. 124-163.
13. Dietrich T., Sharma P., Walter C., Weston P., Beck, J. The epidemiological evidence behind the association between periodontitis and incident atherosclerotic cardiovascular disease // J. Clin. Periodontol. 2013. Vol. 40. Р. 70-84. DOI: https://doi.org/10.1111/jcpe.12062
14. Ridker P.M., MacFadyen J.G., Glynn R.J., Bradwin G., Hasan A.A., Rifai N. Comparison of interleukin-6, C-reactive protein, and low-density lipoprotein cholesterol as biomarkers of residual risk in contemporary practice: secondary analyses from the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial // Eur. Heart J. 2020. Vol. 41, N 31. Р. 2952-2961. DOI: https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehaa160
15. Schenkein H.A., Loos B.G. Inflammatory mechanisms linking periodontal diseases to cardiovascular diseases // J. Periodontol. 2013. Vol. 84. Р. 51-69.
16. Tonetti M.S., Van Dyke T.E. Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease: consensus report of the Joint EFP/AAP workshop on periodontitis and systemic diseases // J. Clin. Periodontol. 2013. Vol. 40, suppl. Р. 24-29.
17. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men // Circulation. 2000. Vol. 101. Р. 1767-1772.
18. Lockhart P.B., Bolger A.F., Papapanou P.N. et al. Periodontal disease and atherosclerotic vascular disease: does the evidence support an independent association? A scientific statement from the American Heart Association // Circulation. 2012. Vol. 125. Р. 2520-2544.
19. Гайворонская Т.В., Шафранова С.К. и др. Абсцессы и флегмоны че-люстно-лицевой области: методические рекомендации / ФГБОУ ВО КубГМУ Минздрава России, Кафедра хирургической стоматологии и челюстно-ли-цевой хирургии. Краснодар, 2017. 42 с.
20. Соловьёв М.М., Ярёменко А.И., Орехова Л.Ю. «Синдром психо-сен-сорно-анатомо-функциональной дезадаптации» в лечебном и образовательном процессе на стоматологическом факультете Первого СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова: пособие для студентов II-V курсов стоматологического факультета / под ред. А.И. Ярёменко. Санкт-Петербург: Изд-во СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, 2014. 24 с.
21. Winning L., Patterson C.C., Linden K., Evans A., Yarnel J., McKeown P.P. et al. Periodontitis and risk of prevalent and incident coronary heart disease events // J. Clin. Periodontol. 2020. Vol. 47, N 12. Р. 1446-1456. Epub 2020 Nov 9. https://doi.org/DOI: 10.1111/jcpe.13377
22. Парцерняк С.А. Преждевременное старение, полиморбидность и интегративная медицина: направление решений и действий / под ред. С.А. Сайганова. Санкт-Петербург: СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2018. 330 с.
REFERENCES
1. Gay I.C., Tran D.T., Cavender A.C., Weltman R., Chang J., Luckenbach E., et al. The effect of periodontal therapy on glycemic control in a hispanic population with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. J Clin Periodontol. 2014; 41: 673-80.
2. Linden G.J., Lyons A., Scannapieco F.A. Periodontal systemic associations: review of the evidence. J Periodontol. 2013; 84: 8-19.
3. Kocher T., Konig J., Borgnakke W.S., Pink C., Meisel P. Periodontal complications of hyperglycemia/diabetes mellitus: epidemiologic complexity and clinical challenge. Periodontology 2000. 2018; 78 (1): 59-97.
4. Bale B.F., Doneen A.L., Vigerust D.J. High-risk periodontal pathogens contribute to the pathogenesis of atherosclerosis. Postgrad Med J. 2017; 93: 215-20.
5. Reyes L., Herrera D., Kozarov E., Roldan S., Progulske-Fox A. Periodontal bacterial invasion and infection: contribution to atherosclerotic pathology. J Clin Periodontol. 2013; 40 (suppl 14): 30-50.
6. McNicol A., Israels S.J. Mechanisms of oral bacteria-induced platelet activation. Can J Physiol Pharmacol. 2010; 88: 510-24.
7. Fiorillo L., Cervino G., Laino L., et al. Porphyromonas gingivalis, periodontal and systemic implications: a systematic review. Dent J (Basel). 2019; 7 (4): 114. DOI: https://doi.org/10.3390/dj7040114
8. Dominy S.S., Lynch C., Ermini F., Benedyk M., Marczyk A., Konradi A., et al. Porphyromonas gingivalis in Alzheimer's disease brains: evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors. Sci Adv. 2019; 5: 3333.
9. Lombardi T., Bernardello F., Berton F., Porrelli D., Rapani A., Camurri Piloni A., et al. Efficacy of alveolar ridge preservation after maxillary molar extraction in reducing crestal bone resorption and sinus pneumatization: a multicenter prospective case-control study. Biomed Res Int. 2018; 4: 9352130. DOI: https://doi.org/10.1155/2018/9352130
10. Cervino G., Romeo U., Lauritano F., Bramanti E., Fiorillo L., D'Amico C., et al. Fem and Von Mises analysis of OSSTEM dental implant structural components: evaluation of different direction dynamic loads. Open Dent J. 2018; 12: 219-29.
11. Aguilar-Salinas C.A., Viveros-Ruiz T. Recent advances in managing/ understanding the metabolic syndrome. F1000Res. 2019; 8: F1000 Faculty Rev-370. Epub 2019 Apr 3. DOI: https://doi.org/10.12688/f1000re-search.17122.1
12. Makkar H., Reynold M.A., Wadhawan A., Dagdag A., Merchant A.T., Postolache T.T. Periodontal, metabolic, and cardiovascular disease: exploring the role of inflammation and mental health. Pteridines. 2018; 29: 124-63.
13. Dietrich T., Sharma P., Walter C., Weston P., Beck, J. The epidemiological evidence behind the association between periodontitis and incident atherosclerotic cardiovascular disease. J Clin Periodontol. 2013; 40: 70-84. DOI: https://doi.org/10.1111/jcpe.12062
14. Ridker P.M., MacFadyen J.G., Glynn R.J., Bradwin G., Hasan A.A., Rifai N. Comparison of interleukin-6, C-reactive protein, and low-density lipoprotein cholesterol as biomarkers of residual risk in contemporary practice: secondary analyses from the Cardiovascular Inflammation Reduction Trial. Eur Heart J. 2020; 41 (31): 2952-61. DOI: https://doi.org/10.1093/ eurheartj/ehaa160
15. Schenkein H.A., Loos B.G. Inflammatory mechanisms linking periodontal diseases to cardiovascular diseases. J Periodontol. 2013; 84: 51-69.
16. Tonetti M.S., Van Dyke T.E. Periodontitis and atherosclerotic cardiovascular disease: consensus report of the Joint EFP/AAP workshop on periodontitis and systemic diseases. J Clin Periodontol. 2013; 40 (suppl): 24-9.
17. Ridker P.M., Rifai N., Stampfer M.J., Hennekens C.H. Plasma concentration of interleukin-6 and the risk of future myocardial infarction among apparently healthy men. Circulation. 2000; 101: 1767-72.
18. Lockhart P.B., Bolger A.F., Papapanou P.N., et al. Periodontal disease and atherosclerotic vascular disease: does the evidence support an independent association? A scientific statement from the American Heart Association. Circulation. 2012; 125: 2520-44.
19. Gaivoronskaya T.V., Shafranova S.K., et al. Abscesses and phlegmons of maxillofacial area: Guidelines. In: FSBEI HE KubSMU of the Ministry of Health Care of the Russian Federation, Department of Maxillofacial Surgery and Surgical Dentistry. Krasnodar, 2017: 42 p. (in Russian)
20. Solovyev M.M., Yaremenko A.I., Orekhova L. Yu. «Syndrome of psycho-sensory-anatomical and functional maladjustment» in medical and educational process at the Faculty of Dentistry of the Pavlov First Saint Petersburg State Medical University: Handbook for students of the II-V courses of the Faculty of Dentistry. In: A.I. Yaremenko (ed.). Saint-Petersburg, 2014: 24 p. (in Russian)
21. Winning L., Patterson C.C., Linden K., Evans A., Yarnel J., McKeown P.P., et al. Periodontitis and risk of prevalent and incident coronary heart disease events. J Clin Periodontol. 2020; 47 (12): 1446-56. Epub 2020 Nov 9. https://doi.org/DOI: 10.1111/jcpe.13377
22. Partsernyak S.A. Premature aging, polymorbidity and integrative medicine: direction for decisions and actions. In: S.A. Sayganov (ed.). Saint Petersburg: SZGMU im. I.I. Mechnikova, 2018: 330 p. (in Russian)
