CC BY
34
Часть III
ОБЩИЕ И ЧАСТНЫЕ ВОПРОСЫ
ТЕРАПИИ
ОБЩИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ ИЗМЕНЕНИЯ УРОВНЯ ПРОЛАКТИНА В КРОВИ У БОЛЬНЫХ С АКРОМЕГАЛИЕЙ ПОСЛЕ ПРОВЕДЕНИЯ ДИСТАНЦИОННОЙ ГАММА-ТЕРАПИИ
A.C. Балканов, П.Ю. Поляков, А.П. Калинин, P.C. Тишенина, O.A. Быченков
МОНИКИ
Источником гиперсекреции соматотропного гормона (СТГ) при акромегалии в 98% случаев является аденома гипофиза, возникновение которой чаще всего связывают с генными мутациями в клетках аденогипофиза [2, 3, 6]. Одновременно с высоким содержанием СТГ в крови у больных с акромегалией нередко выявляется высокий уровень других гормонов гипофиза. Чаще всего у больных с акромегалией наблюдается повышение содержания в крови про-лактина, причем гиперпролактинемия несколько чаще встречается у больных женского пола [1]. Источником гиперпролактинемии при акромегалии может быть сама аденома гипофиза, секретирующая в избыточном количестве не только СТГ, но и пролактин. Описаны несколько морфологических форм таких аденом гипофиза: это смешанная пролактин-соматотропная аденома гипофиза, состоящая из лактотрофов и соматотрофов, маммасоматотропные аденомы гипофиза и аденомы из ацидофильных стволовых клеток, состоящие из моноклональных клеток, одновременно секретирующих и пролактин и СТГ [5, 9]. В ряде случаев гиперпролактинемия при акромегалии является следствием срыва регуляции секреции про-лактина лактотрофами гипофиза, причиной которого является компрессионное сдавление соматотропиномой гипофизарной ножки, что влечёт за собой прекращение поступления из гипоталамуса в портальную систему гипофиза допамина, ингибитора секреции пролактина. Установить истинную причину гиперпролактинемии у больных с акромегалией чаще всего не представляется возможным, однако некоторые авторы предлагают расценивать гиперпро-лактинемию как следствие гиперсекреции пролактина аденомой гипофиза, если уровень пролактина в крови выше 3000 мкЕд/л [7].
Проведение лучевой терапии по поводу акромегалии приводит к нормализации содержания СТГ в крови у 70-80% больных [4]. Однако применение этого метода лечения акромегалии не всегда приводит к нормализации повышенного содержания пролактина в крови у больных, иногда вызывает гиперпролактинемию у тех, пациентов, у которых этот показатель был в норме до лечения. По данным литературы [4], частота гиперпролактинемии среди больных с акромегалией после дистанционной гамма-терапии почти в два раза выше, чем до облучения. В этом случае в качестве причины гиперпролактинемии рассматривается повреждение гипоталамуса, возникающее в процессе облучения гипоталамо-гипофизарной зоны.
В нашем сообщении мы попытались проследить характер изменения содержания пролактина в крови в зависимости от его исходного уровня у больных с акромегалией, которым в качестве основного метода лечения применялся метод дистанционной гамма-терапии. Отдельно рассмотрены результаты анализа динамики изменения пролактина в крови с учетом нормализации СТГ в крови после лечения или отсутствия таковой.
Метод дистанционной гамма-терапии применялся нами у 103 больных с акромегалией. Диагноз устанавливали при наличии высокого уровня СТГ в крови, который определялся как минимум дважды, и рентгенологических данных о наличии аденомы гипофиза. До облучения этим больным не проводилось какого-либо альтернативного вида лечения по поводу акромегалии. Из 103 больных с акромегалией у 76 в разные сроки после окончания лечения уровень СТГ в крови нормализовался. Эти больные составили 1-ю группу наблюдения. Остальные 27 - 2-ю группу.
Содержание пролактина в крови определяли радиоиммунологическим методом. Данные об уровне пролактина в крови на разных этапах исследования у каждого больного представлены среднеарифметическими значениями, полученными, как минимум, при двукратном последовательном исследовании этого показателя в установленные сроки.
Анализ исходного уровня пролактина в крови и особенностей его изменения после лучевой терапии мы проводили раздельно у больных женского (86 больных) и мужского (17 больных) пола, так как уровень этого гормона в крови имеет половые различия. Для представительниц женского пола верхняя граница нормы содержания пролактина в крови составляла 500 мкЕд/л, для представителей мужского пола - 300 мкЕд/л. Наблюдение за динамикой содержания пролактина в крови у больных, имеющих до начала облучения повышенный уровень пролактина, мы провели отдельно от тех, у которых содержание этого показателя в крови до лечения было в норме. Так как уровень гиперпролактинемии может свидетельствовать о причине, её вызвавшей, анализ изменения содержания пролактина в крови мы провели в зависимости от степени гиперпролактинемии (незначительная - до 1000 мкЕд/л, умеренная - от 1000 мкЕд/л до 2000 мкЕд/л, высокая - выше 2000 мкЕд/л).
Вышеизложенные условия применялись и при анализе данных об изменении содержания пролактина в крови отдельно в 1-й и 2-й группах. Дистанционная гамма-терапия проводилась в двухпольном режиме по схеме стандартного фракционирования дозы облучения: РОД - 2Гр, СОД - бОГр, при размере полей 4-5x4-5 см. Пар-лодел применялся только у больных с высокой гиперпролактине-мией.
У 50 (58,14%) больных женского пола исходный уровень пролактина в крови находился в границах нормы и составлял 246,26±21,29 мкЕд/л. Через полгода после завершения облучения содержание его в крови достоверно не отличалось от исходного уровня, но уже к концу 1-го года уровень пролактина в крови повы-
сился до 379,27±51,15 мкЕд/л (р<0,05), но оставался в пределах нормы. В течение второго и третьего годов наблюдение содержание пролактина в крови достоверно не отличалось от уровня этого показателя, зафиксированного через год после завершения лечения, и составляло 430,50±50 мкЕд/л и 350,33±73,19 мкЕд/л соответственно. К концу 4-го года наблюдения наметилась тенденция к снижению этого гормона в крови (314,57±66,36 мкЕд/л), а через 5 лет после окончания лечения его содержание практически не отличалось от исходного уровня и составляло 274,66+68,37 мкЕд/л (рис.1).
s 800
ш
0 700
а
ш 600 а
| 500
1 I 400
с £
О Л. 300
jj 200
ä 100 о
£ о
Рис. 1. Изменение уровня пролактина в крови после ДГТ у женщин с акромегалией и незначительной гиперпролактинемией.
У 36 (41,86%) больных женского пола до лечения нами выявлено увеличение содержания пролактина в крови. У 16 женщин уровень этого показателя в крови был выше 500 мкЕд/л, но не превышал 1000 мкЕд/л и в среднем находился на уровне 679,31+27,80 мкЕд/л. В течение 1-го года наблюдения не выявлено достоверного изменения содержания пролактина в крови у этих больных. Через 2 года отмечено повышение содержания пролактина в крови до 759,33±38,59 мкЕд/л. Уровень этого показателя практически не изменился к концу 3-го года (740,70±47,04 мкЕд/л). Однако через 4 года уровень пролактина в крови снизился до 517,70±66,51мкЕд/л (р<0,05), а к концу 5-го года - до 496,38+40,88 мкЕд/л (рис. 2). У 13 женщин уровень пролактина превышал 1000 мкЕд/л но был ниже 2000 мкЕд/л (1173,08±66,76 мкЕд/л). В течение 1-го года содержание пролактина в крови у этих больных снизилось до 956,50+100,70 мкЕд/л (р>0,05) и оставалось на этом уровне до конца 3-го года наблюдения (901,31+81,31 мкЕд/л). К концу 4-го года отмечено достоверное снижение пролактина в крови до 839,25±73,26 мкЕд/л (р<0,05), однако он ещё оставался выше нормы. На момент завершения наблюдения за этим показателем, т.е. через 5 лет после облучения, содержание пролактина в крови уже находилось в преде-
лах нормы и составляло 398,00±90,55 мкЕд/л (рис. 2). У остальных 7 женщин уровень пролактина был выше 2000 мкЕд/л (2300-10000 мкЕд/л). В течение всего периода наблюдения, с целью снижения гиперпролактинемии, этим больным проводилась медикаментозная терапия агонистами допамина (парлодел), в связи чем у нас не было возможности оценить влияние лучевой терапии на динамику содержания пролактина у этих больных. Однако на момент последнего осмотра, через 5 лет, уровень пролактина в крови у этих больных, несмотря на приём парлодела, практически не изменился и оставался выше нормы.
сроки наблюдения (годы)
Рис. 2. Изменения уровня пролактина в крови после ДГТ у женщин с акромегалией и умеренной гиперпролакгинемией.
У 13 (76,5%) из 17 мужчин, вошедших в исследование, уровень пролактина в крови находился в границах нормы и составлял 182,86±26,35 мкЕд/л. Через год после завершения лечения содержание пролактина в крови увеличилось до 275,07±54,25 мкЕд/л (р<0,05), но затем его уровень постепенно снижался и составил к концу 4-го года 188,20±49,08 мкЕд/л. К концу 5-го года наблюдения мы отметили незначительное повышение содержания пролактина в крови в границах нормы до 250,00±71,09 мкЕд/л.
У 4 (23,5%) мужчин исходный уровень пролактина в крови превышал норму, но был ниже 1000 мкЕд/л и составлял 544,67±84,45 мкЕд/л. В течение всего периода наблюдения мы не выявили значительных отклонений уровня пролактина в крови от исходного уровня (р>0,05). Через 5 лет после завершения лечения содержание его было выше нормы и составило 456,80±96,93 мкЕд/л.
1-ю группу составили 64 женщины и 12 мужчин. У 41 (64,1%) больной содержание пролактина в крови было в пределах нормы и находилось на уровне 310,03+21,13 мкЕд/л. Через 1 год уровень пролактина в крови у этих больных повысился до 396,62±75,99 мкЕд/л (р>0,05) но не превысил верхнюю границу нормы и оставался на этом уровне до конца второго года (382,11±85,98 мкЕд/л). Через 3 года после завершения лечения содержание пролактина в
крови снизилось до 318,40±55,15 мкЕд/л и оставалось на этом уровне до завершения наблюдения за этим показателем (308,51+40,03 мкЕд/л).
У 23(35,9%) женщин исходный уровень пролактина в крови был выше нормы. У 10 женщин до лечения он незначительно превышал норму и находился на уровне 716,10+38,87 мкЕд/л. Через 1 год уровень пролактина в крови у этих больных возрос до 893,90±130,32 мкЕд/л, но уже на следующий год его содержание понизилось до 746,44±51,44 мкЕд/л. Уровень пролактина продолжал снижаться как в течение 3-го года (627,50±22,17 мкЕд/л, р<0,05), так и в течение всего оставшегося срока до завершения исследования, но на момент последнего осмотра оставался выше нормы и составил 513,83±52,85 мкЕд/л (р<0,01). У 8 женщин содержание пролактина в крови было умеренно повышеннным и составляло 1137,50±86,43 мкЕд/л. Снижение содержания пролактина в крови у этих больных отмечено уже в течение двух первых лет после завершения лечения (995,10±132,32 мкЕд/л и 1045,18±150,14 мкЕд/л соответственно, р>0,05). К концу 3-го года уровень пролактина в крови был уже достоверно ниже исходного уровня и составлял 885,49+125,64 мкЕд/л (р<0,05). Этот показатель продолжал снижаться в течение 4-го и 5-го годов наблюдения и к концу 5-го года составлял 523,00±150,74 мкЕд/л.
У 10 (83,4%) из 12 мужчин 1-й группы исходный уровень пролактина в крови находился в границах нормы и составлял 197,78±78 мкЕд/л. Через год отмечено незначительное повышение содержания пролактина в крови до 241,00+49,92 мкЕд/л (р>0,05). В течение двух последующих лет отмечено медленное снижение этого показателя и к концу 3-го года содержание пролактина в крови не отличалось от его исходного уровня (191,75±61,18 мкЕд/л). Однако к концу 5-го года вновь отмечено увеличение содержание пролактина в крови в границах нормы до 242,86±42,66 мкЕд/л.
У 2 (16,6%) мужчин содержание пролактина в крови было выше 300 мкЕд/л но ниже 1000 мкЕд/л (700 мкЕд/л и 524мкЕд/л). Колебания этого показателя в крови имели незначительный характер в течение всего периода наблюдения, через 5 лет он оставался выше нормы (678 мкЕд/л, 468 мкЕд/л).
2-ю группу составили 22 женщины и 5 мужчин. У 9 (40,9%) женщин исходный уровень пролактина находился в границах нормы и составлял 223,67±31,28 мкЕд/л. К концу второго года отмечено увеличение этого показателя до 354,12±60,84 мкЕд/л(р<0,05). В дальнейшем отмечено постепенное его снижение и к концу 5-го года оно определялось на уровне 221,18±80,13 мкЕд/л.
У 13 (59,1%) женщин исходный уровень пролактина в крови был выше нормы, у 6 - незначительно повышен и составлял 618,27±27,87 мкЕд/л. Через 2 года после завершения лечения уровень пролактина в крови повысился до 778,67 ±62,72 мкЕд/л. В течение следующих трёх лет отмечено его постепенное снижение, и к концу наблюдения содержание пролактина в крови находилось на
уровне 467,00+63,12 мкЕд/л. У 5 женщин отмечалось умеренное повышение этого показателя до 1230,00±111,16 мкЕд/л. Через год после окончания лечения отмечено снижение содержания пролак-тина в крови до 860,00 ±134,85 мкЕд/л (р>0,05), в течение последующих двух лет он практически не менялся. Через 4 года содержание пролактина в крови составило 675,66±291,76 мкЕд/л (р<0,05), но ещё оставалось выше нормы. На момент завершения наблюдения (5 лет) он находился в пределах нормы и составлял 269,60±77,17 мкЕд/л. В этой подгруппе у 4 женщин уже через 1-3 года пролактин определялся на уровне ниже 500 мкЕд/л, однако у одной женщины отмечено его снижение только через 4 года после лечения. На момент завершения исследования содержание пролактина у этой больной оставалось выше нормы и составляло 600 мкЕд/л. У 2 больных исходный уровень пролактина превышал 2000 мкЕд/л. Как уже говорилось, больные с таким содержанием пролактина в крови в течение всего периода наблюдения получали парло-дел, поэтому мы не проводили анализ изменения содержания пролактина в крови в этой группе после лучевой терапии. Однако через 5 лет у этих двух женщин содержание пролактина в крови превышало верхнюю границу нормы.
У 3 (60%) мужчин уровень пролактина в крови до лечения не превышал верхнюю границу нормы и равнялся у одного больного 164 мкЕд/л и у 2 больных - 300 мкЕд/л. В период с 1-го по 2-й год наблюдения уровень пролактина в крови у этих больных увеличился, а у 2 больных, с исходным его содержанием 300 мкЕд/л, стал выше нормы и равнялся 374 мкЕд/л и 400 мкЕд/л. В дальнейшем, содержание пролактина в крови постепенно нормализовалось и на момент последнего осмотра практически не отличалось от его исходного уровня. Из 5 мужчин, вошедших во вторую группу, уровень пролактина в крови был выше нормы до начала лечения у 2 (40%) (410 мкЕд/л и 500 мкЕд/л). На момент последнего осмотра содержание пролактина в крови у них оставалось выше нормы и равнялось соответственно 350 мкЕд/л и 500 мкЕд/л.
Наши данные свидетельствуют о том, что гиперпролактинемия выявляется приблизительно у 42% женщин и 23% мужчин, страдающих акромегалией, что согласуется с результатами других авторов. Во второй группе больных гиперпролактинемия встречалась чаще (у 59,1% женщин и у 40% мужчин), чем у представителей 1-й группы (у 35% женщин и у 16,6% мужчин). Из 40 больных (36 женщин, 4 мужчин), у которых гиперпролактинемия сопутствовала акромегалии, у 33 (82,5%) исходный уровень пролактина в крови не превышал 2000 мкЕд/л, что в соответствии с данными литературы должно свидетельствовать о вторичном характере гиперпролакти-немии, т.е. о связи с нарушением доставки ингибитора пролактина допамина из гипоталамуса к лактотрофам аденогипофиза из-за сдавления гипофизарной ножки соматотропиномой гипофиза. В связи с существующим мнением о неэффективности лечения этой формы гиперпролактинемии агонистами допамина, бромкрептин (парлодел) нами у этих больных не применялся.
Результаты проведённого нами исследования дали возможность выявить достоверные отличия в характере изменений содержания пролактина в крови после проведения дистанционной гамма-терапии у больных акромегалией в зависимости от его исходного уровня. Существование этих отличий, в свою очередь, позволило нам предположить наличие, как минимум, трёх причин, вызывающих гиперпролактинемию.
Приведённые выше данные свидетельствуют, что особенности изменения уровня пролактина в крови в зависимости от его исходного уровня после проведения дистанционной гамма-терапии идентичны для больных мужского и женского пола и не зависят от исхода лечения акромегалии. Так, у 50 женщин и 13 мужчин с нормальным исходным содержанием пролактина в крови (246,26 ±21,29 мкЕд/л и 182,86±26,35 мкЕд/л, соответственно) через 1 год после завершения лечения отмечено достоверное (р<0,05) повышение уровня пролактина в крови в пределах нормы до 379,27±51,15 мкЕд/л у женщин и до 275,07±54,25 мкЕд/л у мужчин (на 54% и 50%, соответственно). Снижение уровня пролактина в крови практически до уровня, не отличающегося от исходного, отмечено только к концу 4-го года после завершения лечения.
При анализе изменений содержания пролактина в крови у мужчин и женщин с нормопролактинемией раздельно в 1-й и во 2-й группах, мы снова выявили повышение уровня этого гормона через 1-2 года после завершения лечения в обеих группах с последующим возвращением его к исходному уровню к концу 3-5-го года. Повышение уровня пролактина в крови через 1-2 года после завершения лучевой терапии у больных мужского и женского пола с нормальным исходным уровнем этого гормона в крови, по нашему мнению, является следствием повреждения в процессе облучения гипоталамических структур, оказывающих ингибирующее воздействие на секрецию пролактина. В течение 3-4 лет эти повреждения претерпевают обратное развитие и уровень пролактина в крови возвращается к исходному значению. Это транзиторное повышение содержание пролактина в крови в ряде случаев может привести к тому, что у части больных возникает гиперпролактинемия, что, по нашему мнению, объясняет увеличение частоты гиперпролакти-немии у больных с акромегалией после дистанционной гамма-терапии, т.е. нарушение функции гипоталамуса в процессе облучения может быть одной из причин гиперпролактинемии у больных с акромегалией.
При анализе изменения содержания пролактина в крови у женщин с исходной гиперпролактинемией, не превышающей 1000 мкЕд/л, отдельно в 1-й и 2-й группах оказалось, что изменения носили одинаковый характер и не отличались от закономерностей, выявленных при обработке данных без учета результата лечения акромегалии. У этих больных с через 1-2 года после завершения облучения также наблюдалось повышение содержания пролактина в крови. Наличие этого повышения, связанного с повреждением гипоталамуса, свидетельствует о гипоталамическом контроле за сек-
рецией пролактина и у этих больных до лечения. Вместе с тем, незначительный уровень гиперпролактинемии у них (679,31+ 27,80 мкЕд/л) может быть следствием нарушения регуляции секреции пролактина уже на уровне гипофизарной ножки, возникшего в ответ на компрессионное воздействие аденомы гипофиза на этом уровне, что может быть второй причиной гиперпролактинемии.
Факт снижения содержания пролактина через 4-5 лет после лечения ниже его исходного уровня у 16 женщин является единственным отличием изменения содержания пролактина после дистанционной гамма-терапии у больных акромегалией с незначительной гиперпролактинемией и нормальным уровнем пролактина в крови до лечения. Нормализация содержания пролактина в крови через 5 лет после проведения лучевой терапии у части больных из этой группы может свидетельствовать о том, что причиной гиперпролактинемии у них может быть СТГ-пролактинпродуцирующая аденома гипофиза, облучение которой приводит к нормализации не только СТГ в крови, но и пролактина. Подтверждением этого служат сообщения о наличии гиперпролактинемии у больных с аденомой гипофиза, в состав которой входит незначительное количество пролактинсекретирующих клеток. Это может быть третьей причиной исходного повышения содержания пролактина в крови. Полученные нами данные не позволили установить истинную причину исходной гиперпролактинемии у этих больных.
У 4 мужчин (2 из 1-й, 2 из 2-й группы) с аналогичным уровнем гиперпролактинемии (544,67±84,45 мкЕд/л) вообще не выявлено каких-либо изменений содержания пролактина в крови за весь период наблюдения, что, по-видимому, свидетельствует о недостаточном количестве наблюдений.
В группе больных с исходной гиперпролактинемией более 1000 мкЕд/л, но меньше 2000 мкЕд/л, нами выявлены некоторые отличия изменения содержания пролактина в крови после дистанционной терапии при сравнении с данными, приведёнными выше. У этих больных нами не выявлено повышения содержания пролактина в крови через 1-2 года после облучения, т.е. неизбежное тран-зиторное повреждение гипоталамуса в процессе лечения не влечет у них за собой 50% повышения пролактина в крови. Это, по нашему мнению, свидетельствует о том, что данный уровень гиперпролактинемии или условия, его вызывающие, выводит механизм секреции пролактина из-под контроля гипоталамуса. Более того, уже через год после завершения лечения наблюдалось снижение уровня гиперпролактинемии, которое стало достоверным к концу 3-4-го года и завершилось нормализацией пролактина в крови во 2-й группе. В 1-й группе содержание пролактина в крови оставалось выше нормы. По нашему мнению, тенденция к снижению уровня пролактина в крови у этих больных, возникшая уже в течение 1-го года и продолжавшаяся в течение всего периода наблюдения, скорее всего свидетельствует о гиперсекреции пролактина аденомой гипофиза, вызвавшей акромегалию. Факт нормализации уровня пролактина во второй группе через 5 лет подтверхедает наши выводы,
т.к. сроки нормализации уровня пролактина в крови после дистанционной гамма-терапии больных с пролактиномами гипофиза аналогичны.
Отсутствие после облучения нормализации содержания пролактина в крови у больных с акромегалией, которой сопутствовал уровень гиперпролактинемии выше 2000 мкЕд/л, даже на фоне введения парлодела, по нашему мнению свидетельствует только о малых сроках наблюдения за ними. Многие авторы предлагают расценивать вышеуказанный уровень гиперпролактинемии как бесспорное свидетельство наличия пролактинсекретирующей адномы гипофиза и 5 лет, в течение которых проводилось наше исследование, в ряде случаев недостаточно для нормализации пролактина в крови при лучевой терапии пролактином гипофиза, т.к. в среднем нормализация этого показателя происходит через 9 лет после проведения дистанционной гамма-терапии [8].
В итоге следует сказать, что анализ данных об исходном уровне гиперпролактинемии позволяет прогнозировать влияние дистанционной гамма-терапии на содержание этого гомона в крови у больных с акромегалией. Различие колебаний пролактина в крови после облучения в зависимости от его исходного уровня, по нашему мнению, может в ряде случаев указывать на разные причины гиперпролактинемии. У больных с исходной гиперпролактинемией и акромегалией отсутствует корреляция между изменением содержания пролактина и соматотропного гормона в крови.
ЛИТЕРАТУРА
1. Авакян М.Р., Марова Е.И., Кирпатовская Л.Е. // Вопр. нейрохир. -1989. - Вып.5.
- С.32-34.
2. Дедов И.И., Молитвословова Н.И. // Пробл. эндокринол. - 1992. - №2. - С.14-16.
3. Жвирска-Корчала К., Зых Ф., Илевич Л. и др. // Стоматология. - 1993. - №2. -С.52-54.
4. Марова Е.И., Авакян М.Р., Подлящук Е.Л. и др. И Пробл. эндокринол. -1991. -№1. - С.22-25.
5. Топар К., Ковач К., Хорват Е. II Арх. патологии. - 1997. - №3. - С.7-17.
6. Boggild M.D., Jenkinson S., Pistorello M. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metabol. -1994. - V.78, № 2. - P. 387-392.
7. Gasser R.W., Mueller-Holzner E., Scrabl F. et al. // Acta endocrinol. - 1987. - V.116.
- P.253-259.
8. Johnston D.G., Holl K., Kendall-Taylor P, et al. // Clin, endocrinol. - 1986. - V.24, №6. - P. 675-685.
9. Moran A., Asa S.L., Kovacs K. et al. II N. Engl. J. Med. - 1990. - V. 323, № 56. - P. 322-327.
