CC BY
70
NK
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
ИССЛЕДОВАНИЯ ПО ДИССЕРТАЦИОННЫМ
ТЕМАМ
УДК: УДК: 616.379-008.64+616.517:575.191 Код специальности ВАК: 14.01.10
ОБШИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПСОРИАЗА И САХАРНОГО ДИАБЕТА 2-ГО ТИПА
Е.В. Свечникова1, А.В. Спицына1, О.Б. Немчанинова1, С.Г. Лыкова1, Ю.В. Максимова1, В.Н. Максимов12,
1ФГБОУ ВО «Новосибирский государственный медицинский университет»,
2Научно-исследовательский институт терапии и профилактической медицины - филиал ФГБНУ «Федеральный исследовательский центр Институт цитологии и генетики Сибирского отделения Российской академии наук», г. Новосибирск
Свечникова Елена Владимировна - e-mail: elene-elene@bk.ru
Дата поступления 23.03.2018
При сравнении генов, ассоциированных с псориазом (570 генов) и сахарным диабетом 2-го типа (3653 гена), обнаруживается около 280 общих генов. Однако при дальнейшем анализе оказывается, что ассоциированы с изучаемыми фенотипами разные полиморфизмы одного и того же гена, или при одинаковых полиморфизмах генотипы имеют противоположный эффект (например: TNF, АСЕ, IL6). Генотип, предрасполагающий к одному заболеванию, оказывается протективным в отношении другого (по данным исследований отдельно взятых фенотипов и генотипов). Тем не менее, наличие у индивидуума одного заболевания и, соответственно, какого-то количества генотипов «риска» часто не препятствует развитию второго заболевания, для которого некоторые из этих генотипов являются протективными. Крупных исследований на группах коморбидных пациентов с псориазом и сахарным диабетом 2-го типа с целью изучения генетического фона, на котором становится возможным развитие двух этих заболеваний, до сих не проводилось.
Ключевые слова: псориаз, сахарный диабет 2-го типа, ген, полиморфизм.
When comparing genes associated with psoriasis (570 genes) and diabetes mellitus of the 2nd type (3653 gene), revealed a total of approximately 280 genes. However, further analysis shows that different polymorphisms of the same gene are associated with the studied phenotypes, or the same polymorphisms of the genotypes have the opposite effect (for example: TNF, ACE, IL6). Genotype predisposing to one disease is protective against another (according to studies of individual phenotypes and genotypes). Nevertheless, the presence of one disease in an individual and, accordingly, a certain number of genotypes «risk» often does not prevent the development of a second disease for which some of these genotypes are protective. Major studies on groups of patients with comorbidities with psoriasis and diabetes mellitus of the 2nd type with the purpose of studying the genetic background on which it becomes possible the development of these two diseases has not been conducted.
Key words: psoriasis, diabetes mellitus of the 2nd type, gene, polymorphism.
ИБС - ишемическая болезнь сердца
ИМТ - индекс массы тела
ОНП - однонуклеотидный полиморфизм
GWAS - полногеномное ассоциативное исследование
СД 2-го типа - сахарный диабет 2-го типа
Распространённость псориаза в нашей стране составляет 65,8 на 100 тысяч населения [1]. Распространённость СД 2-го типа (СД2) в РФ - 2637 человек на 100 тысяч населения (общая численность пациентов с СД2 около 4 миллионов человек) [2]. В онлайн каталоге генов и генетических заболеваний человека OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) при поиске по ключевому слову «psoriasis» на сегодняшний день находится 176 рефератов, тогда как поиск по ключевому слову «diabetes» даёт более 956 рефератов. Это рефераты как по генам, так и по фенотипам [3]. В базе данных HuGE Navigator содержится информация о 570 генах, проверенных на ассоциацию с псориазом, и 3653 генах, проверенных на ассоциацию с СД2 [4]. По нескольким десяткам генов, ассоциированных с этими патологическими фенотипами, проведены мета-анализы. В PubMed представлена информация о 698 публикациях с результатами изучения генетических ассоциаций с псориазом, в том числе несколько десятков полногеномных ассоциативных исследований (GWAS). По СД2 информации ещё больше - 4199 публикаций, из которых 117 статей с результатами GWAS. Информации накоплено уже много, но перехода количества в качество пока не произошло, не случилось того качественного прорыва в понимании этиопатогенеза этих состояний, который привёл бы к разработке алгоритма ведения больных, совмещающего в себе представления доказательной медицины с персонализированным подходом [5, 6]. Ещё сложнее дела обстоят при коморбидности, т. е. в ситуации, когда у одного больного имеются два заболевания, а нередко и более [7]. Описаны особые формы коморбидных заболеваний - синтропии. Синтропные болезни имеют сходные генетические, эпигенетические, патогенетические механизмы. Синтропные коморбидные болезни не являются простой суммой отдельных заболеваний. Фенотип одной нозологии изменяется под действием второй. Это требует персонифицированного подхода к профилактике, диагностике, лечению и прогнозу таких заболеваний [2]. Предполагается, что сходный патогенез, присущий син-тропным коморбидным заболеваниям, обусловлен участием общих генов подверженности развития отдельных патологических составляющих и формирования конкретной синтропии [7].
Развитие СД обусловлено абсолютной или относительной недостаточностью инсулина, развивающейся в результате воздействия разнообразных факторов. Результатом таких патологических изменений является хроническая гипергликемия, приводящая к нарушениям всех видов обмена, в первую очередь углеводного и энергетического. Нарушение углеводного обмена и накопление конечных и промежуточных продуктов неферментного гли-кирования белков, а также других продуктов измененного метаболизма, приводят к структурным и функциональным изменениям в эпидермисе, дерме, волосяных фолликулах и потовых железах. Такие нарушения в сочетании с диабетическими макро- и микроангиопатиями, нарушениями локальной и общей иммунологической реактивности лежат в основе развития поражений кожи при СД2. Иногда проявления кожной патологии могут выступать в качестве первых признаков нарушения углеводного обмена. Исследования последних лет показали, что такие за-
болевания, как СД и псориаз, относятся к группе патологий, сопровождающихся дисбалансом в прооксидантно-антиоксидантной системе организма. Эти заболевания приводят к подавлению антиоксидантной системы, что ведет к интенсификации свободнорадикального окисления с развитием разнообразных осложнений. В развитии поздних осложнений СД оксидативному стрессу, запускаемому гипергликемией, отводится одна из ключевых ролей. В настоящее время остаётся актуальной разработка новых и совершенствование уже существующих методов лечения. Особенно это актуально для течения сочетанных патологий, таких как СД и псориаз, имеющих множество общих звеньев патогенеза и взаимно отягощающих друг друга. В ряде исследований продемонстрирована возможность предупреждения или замедления развития поздних сосудистых осложнений СД, а также коррекция метаболических нарушений при псориазе с помощью средств, обладающих выраженными антиоксидантными свойствами.
Псориаз является распространённым, иммунологически опосредованным, воспалительным и гиперпролифера-тивным заболеванием кожи и суставов с многофакторной генетической основой. Один из основных генов восприимчивости к псориазу находится в основном комплексе гистосовместимости, рядом с HLA-Cw6 [7]. Другие исследователи полагают, что псориаз - это пример Th1-опосредованного заболевания (клеточный иммунитет), контролируемого экспрессией гена IFN-y [7]. Лечение интерфероном гамма (IFN-гамма) индуцирует выработку мРНК интерлейкина IL23 и белка в антиген-представляю-щих клетках (APC), что приводит к пролиферации Т-клеток памяти CD4+ и CD8+, экспрессирующих IL17. Вероятно, генетические варианты в локусе IL4/IL13 способствуют смещению Th1, характерному для псориаза, таким образом, что Th1 производная IFN-гамма поддерживает экспансию IL17+ T-клеток через APC-производные IL23, то есть отрицательное регулирование воспалительной сигнализации через ось NF-kappaB ухудшается из-за генетических вариантов TNFAIP3 и TNIP1 [7]. В 2009 году опубликовано исследование по поиску локу-сов, ассоциированных с псориазом. Из 18 локусов ассоциация подтвердилась в семи. О трёх из этих локусов были сообщения раньше (HLA-C, IL12B, IL23R), а четыре оказались впервые идентифицированными вблизи генов-кандидатов (IL23A, IL4/IL13, TNFAIP3 и TNIP1) [7].
Псориаз связан с кардиометаболическими заболеваниями, но эпидемиологические данные противоречивы. В Германии исследовали связь между псориазом и кардиометаболическими исходами в одномоментном (n=4185) и проспективном исследованиях (n=1811098). Потенциальное генетическое перекрытие изучалось с использованием данных GWAS (22 тысячи случаев ИБС и 4 тысячи случаев псориаза), с анализом генотипов кардиометабо-лических локусов риска (927 случаев псориаза и 3717 человек контроля). После стандартизации по основным факторам риска, при анализе данных одномоментного исследования псориаз был значительно связан с СД2, скорректированное отношение шансов (ОШ) = 2,36 (95% доверительный интервал (ДИ) = 1,26-4,41) и инфарктом миокарда, ОШ=2,26, (95% ДИ=1,03-4,96). В проспек-
МЕДИЦИНСКИЙ
АЛЬМАНАХ
тивном исследовании псориаз очень умеренно повышал риск развития СД2 (скорректированный относительный риск (ОР) = 1,11, 95% ДИ=1,08-1,14) и инфарктом миокарда (ОР=1,14, 95% ДИ=1,06-1,22), с наибольшим риском при тяжёлом псориазе. За исключением слабых сигналов в области основного комплекса гистосовместимо-сти, не было обнаружено локусов генетического риска, общих между псориазом и кардиометаболическими признаками. По мнению авторов, генетическая архитектура псориаза и кардиометаболических признаков в значительной степени отличается [8].
В датской популяции исследовали 34 781 близнеца в возрасте от 20 лет до 71 года. Первичные и скорректированные коэффициенты отношения шансов были рассчитаны для псориаза по сравнению с СД2, увеличением ИМТ и ожирением во всей популяции близнецов и у 449 близнецов, дискордантных по псориазу. Для оценки генетического и негенетического воздействия на ассоциации использовался анализ компонентов дисперсии. После многопараметрической коррекции была обнаружена значительная связь между псориазом и СД2 (ОШ=1,53, 95% ДИ=1,03-2,27, P=0,04) и между псориазом и увеличением ИМТ (ОШ=1,81; 95% CI=1,28-2,55, P=0,001 у индивидуумов с ИМТ>35,0). Среди дискордантных по псориазу монозиготных близнецов (ош=1,43, 95% ДИ=0,50-4,07, P=0,50) по сравнению с дизиготными близнецами (OR=2,13, 95% ДИ=1,03-4,39; P=0,04). Аддитивные генетические факторы составляют 68% от вариабельности восприимчивости к псориазу, 73% для СД2 и 74% для ИМТ. Генетическая корреляция между псориазом и СД2 была 0,13 (р=0,17); между псориазом и ИМТ 0,12 (р < 0,001). Корреляция влияния окружающей среды между псориазом и СД2 была 0,10 (р=0,63); между псориазом и ИМТ - 0,05 (р=0,44). Это исследование определяет вклад генетических и экологических факторов во взаимодействие между ожирением, СД2 и псориазом. Псориаз, СД2 и ожирение также сильно ассоциируются у взрослых после коррекции с учётом таких факторов, как пол, возраст и курение. Результаты показывают общую генетическую этиологию псориаза и ожирения [9].
Таким образом, мнения о доле общих генетических элементов в развитии псориаза и СД2 сильно разнятся. Но если проанализировать перечень генов для этих заболеваний в базе данных HuGE Navigator (570 генов для псориаза и 3653 гена для СД2), то оказывается, что имеется 280 общих генов [4]. Из 570 генов, проверенных на ассоциацию с псориазом, 280 (т. е. практически каждый второй ген) также проверялись на ассоциацию с СД2. Среди них имеются 45 генов, для которых ассоциации с СД2 изучались в 10 и более исследованиях: PPARG, CDKAL1, ACE, APOE, MTHFR, NOS3, TNF, IL6, VEGFA, UCP2, ADAMTS9, AGT, NOTCH2, PON1, VDR, HLA-DRB1, HLA-DQB1, IL10, GSTM1, HFE, PPARA, TLR4, ADRA2A, HLA-DQA1, RAGE, SOD2, GSTT1, TGFB1, BDNF, CCL2, LTA, GSTP1, IL1B, LEP, CTLA4, AGER, CRP, IL1RN, CCR5, HSD11B1, PTPN22, SUMO4, IL1A, IL4. И 25 генов, для которых ассоциации с псориазом изучались в 10 и более исследованиях: IL23R, TNF, IL12B, HLA-B, HLA-DRB1, HLA-A, ERAP1, TNFAIP3, VDR, IL23A, IL10, IL13, MICA, VEGFA, CCHCR1, MTHFR, HLA-DQB1, PTPN22, NOD2, ACE, IL1RN, IFIH1, IL6, HLA-DQA1, KIR2DS1. И для
псориаза, и для СД2 10 и более публикаций имеется по следующим 12 генам: TNF, HLA-DRB1, VDR, IL10, VEGFA, MTHFR, HLA-DQB1, PTPN22, ACE, IL1RN, IL6, HLA-DQA1.
TNF. Согласно результатам мета-анализа, включающего 2847 случаев и 2222 человека в контроле для -238G/A и 2975 случаев и 2243 человека в контроле для -308G/A, имеется ассоциация этих полиморфизмов с псориазом. Носительство генотипов с аллелем А полиморфизма -308G/A снижает риск развития псориаза (OR=0,68, 95% CI=0,59-0,79, P<0,001 for AA/GA vs. GG) [10]. Тогда как риск развития СД2 повышается у носителей генотипов с аллелем А полиморфизма -308G/A (OR=1,21, 95% CI=1,06-1,37, P=0,003), особенно у монголоидов [11].
HLA-DRB1. Ряд аллелей системы HLA повышают риск развития псориаза HLA-C*06 (OR =3,85), DRB1*07 (OR=2,56) и DQB1*02 (0R=1,09), тогда как DRB*01 (0R=0,05) снижает его [12]. Аллель HLA-DRB1*02 снижает риск развития СД2, повышая устойчивость к аутоиммунно-опосредованному снижению секреции инсулина [13].
VDR. Мета-анализ четырех полиморфизмов в гене VDR показал ассоциацию с псориазом Apal и Taql полиморфизмов у европеоидов [14]. А с СД2 оказался ассоциированным только один полиморфизм - Fokl (ff vs FF: OR=1,57, 95% CI=1,28-1,93, p<0,001; Ff vs FF: OR=1,54, 95% CI=1,31-1,81, p<0,001) [15].
IL10. Мета-анализ полиморфизмов -1082 G/A, -819 C/T, -592 C/A показал ассоциацию с псориазом только полиморфизма -1082 G/A и только у монголоидов [16]. С СД2 этот ОНП ассоциирован независимо от расовой принадлежности [17].
VEGFA. Мета-анализ полиморфизмов в гене VEGFA показал ассоциацию +405 C/G с псориазом у монголоидов, а также -460 C/T и -1154 A/G полиморфизмов у европеоидов [18]. Ассоциации полиморфизмов этого гена с СД2 не подтвердились. Но в некоторых исследованиях на разных этнических группах были показаны ассоциации отдельных ОНП с разными видами осложнений СД2.
MTHFR. В мета-анализе, включающем 1290 больных с псориазом и 1068 человек в контрольной группе, не обнаружили связи полиморфизма 677 C/T гена MTHFR с псориазом [19]. С СД2 ситуация не столь однозначна. В мета-анализе с включением 4855 больных и 5242 здоровых лиц ассоциацию не обнаружили ни в общей группе, ни с разделением на национальные группы [20]. Однако в другом исследовании на 4011 случаях и 4303 человек группы контроля с дополнительным анализом уровня гомоцисте-ина пришли к противоположному выводу [21].
PTPN22. В мета-анализе, включающем 3334 больных с псориазом и 5753 человек в контрольной группе, обнаружили умеренную ассоциацию аллеля Т полиморфизма С1858Т гена PTPN22: OR=1,15, 95% ДИ=1,00-1,33] [22]. С СД2 также оказался ассоциированным аллель Т этого же полиморфизма гена PTPN22 в эстонской популяции [23].
ACE. В мета-анализе, включающем 2094 больных с псориазом и 2871 человека в контрольной группе, показана умеренная ассоциация с псориазом: носители генотипов DD+ID имеют меньший риск развития заболевания: 0R=0,753, 95% ДИ=0,601-0,921, p=0,006) [24]. В отношении ассоциации I/D полиморфизма гена АСЕ с СД2 выполнено много исследований с разными результатами.
В одном из последних мета-анализов собрано 15 166 человек из 24 исследований. D аллель ассоциирован с 14% повышением риска СД2 по сравнению с I аллелем (OR=1,14; 95% ДИ=1,04-1,24) [25].
IL6. При анализе 651 случая псориаза и 552 человек в контроле была показана значимая ассоциация псориаза с полиморфизмом -174G/C гена IL6 (OR=1,69, 95% ДИ=1,12-2,55, P=0,013 for GG vs GC + CC) [26]. Мета-анализ ассоциации полиморфизма -174G/C гена IL6 с СД2 выполнен на более чем у 20 000 человек из 21 исследования из восьми стран. Генотипы GC и CC ассоциированы со снижением риска развития СД2 (0R=0,91, р=0,037), что соответствует изменению риска на 9% [27].
Таким образом, можно констатировать, что при сравнении списка генов, ассоциированных с псориазом и СД2, обнаруживается совпадение ряда генов. Однако при дальнейшем анализе оказывается, что ассоциированы с изучаемыми фенотипами разные полиморфизмы, или при одинаковых ОНП их генотипы имеют противоположный эффект (TNF, АСЕ, IL6). Генотип, предрасполагающий к одному заболеванию, оказывается протективным в отношении другого, по данным исследований отдельно взятых фенотипов. Но наличие одного заболевания у индивидуума и, соответственно, какого-то количества генотипов «риска» в ряде случаев не препятствует развитию второго заболевания, для которого некоторые из этих генотипов являются протективными. Крупных исследований на группах коморбидных больных с псориазом и СД2 с целью поиска генетической общности этих фенотипов до сих не проводилось.
Работа частично поддержана бюджетными проектами № 0324-2018-0002 и № 0324-2017-0048.
ЛИТЕРАТУРА
1. Знаменская Л.Ф., Мелехина Л.Е., Богданова Е.В., Минеева А.А. Заболеваемость и распространённость псориаза в Российской Федерации. Вестник дерматологии и венерологии. 2012. № 5. С. 20-29.
Znamenskaya L.F., Melexina L.E., Bogdanova E.V., Mineeva А.А. Zabolevaemost' i rasprostranyonnost' psoriaza v Rossijskoj Federacii. Vestnik dermatologii i venerologii. 2012. № 5. S. 20-29.
2. Дедов И.И., Шестакова М.В., Викулова О.К. Эпидемиология сахарного диабета в российской федерации: клинико-статистический анализ по данным федерального регистра сахарного диабета. Сахарный диабет. 2017. Т. 20. № 1. С. 13-41.
DedovI.I., Shestakova M.V., Vikulova O.K. Epidemiologiyasaxarnogo diabeta v Rossijskoj federacii: kliniko-statisticheskij analiz po danny'm federal'nogo registra saxarnogo diabeta. Saxarnyj diabet. 2017. T. 20. № 1. S. 13-41.
3. OMIM. http://omim.org/
4. HuGE Navigator: www URL: https://phgkb.cdc.gov/PHGKB/hNHome.action
5. Пузырев В.П., Фрейдин М.Б. Генетический взгляд на феномен сочетанных заболеваний человека. Acta Naturae (русскоязычная версия). 2009. Т. 1. № 3. С. 57-63.
Puzy'rev V.P., Frejdin M.B. Geneticheskij vzglyad na fenomen sochetanny'x zabolevanij cheloveka. Acta Naturae (russkoyazy'chnaya versiya). 2009. T. 1. № 3. S. 57-63.
6. Ширинский В.С., Ширинский И.В. Коморбидные заболевания - актуальная проблема клинической медицины. Сибирский медицинский журнал. Томск. 2014. Т. 29. № 1. С. 7-12.
Shirinskij V.S., ShirinskijI.V. Komorbidny'e zabolevaniya - aktual'nayaproblema klinicheskojmediciny'. Sibirskijmedicinskijzhurnal. Tomsk. 2014. T. 29. № 1. S. 7-12.
7. Elder JT. Genome-wide association scan yields new insights into the immunopathogenesis of psoriasis. Genes Immun. 2009 Apr;10(3):201-9.
8. Koch M., Baurecht H., Ried J.S., Rodriguez E., Schlesinger S. et al. Psoriasis and cardiometabolic traits: modest association but distinct genetic architectures. J Invest Dermatol. 2015. May. № 135 (5). P. 1283-1293.
9. L0nnberg A.S., Skov L., Skytthe A., Kyvik K.O., Pedersen O.B., Thomsen S.F. Association of Psoriasis With the Risk for Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity. JAMA Dermatol. 2016. Jul 1. № 152 (7). P. 761-767.
10. Jia Y., Qin H.J., Zhang J.X., Liu X.L., Li L.J. Association of the tumour necrosis factor-a polymorphisms rs361525 and rs1800629 with susceptibility to psoriasis: a meta-analysis. Clin Exp Dermatol. 2013. Dec. № 38 (8). P. 836-844.
11. Zhao Y., Li Z., Zhang L., Zhang Y., Yang Y., Tang Y., Fu P. The TNF-alpha -308G/ A polymorphism is associated with type 2 diabetes mellitus: an updated meta-analysis. Mol Biol Rep. 2014. Jan. № 41 (1). P. 73-83.
12. Shawkatova I., Javor J., Parnicka Z., Kozub P., Zilinkova M., Frey P., FerenCik S., Buc M. HLA-C, DRB1 and DQB1 alleles involved in genetic predisposition to psoriasis vulgaris in the Slovak population. Folia Microbiol (Praha). 2013. Jul. № 58 (4). P. 319-324.
13. Williams R.C., Muller Y.L., Hanson R.L., Knowler W.C., Mason C.C. et al. HLA-DRB1 reduces the risk of type 2 diabetes mellitus by increased insulin secretion. Diabetologia. 2011. Jul. № 54 (7). P. 1684-1692.
14. Liu J.L., Zhang S.Q., Zeng H.M. Apal, BsmI, FokI and TaqI polymorphisms in the vitamin D receptor (VDR) gene and the risk of psoriasis: a meta-analysis. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2013. Jun. № 27 (6). P. 739-746.
15. Yu F., Cui L.L., Li X., Wang C.J., Ba Y., et al. The genetic polymorphisms in vitamin D receptor and the risk of type 2 diabetes mellitus: an updated meta-analysis. Asia Pac J Clin Nutr. 2016. № 25 (3). P. 614-624.
16. Lee Y.H., Choi S.J., Ji J.D., Song G.G. Associations between interleukin-10 polymorphisms and susceptibility to psoriasis: a meta-analysis. Inflamm Res. 2012. Jul. № 61 (7). P. 657-663.
17. Li J., Wu S., Wang M.R., Wang T.T., Zhu J.M. Association of the interleukin-10 -592A/C, -1082G/A and -819T/C gene polymorphisms with type 2 diabetes: a meta-analysis. Gene. 2013. Jun 1. № 521 (2). P. 211-216.
18. Lee Y.H., Song G.G. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and psoriasis susceptibility: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2015. Nov 19. № 14 (4). P. 14396-14405.
19. Qi J.H., Shi N., Chen Y.J., Nie G. Association between MTHFR 677C/T polymorphism and psoriasis risk: a meta-analysis. Genet Mol Res. 2015. Apr 22. № 14 (2). P. 3869-3876.
20. Zhong J.H., Rodriguez A.C., Yang N.N., Li L.Q. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and risk of type 2 diabetes mellitus. PLoS One. 2013. Sep 4. № 8 (9). 74521 p.
21. Huang T., Ren J., Huang J., Li D. Association of homocysteine with type 2 diabetes: a meta-analysis implementing Mendelian randomization approach. BMC Genomics. 2013. Dec 10. № 14. 867 p.
22. Chen Y.F., Chang J.S. PTPN22 C1858T and the risk of psoriasis: a metaanalysis. Mol Biol Rep. 2012. Aug. № 39 (8). P. 7861-7870.
23. Douroudis K., Prans E., Haller K., Nemvalts V., Rajasalu T. et al. Protein tyrosine phosphatase non-receptor type 22 gene variants at position 1858 are associated with type 1 and type 2 diabetes in Estonian population. Tissue Antigens. 2008. Nov. № 72 (5). P. 425-430.
24. Song G.G., Bae S.C., Kim J.H., Lee Y.H. The angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and susceptibility to rheumatoid arthritis, vitiligo and psoriasis: A meta-analysis. J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015. Mar. № 16 (1). P. 195-202.
25. Zhou J.B., Yang J.K., Lu J.K., An Y.H. Angiotensin-converting enzyme gene polymorphism is associated with type 2 diabetes: a meta-analysis. Mol Biol Rep. 2010. Jan. № 37 (1). P. 67-73.
26. Nie G., Xie C.L., Cao Y.J., Xu M.M., Shi X., Zou A.L., Qi J.H. Meta-analysis of IL-6 -174G/Cpolymorphism and psoriasis risk. Genet Mol Res. 2016. Jul 14. № 15 (2).
27. Huth C., Heid I.M., Vollmert C., Gieger C., Grallert H., et al. IL6 gene promoter polymorphisms and type 2 diabetes: joint analysis of individual participants'data from 21 studies. Diabetes. 2006. Oct. № 55 (10). P. 2915-2921.
