CC BY
29
ОБОСНОВАНИЕ ВОЗМОЖНЫХ НАПРАВЛЕНИЙ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ
Ю. В. Лобзин1, М. Б. Иванов2, Е. Б. Шустов2, В. Л. Рейнюк2, А. В. Фомичев2, А. Е. Сосюкин2, Б. С. Литвинцев2^
1 Федеральное государственное бюджетное учреждение «Детский научно-клинический центр инфекционных болезней Федерального медико-биологического агентства», 197022, Санкт-Петербург
2 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», 192019, Санкт-Петербург
В статье анализируются звенья патогенеза новой коронавирусной инфекции, приводящие к тяжелым клиническим проявлениям заболевания — острому респираторному дистресс-синдрому, полиорганной недостаточности и эндотоксикозу. Представлена последовательность развития инфекционного процесса с момента попадания вируса в организм из внешней среды до повреждения альвеолярно-капиллярного барьера и развития острого респираторного дистресс-синдрома. Описаны факторы инициации патологических процессов, приводящих к развитию острого респираторного дистресс-синдрома, среди которых особое внимание уделено оксидативному стрессу, гиперреактивности иммунной системы, эндотелиальной дисфункции и цитотоксическому действию вируса. Обсуждаются возможные фармакотерапевтические направления лечения COVID-19 с учетом разных звеньев патогенеза.
Ключевые слова: коронавирус, фармакотерапия, эндотелиальная дисфункция, SARS-CoV-2, COVID-19, острый респираторный дистресс-синдром, оксидативный стресс, SARS-COV-2
[23 Для корреспонденции: Литвинцев Богдан Сергеевич (Litvincev Bogdan Sergeevich), доктор медицинских наук, ведущий научный сотрудник научного информационно-аналитического отдела ФГБУН «Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства», 192019, г Санкт-Петербург e-mail: litvintsevs@yandex.ru
Статья получена: 19.06.2020 Статья принята к печати: 17.07.2020 Опубликована онлайн: 26.07.2020 DOI: 10.47183/mes.2020.002
JUSTIFICATION OF THE POSSIBLE DIRECTIONS OF PATHOGENETIC THERAPY OF A NEW CORONAVIRUS INFECTION
Lobzin YuV1, Ivanov MB2, Shustov EB2, Rejnyuk VL2, Fomichev AV2, Sosyukin AE2, Litvincev BS2H
1 Pediatric Research and Clinical Center for Infectious Disease, Saint Petersburg, 197022, Russian Federation
2 "Institute of Toxicology" of Federal Medico-Biological Agency, Saint Petersburg, 192019, Russian Federation
The article analyses different stages of COVID-19 pathogenesis that drive development of severe complications, including acute respiratory distress syndrome, multiple organ failure and endotoxicosis. COVID-19 progression is described, from the first moments of infection to the disruption of the alveolar-capillary barrier and acute respiratory distress syndrome. The article looks at the causes initiating pathological processes that lead to acute respiratory distress syndrome. The special focus is on oxidative stress, hyperreactivity of the immune system, endothelial dysfunction, and cytotoxic effects of the virus. The article discusses tentative treatments for COVID-19 at different stages of its pathogenesis.
Keywords: coronavirus, medication therapy, endothelial dysfunction, SARS-CoV-2, COVID-19, acute respiratory distress syndrome, oxidative stress, SARS-COV-2
[X] Correspondence should be addressed: Bogdan S. Litvincev, MD, Ph.D, DSci., leading researcher of the scientific information and analytical department "Institute of toxicology" of Federal Medico-Biological Agency, Saint Petersburg, 192019, Russian Federation. E-mail: litvintsevs@yandex.ru
Received: 26.06.2020 Accepted: 09.07.2020 Published online: 15.07.2020
DOI: 10.47183/mes.2020.002
Введение
В конце декабря 2019 года в китайской провинции Ухань были зарегистрированы первые случаи атипичной пневмонии, отличавшейся по своему клиническому течению от всех ранее известных вирусных пневмоний. Активное расширение границ распространения новой пневмонии в марте 2020 года послужило причиной объявления Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) пандемии, вызываемой новым РНК-содержащим коронавирусом SARS-CoV-2 (Severe Acute Respiratory Syndrome-related Coronavirus 2) [1]. Согласно данным мониторингового центра ВОЗ, показатели заболеваемости новой коронавирусной инфекцией (COVID-19) перманентно находятся на достаточно высоком уровне. Применяющиеся современные методы диагностики и лечения пациентов с COVID-19 во многом стандартизированы и чаще оказываются результативными, однако сохраняющаяся летальность больных с тяжелыми формами заболевания не позволяет утверждать об их однозначной эффективности [2]. Кроме того, до настоящего времени в научном медико-
биологическом сообществе не сложилось единое мнение о патогенезе СОУЮ-19, которое могло бы привнести существенный вклад в понимание процессов, влияющих на возникновение не всегда обратимых осложнений [3]. Успех в борьбе с распространением и последствиями заражения коронавирусом SARS-CoV-2 в ближайшее время может быть достигнут путем систематического мониторинга официальных отечественных и зарубежных данных о вариантах течения COVID-19, анализе эффективности апробированных методов терапии и опыте применения фармакологических средств коррекции нарушений, возникающих на разных этапах патогенеза новой коронавирусной инфекции. Необходимо отметить, что в настоящее время, по мнению специалистов Министерства здравоохранения Российской Федерации, основным подходом к терапии СО^-19 должно быть упреждающее назначение лечения до развития полного симптомокомплекса жизнеугрожающих состояний, а именно пневмонии, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и сепсиса.
Цель работы. Определение перспективных направлений терапии COVID-19 на разных стадиях заболевания на
основе анализа и систематизации существующих научных данных о патогенезе новой коронавирусной инфекции.
Основная часть
Главными механизмами передачи коронавируса из семейства 8АЯ8-СоУ-2 от человека человеку признаны аэрогенный (воздушно-капельный и воздушно-пылевой пути), а также контактный опосредованный (через руки и различные предметы), с последующим попаданием вируса на слизистые оболочки. Также возможен фекально-оральный механизм заражения, который обусловлен проникновением вируса в организм в результате его переноса с поверхностей предметов непосредственно руками или с необработанными продуктами питания в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), где 8АЯ8-СоУ-2 вступает в контакт со слизистой оболочкой пищевода, желудка или верхних отделов тонкой кишки [4]. Предположительно возможен также трансплацентарный путь передачи инфекции [5], однако в России ни одного случая внутриутробного инфицирования плода зафиксировано не было, а несколько случаев инфицирования новорожденных были связаны с послеродовым периодом [6].
Немаловажная роль в развитии инфекционного процесса отведена экзогенным факторам. Среди них широко обсуждается хроническая интоксикация психоактивными веществами, значительно повышающая риск заражения и влияющая на тяжесть течения новой коронавирусной инфекции [7]. Так, в частности, курение является одним из факторов прогрессирования коронавирусной инфекции и повышает вероятность развития тяжелых форм [8], а регулярное употребление алкоголя способно негативно влиять на иммунитет человека, тем самым повышая риск развития заболевания с последующими серьезными осложнениями [9]. Кроме экзогенных факторов, существенное влияние на тяжесть течения СОУЮ-19 оказывают сопутствующие онкологические заболевания, артериальная гипертензия, сахарный диабет, хроническая обструктивная болезнь легких и пр., которые при определенных условиях способны приводить к необратимым системным расстройствам [10].
На этапе предотвращения заражения и распространения вируса весьма эффективны стандартные профилактические меры. Общепризнанными во всем мире элементарными мерами профилактики заражения новой коронавирусной инфекцией являются соблюдение социальной дистанции не менее 1,5-2 метров, а также правил личной и респираторной гигиены. Несмотря на эффективность данных мер, противоэпидемические мероприятия в отношении СОУЮ-19 должны также включать дезинфекцию с применением вирусоцидных средств [11].
Инфекционный процесс инициируется после попадания 8АЯ8-СоУ-2 на слизистую оболочку (конъюнктива, носовая и ротовая полости, дыхательные пути, верхние отделы ЖКТ), в составе которой содержатся эпителиоциты, продуцирующие сиаловые кислоты [12]. Сиаловые кислоты в составе трансмембранных гликопротеинов клеточной мембраны являются мишенью действия гемагглютинин-эстеразы — поверхностного белка оболочки вируса, обеспечивающего его проникновение в клетки слизистых и начало репликации. В случае продуцирования вирус-инфицированными клетками слизистой оболочки большого количества новых вирусных частиц и иммунных факторов воспаления, становится возможным прорыв вируса в кровоток и распределение в ткани с клеточными
мишенями, что и приводит после инкубационного периода [13] к формированию клинической картины заболевания.
Клеточными «воротами» для проникновения вируса 8АЯ8-СоУ-2 в клетку мишень являются различные трансмембранные гликопротеины. Основным рецептором нового коронавируса, также как и для его предыдущего штамма 8АЯ8-СоУ является ангиотензинпревращающий фермент II типа (АПФ2) [5, 14, 15]. Его главная функция -регулирование активности ангиотензина-2, вызывающего повышение тонуса гладкой мускулатуры, работы сердца и почек. АПФ2 отщепляет одну аминокислоту от ангиотензина II и тем самым меняет его свойства: получившаяся молекула более активно действует на мембранные рецепторы к ангиотензину II, что вызывает кратковременный локальный выраженный сосудосуживающий эффект. Другая функция АПФ2 заключается в способности модулировать перенос аминокислот через мембрану клетки. Эту функцию фермент реализует, поддерживая нужную форму мембранного транспортера аминокислот. Именно такая связь мембранной части молекулы фермента с расположенным с внутренней стороны клеточной мембраны переносчиком аминокислот играет особую роль в способности АПФ2 обеспечивать перенос вируса во внутриклеточное пространство. Важно также отметить, что АПФ2 экспрессируется, в основном, на поверхности альвеолоцитов II типа, поэтому именно эти клетки являются главными мишенями инфекции, вызванной 8АЯ8-СоУ-2 [16]. Другие клетки, экспрессирующие АПФ2 (альвеолоциты I типа, макрофаги, эндотелиоциты сосудов легких, сердца, мозга, почек, клетки эпителия бронхов и бронхиол, пищевода, двенадцатиперстной и подвздошной кишки, мочевого пузыря, клетки поджелудочной железы, нейроны коры и ствола мозга), составляют суммарно около 20% потенциальных клеток-мишеней, в которые новый коронавирус может попасть, используя в качестве «ворот» инфекции этот трансмембранный фермент.
В ряде исследований было показано, что для проникновения коронавируса в клетку-мишень через «ворота» трансмембранного фермента АПФ2 необходимо участие еще одного гликопротеинового фермента, расположенного в ближайшей к нему зоне, в области кальциевого канала — трансмембранной сериновой протеазы клеток-мишеней [17]. Эта протеаза активируется контактом с рецептор-связанным доменом вируса, катепсином или повышением кислотности среды и обеспечивает запуск процесса фузии — слияния оболочки вируса и клеточной мембраны [18]. В этом процессе принимает участие еще одна протеаза - фурин - фермент, расщепляющий белок в месте спаренных основных аминокислот и участвующий в процессинге (созревании) вирусных белков [19].
В качестве «входных ворот» для коронавируса 8АЯ8-СоУ-2 также может выступать присутствующий в большинстве клеток трансмембранный гликопротеин — базигин, известный еще как кластер дифференциации СЭ147 или индуктор внеклеточной матриксной металлопротеиназы (ММП) [17, 19]. Связывание коронавируса с базигином, также как и с АПФ2 происходит через спайковые белки — шиповидные выросты на поверхности вируса. Основными функциями базигина являются активация ММП, участие в межклеточном взаимодействии и сперматогенезе. Механизм действия базигина связан с выраженной активацией моноцитов крови, тромбоцитов, 8-селектина, освобождением положительно заряженных головок коллагена и
формированием пристеночных тромбоцитарных тромбов с последующим снижением проницаемости капиллярно-тканевых барьеров и миграцией макрофагов из сосудистого русла в очаг воспаления. Преимущественная локализация — эритроциты, лимфоциты, сетчатка, фибробласты, эпителиальные клетки, эндотелиоциты, клетки простаты [20]. Не исключено, что индукция нарушений свертывания крови с последующим формированием внутрисосудистых тромбов в пораженных вирусом органах, особенно на фоне эндотелиальной дисфункции, может быть связана именно с представленным механизмом проникновения и активации коронавируса SARS-CoV-2.
Еще одним трансмембранным гликопротеином, с которым может связываться SARS-CoV-2, является поверхностный антиген CD26 — фермент DDP4 (дипептидилпептидаза-4) — сериновая экзопептидаза, отщепляющая от белковой молекулы концевой дипептид с участием пролина или аланина [21]. Способность этого гликопротеина участвовать в транспорте коронавирусов во внутриклеточное пространство была установлена ранее для MERS-CoV — возбудителя ближневосточного острого респираторного синдрома (Middle East Respiratory Syndrome) [22].
Механизм развития инфекционного процесса схематично представлен на рис. 1.
Для новой коронавирусной инфекции, как и для других респираторно-вирусных инфекций, связанных с попаданием вируса в дыхательные пути, в максимально ранний период особо важное значение имеет повышение локального иммунитета слизистых оболочек зон первичного контакта вируса с организмом [23]. Поэтому в целях предотвращения процесса репликации коронавируса 8АЯ8-СоУ-2 на ранних стадиях заболевания, протекающего еще без выраженных клинических проявлений, вполне допустимо использовать средства стимуляции местной иммунорезистентности, а также локального и системного иммунитета. Среди таких препаратов доступны к применению интерфероны, обладающие комплексным противовирусным, иммуностимулирующим и антипролиферативным действием, пептидные и синтетические иммуномодуляторы, способные повышать бактерицидную активность нейтрофилов, а также неспецифические нуклеинатные иммуностимуляторы, активирующие неспецифическую резистентность организма. Министерством здравоохранения Российской Федерации рекомендовано применение рекомбинантного интерферона а2Ь для интраназального введения, а также интерферона
Продукция сиаловых кислот — мишени для гемагглютинин-эстеразы
Регуляция активноти ангиотензина 2
Запуск процесса фузии — слияния оболочки вируса и клеточной мембраны
Индукция матриксныхЦ металлопротеиназ
«■■■■■■■■■■■■■■■■■■■■в ■
г - J
! Проникновение вируса 1 в клетки и начало
■ репликации
■
■ Транспорт
во внутриклеточное пространство
SARS-CoV-2
Рис. 1. Схема инициации инфекционного процесса возбудителем новой коронавирусной инфекции БАЯв-СоУ^
ßlb в сочетании с комбинацией лопинавир + ритонавир. Инактивация вируса в очаге воспаления достигается с помощью применения вирусоцидных средств, которые рекомендованы в комплексной терапии при вирусной пневмонии без дыхательной недостаточности, и могут оказаться перспективными в лечении новой коронавирусной инфекции. Нарушение же процесса проникновения вируса в клетки-мишени может быть достигнуто назначением ингибиторов фузии и/или блокаторов рецепторов ангиотензина-II, механизм действия которых позволяет рассматривать их как потенциально перспективные средства, доступные в комплексной терапии вирусной пневмонии с дыхательной недостаточностью [24]. В настоящее время активно разрабатываются генно-инженерные растворимые (циркулирующие) «ловушки» для вируса, основанные на применении белковых фрагментов рецептора АПФ2, связанных с Fc-фрагментом человеческого иммуноглобулина IgG1
[25]. Прерывания репликации вируса можно добиться назначением препаратов, нарушающих этот процесс, для чего применяют предотвращающие размножение вируса ингибиторы вирусных протеаз и РНК-полимераз. Однако эффективность терапии на данном этапе развития заболевания зависит от многих факторов, нередко заболевание продолжает прогрессировать. Важно также отметить, что с учетом отсутствия в настоящее время доказанных методов лечения, направленных на подавление активности вируса, возможно назначение препаратов с предполагаемой этиотропной эффективностью «off-label»
[26], при этом их назначение должно соответствовать этическим нормам, рекомендациям ВОЗ, и осуществляться строго на основании действующих законодательных и нормативных актов.
При повреждении или гибели клеток-мишеней происходит активация альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, вызывающая высвобождение хемокинов с последующей миграцией воспалительных клеток в интерстиций. В дальнейшем в зоне поражения начинают формироваться нейтрофильные инфильтраты, повышается проницаемость капиллярного барьера — альвеолы и легочной интерстиций пропитываются небольшим количеством жидкости. Формируется рентгенологическая картина специфической пневмонии, выявляемой, как правило, с помощью компьютерной томографии [27]. Дальнейшая динамика процесса, вероятно, уже будет связана с рядом экзогенных и эндогенных факторов, частные особенности которых будут предопределять исход заболевания.
Варианты клинического течения новой коронавирусной инфекции, сопровождающиеся пневмонией, достаточно подробно представлены в методических рекомендациях Министерства здравоохранения Российской Федерации [11], учебно-методическом пособии Федерального медико-биологического агентства [28] и в других источниках [1, 17, 29, 30]. Пневмония на фоне COVID-19 может сформироваться, если вирус попадает в альвеолярное пространство прямым воздушным путем (мишень — альвеолоцит II типа) или гематогенно при прорыве вируса в кровоток при гриппоподобном варианте течения (мишень — эндотелиоцит капиллярной сети легких). Параллельно прогрессированию воспалительного процесса развивается оксидативный стресс, вызванный преобладанием мощности процессов перекисного и свободнорадикального окисления, индуцированных воспалительным процессом, над способностью ферментативных и субстратных
механизмов антирадикальной и антиоксидантной защиты нивелировать их влияние на клеточные и субклеточные мембраны, и в дальнейшем приводящий к повреждению и гибели клеток [31]. В то же время другим механизмом клеточного повреждения при оксидативном стрессе может являться митохондриальная дисфункция, играющая важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний [32]. Данное звено патогенеза требует, в дополнение к уже проводимой фармакотерапии, назначения средств антиоксидантной защиты. К препаратам, снижающим уровень оксидативного стресса, относят высокие дозы аскорбиновой кислоты, липидные и митохондриальные антиоксиданты, сукцинаты, донаторы сульфгидрильных групп, антиоксиданты с ферментативной активностью, а также блокаторы активации активных форм кислорода.
На фоне пневмонии, индуцированной вирусом SARS-CoV-2, нередко развивается дыхательная недостаточность, а последующая генерализация патологического процесса, способствует формированию острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). В формировании ОРДС могут участвовать сочетания различных патологических факторов, ведущим из которых представляется массивный выброс цитокинов из активированных альвеолярных макрофагов, нейтрофилов, эндотелиоцитов и альвеолоцитов в очаге первичного проникновения вируса в ткань легкого («цитокиновый шторм») с резким нарастанием свободно-радикального повреждения клеточных мембран [33, 34]. При генерализованном повреждении клеток-мишеней происходит быстрая и выраженная активация альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, экспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли), активация синтеза простагландинов и лейкотриенов. Также активируются гиалуронидаза и матриксные металлопротеиназы, которые начинают расщеплять межуточное вещество легочного интерстиция, тем самым снижая прочность альвеолярно-капиллярного барьера. Развивается локальный спазм сосудов микроциркуляторного русла, повышается легочное артериальное давление, жидкость из сосудистого русла проникает в интерстициальное пространство, формируется интерстициальный отек, затрудняющий транспорт газов через альвеолярно-капиллярный барьер. В дальнейшем резко снижается газообменная функция, усиливается гипоксемия, развивается дыхательный ацидоз, в крови накапливается углекислый газ, вызывающий гиперстимуляцию дыхательного и вегетативных центров ствола мозга. Поврежденные эндотелиоциты легочных сосудов, в свою очередь, начинают производить большое количество эндотелина, вследствие чего возникает не всегда управляемый каскад патологических реакций, приводящий в итоге к эндотоксикозу и полиорганной недостаточности [17].
Схема развития осложнений на фоне прогрессирования новой коронавирусной инфекции представлена на рис. 2.
Прямое повреждение коронавирусом SARS-CoV-2 альвеолоцитов II типа ведет к нарушению образования и разрушению сурфактанта, вымывающегося с поверхности альвеол избыточной тканевой жидкостью, поступающей в них из обводненного интерстиция [35]. Это приводит к спадению альвеол и снижению растяжимости ткани легких. Возникает деформация легочной ткани, раскрытие внутрилегочных артериовенозных шунтирующих сосудов, в легочных сосудах начинает преобладать не прошедшая газообмен необогащенная кислородом кровь. Нарушение
газообмена из-за интерстициального отека, проникновения жидкости в альвеолы, уменьшения числа вентилируемых альвеол, внутрилегочного сосудистого шунтирования ведет к развитию гипоксемии. В условиях гипоксемии происходит ингибирование активаторов плазминогена (урокиназы) с угнетением фибринолиза.
Прогрессирующая секреция эндотелина приводит к спазму легочных сосудов, активации тромбоцитов и внутрисосудистому тромбообразованию. Этот процесс усиливается из-за угнетения фибринолиза и приводит к нарушениям микроциркуляции. Гипоксемия и нарушения микроциркуляции ведут к гипоксии пораженных органов, накоплению продуктов метаболизма, эндотоксинов, молекул малой и средней молекулярной массы, что
усиливает образование провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли, интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкина-8) и миграцию мононуклеаров.
Под влиянием активации ММП, высвобождающихся при повреждении инфицированных клеток в межклеточную среду, усиливается повреждение капиллярного барьера, миграция в очаг поражения нейтрофилов, макрофагов, моноцитов, Т-киллеров, что приводит к активации иммунных механизмов тканевого повреждения и разрушению тканевого матрикса. В поврежденные альвеолы и интерстиций начинает проникать проколлаген, что способствует появлению гиалиновых мембран на внутренней поверхности альвеол, уплотнению интерстициальных структур легких, и в еще большей степени нарушает газообменную
"Цитокиновый шторм"
Свободно-радикальное повреждение клеточных мембран
-—- Генерализированное повреждение клеток-мишеней
Активация альвеолярных макрофагов и нейтрофилов
Экспрессия провосполительных цитокинов
Активация синтеза простагландинов и лейкотриенов
Активация гиалуронидазы и ММП
Расщепление межуточного вещества легочного интерстиция
I
Снижение прочности
альвеолярно-капиллярного барьера
Ухудшение транспорта газов через альвеолярно-капиллярный барьер
Повреждение эндотелиоцитов легочных сосудов
Гиперпродукция эндотелина
Рис. 2. Схема развития осложнений, вызванных каскадом патологических реакций, на фоне прогрессирования новой коронавирусной инфекции
функцию легких. Нейтрофильная инфильтрация в очагах повреждения сменяется лимфоцитарной, что приводит к иммунной стимуляции пролиферации фибробластов, накоплению в легких фибрина, ремоделированию легочной ткани с последующим развитием интерстициального и интраальвеолярного фиброза.
Нарастающая вследствие дыхательной недостаточности гипоксемия и гипоксия тканей в сочетании с прямым вирусным поражением клеток почек, поджелудочной железы, сердца, мозга стимулирует нарастание полиорганной недостаточности, являющейсяпризнаком крайне тяжелого течения болезни, приводящего к развитию критического состояния и смерти. При наличии сопутствующей хронической патологии формируется синдром взаимного отягощения (коморбидности), ухудшающий состояние пациента. Продолжающийся «цитокиновый шторм» будет способствовать поддержанию системной воспалительной реакции, что неизбежно приведет к истощению резервов эндокринной регуляции, подавлению иммунитета, присоединению оппортунистических инфекций, развитию сепсиса и эндотоксического шока [36].
Гипоксемия, как стартовый механизм развития полиорганной недостаточности, определяет целесообразность использования на данном этапе заболевания координационных соединений цинка, механизм действия которых связан с повышением сродства гемоглобина к кислороду. Перспективное направление, связанное с назначением таких препаратов, может способствовать недопущению гибели инфицированной клетки.
Терапия на этапе развития осложнений вирусной пневмонии на фоне СО^-19, обусловленной «цитокиновым штормом», в целом должна быть максимально интенсифицирована, её приоритетным направлением является назначение препаратов, ограничивающих гиперактивность провоспалительных цитокинов. К антицитокиновым препаратам относят рекомбинантные аналоги эндогенных рецепторных антагонистов к цитокинам и терапевтические моноклональные антитела. В частности, Министерством здравоохранения Российской Федерации одобрено применение при COVID-19 блокаторов ИЛ-6 - препаратов тоцилизумаба, сарилумаба и олокизумаба, являющихся моноклональными антителами к ИЛ-6, ингибиторов ИЛ-1 р (например, канакинумаба), а также ингибиторов иАК-киназ — общего сигнального пути для многих цитокинов (руксолитиниба фосфат, барицитиниб или тофацитиниб). Дополнительно к ним, при необходимости, могут применяться также секукинумаб (антиИЛ-17А), рекомендованный, например, Протоколом лечения госпитализированных больных с COVID-19 Медицинского научно-образовательного центра Московского государственного университета [37].
В комплексной терапии вирусной пневмонии для уменьшения воспалительных реакций также могут применяться синтетические ингибиторные пептиды — аналоги периферических энкефалинов и блокаторы активности Т-лимфоцитов. В борьбе с интерстициальным отеком могут быть эффективны ингибиторы ММП, единственным разрешенным в настоящее время к применению представителем которых является доксициклин. К средствам, ограничивающим клеточные иммунные реакции, относятся аминохинолины, связывающие свободные радикалы, и глюкокортикоиды, которые также участвуют в нарушении работы факторов инициации тканевого повреждения. Так, на
основании промежуточных результатов проходящего в настоящее время в Великобритании обширного клинического исследования RECOVERY (исследование в режиме монотерапии эффективности и безопасности лопинавира-ритонавира, низкодозового применения дексаметазона, гидроксихлорохина, азитромицина, тоцилизумаба и гипериммунной донорской плазмы у 11 000 пациентов с COVID-19), Министерство здравоохранения Великобритании рекомендовало применение дексаметазона в лечении ОРДС у больных тяжелой формой COVID-19 [38]. Глюкокортикоиды также способны угнетать гипериммунные реакции и усиливать продукцию сурфактанта. Патологические реакции, вызванные высвобождением гистамина из тучных клеток слизистых оболочек дыхательных путей и мезенхимальной ткани легких, устраняются препаратами из группы H1-гистаминоблокаторов.
Для коррекции провоспалительных реакций могут оказаться эффективными блокаторы рецепторов брадикинина, которые способны блокировать нарушения, вызванные высвобождением брадикинина макрофагами, эпителиоцитами и эндотелиоцитами при их повреждении, тем самым снижая интерстициальный отек легких. Однако лечение препаратами этой группы рассматривается исключительно как теоретическое направление, поскольку в настоящее время они в России не выпускаются, и их апробация не доступна.
В случае развития тяжелой дыхательной недостаточности, обусловленной ОРДС, требуется проведение комплекса неотложных мероприятий, включающих оксигенотерапию, искусственную вентиляцию легких (ИВЛ) и эктракорпоральную мембранную оксигенацию (ЭКМО). Перспективными средствами фармакологической коррекции гипоксемии, ОРДС и полиорганной недостаточности представляются перфтораны, обладающие реологическими, гемодинамическими, диуретическими, мембраностабилизирующими, кардиопротекторными и сорбционными свойствами [39, 40].
В отдельное направление патогенетической терапии коронавирусной инфекции следует выделить устранение эндотелиальной дисфункции, индуцированной как прямым действием SARS-CoV-2, так и опосредованным оксидативным стрессом. Эндотелиальная дисфункция — это ключевое звено в патогенезе различных заболеваний [41]. В настоящее время доказана роль дисфункции эндотелия в развитии атеросклероза, артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности, сахарного диабета, хронической обструктивной болезни легких, болезней мочевыделительной системы, воспалительных заболеваний кишечника и многих других патологических состояний [42, 43]. При развитии осложнений, вызванных COVID-19, патогенез развития последующих нарушений также можно рассмотреть с позиции участия в каскаде патологических реакций эндотелиальной дисфункции [44], от характера и выраженности которой во многом зависят течение и исход заболевания. В формировании этапов эндотелиальной дисфункции при новой коронавирусной инфекции [41] можно выделить четыре фазы: I — фаза начала вирусной пневмонии; II — фаза генерализации легочного повреждения коронавирусом; III — фаза развернутой дыхательной и сосудистой недостаточности; IV — фаза нарастающей токсемии.
Основная причина формирования первой фазы — гиперцитокинемия. При генерализованном повреждении вирусом легочной ткани (альвеолоцитов I и II типа,
Эндотелиальная дисфункция
Генерализация повреждения легких
Повреждение вирусом эндотелия
Гиперпродукция эндотелина
Локальный спазм сосудов легких
Интерстициальный отек
X
Затруднение транспорта газов
Нарастание гипоксемии
X
Дыхательный ацидоз
Накопление углекислого газа в крови
X
Гиперстимуляция центров ствола
в
Сосудистая недостаточность
Гипоксия/гипоксемия
Редукция кровотока
Нарастающая токсемия
Эндотоксикоз
Гиперсекреция вазодилятирующих факторов и прокоагулянтов
Нарушение детоксикационной функции печени — гипераамониемия
Угнетение фибринолиза
Активация каскада свертывания
Нарушение выделительной функции почек, почечная недостаточность
Нарушение трофики и энергетического обмена клеток
Длительное существование внутрисосудистых микротромбов
Повышение экспрессии фактора активации тромбоцитов
Полиорганная недостаточность
Внутриорганные тромботические повреждения
Высвобождение тромбоцитарного фактора роста
Эндотелиальная дисфункция
Усиление образования проколлагена и коллагена в легких
Дыхательная недостаточность
Активация процессов фиброзной трансформации легочной ткани
Рис. 3. Фазы влияния эндотелиальной дисфункции на формирование патологических процессов при новой коронавирусной инфекции
легочных макрофагов) происходит резкая активация альвеолярных макрофагов и нейтрофилов, экспрессия провоспалительных цитокинов (интерлейкина-1, интерлейкина-2, интерлейкина-6, интерлейкина-10, фактора некроза опухоли), а также активация синтеза простагландинов и лейкотриенов, приводящая к повышению активности гиалуронидазы. Гиалуронидаза, в свою очередь, начинает расщеплять межуточное вещество легочного интерстиция и снижает прочность альвеолярно-капиллярного барьера. Под влиянием провоспалительных цитокинов и простагландинов происходит гиперэкспрессия селектинов, молекул адгезии (1САМ-1, УСАМ-1), которые, участвуя во взаимодействии с соответствующими лигандами лейкоцитов, обеспечивают их адгезию к эндотелию сосудов и альвеолярному эпителию. Одновременно с этим происходит снижение экспрессии эндотелиальной ЫО-синтазы, что приводит к снижению генерации оксида азота и связанной с ним вазодилятирующей, антикоагулянтной и противовоспалительной функции эндотелия. Повышение адгезивности эндотелия и неконтролируемая адгезия лейкоцитов имеют большое значение в патогенезе локальной воспалительной реакции при формировании ОРДС, а в более поздние сроки — повреждений почек, развитии периферических васкулитов и капилляротоксикоза.
Фаза генерализации легочного повреждения новым коронавирусом связана с прямым повреждением клеток эндотелия циркулирующим в крови 8АЯ8-СоУ-2 — на поверхности эндотелиальных клеток есть несколько типов «ворот» для коронавируса. Наиболее значим этот фактор при формировании эндотелиальной дисфункции в легочных сосудах, клубочковом аппарате почек, коронарных и мозговых сосудах. Поврежденные эндотелиоциты легочных сосудов производят большое количество эндотелина, формируется локальный спазм сосудов микроциркуляторного русла легких, повышается легочное
артериальное давление [45]. Жидкость из сосудистого русла проникает в интерстициальное пространство, развивается интерстициальный отек, затрудняющий транспорт газов через альвеолярно-капиллярный барьер. Далее резко снижается газообменная функция, усиливается гипоксемия, развивается дыхательный ацидоз, в крови накапливается углекислый газ, вызывающий гиперстимуляцию дыхательного и вегетативных центров ствола мозга. На этом фоне прогрессирует дыхательная недостаточность. В почках более значимым является генерация сосудосуживающих простагландинов Н2, что приводит к нарушению клубочкового кровотока и снижению экскреционных и резорбтивных процессов в дистальных отделах нефрона.
На третьей фазе (фаза развернутой дыхательной и сосудистой недостаточности) неблагоприятные влияния на эндотелий оказывают редукция кровотока, ацидоз, гипоксемия и циркуляторная гипоксия. Нарушения функции эндотелия носят, в основном, компенсаторный характер и направлены на улучшение микроциркуляции, устранение повышенного тонуса и/или спазма регионарных сосудов. Однако при этом может усиливаться секреция вазодилатирующих факторов (оксида азота, эндотелиального релаксирующего фактора, эндотелиального деполяризующего фактора) и прокоагулянтов, особенно ингибитора тканевого активатора плазминогена и фактора Виллебранда. Угнетение фибринолиза и активация каскада свертывания поддерживает длительное существование внутрисосудистых микротромбов, что является важным элементом патогенеза синдрома полиорганной недостаточности.
В фазе нарастающей токсемии повреждение эндотелия связано с эндотоксикозом, вызванным нарушениями капиллярного барьера кишечника и резорбцией кишечных и микробных токсинов, нарушением детоксикационной
функции печени (в особенности — детоксикации аммиака в цикле синтеза мочевины), а также нарушением выведения шлаков обмена почками в результате начала формирования острой почечной недостаточности. Под влиянием эндотоксинов происходит ослабление трофики и энергетического обеспечения клеток эндотелия, их способности поддерживать отрицательный заряд на своей поверхности, поддерживать гемореологический и коагуляционный баланс. Повышается экспрессия фактора активации тромбоцитов, фибронектина. В результате формируются условия для внутриорганных тромботических повреждений, нарушении микроциркуляции, угнетения функции страдающих при этом органов. В активированных тромбоцитах происходит усиленное образование и высвобождение из гранул тромбоцитарного фактора роста, являющегося митогеном фибробластов, в результате чего усиливается образование проколлагена и коллагена, гиалиновых мембран в легких, вслед за тем активируются и поддерживаются процессы фиброзной трансформации легочной ткани. Фазы влияния эндотелиальной дисфункции на формирование патологических процессов при новой коронавирусной инфекции схематично изображены на рис. 3.
К настоящему времени известен широкий спектр групп лекарственных средств, устраняющих проявления эндотелиальной дисфункции [42]. Кроме препаратов, блокирующих цитокиновую активацию эндотелиальной дисфункции, доказана эффективность блокаторов эндотелиновых рецепторов, активаторов рецепторов релаксина-2, синтетических аналогов простагландинов и полисульфатированных соединений гликозамингликанов, в число которых входят сулодексид, фракционированные и нефракционированные гепарины, способные восстанавливать отрицательные заряды на поверхности эндотелия. Для улучшения микроциркуляции важно использовать производные аденозина (дипиридамол), метилксантинов и никотиновой кислоты. Вполне обоснована фармакотерапия эндотелиальной дисфункции ангиопротекторами, механизм действия которых связан с подавлением оксидативного стресса непосредственно в сосудистой стенке и торможением развития в ней воспалительных процессов. При тяжелых осложнениях, обусловленных развитием острого инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии, ишемического инсульта, тромбоза сосудов сетчатки или почечных артерий рекомендовано использовать активаторы фибринолиза, но с обязательным учетом противопоказаний, предписанных стандартными протоколами проведения фибринолитической терапии.
В процессе восстановления эндотелиальной дисфункции целесообразно применять эссенциальные фосфолипиды [46], в механизме действия которых
выделяют прямые мембранные эффекты (увеличение эластичности и текучести мембраны, уменьшение плотности фосфолипидных структур, восстановление проницаемости мембран, активация фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков), ведущие к уменьшению повреждения эндотелиоцитов, поддержанию в них обменных процессов, повышению секреторного (эндокринно-регулирующего) потенциала. Дополнительным компонентом, позволяющим рассматривать препараты этой группы необходимыми к назначению последствий коронавирусной инфекции, нужно рассматривать способность фосфолипидов ингибировать процессы перекисного окисления липидов, снижения концентрации простагландинов, уменьшения активации ретикулоэндотелиоцитов и продукции ими коллагена. Этап реконвалесценции в целом предусматривает широкий спектр реабилитационных мероприятий, включающих в себя не только фармакологическую поддержку, но и применение современных физиотерапевтических методов. От возможностей этого этапа лечения во многом зависит эффективность восстановления пациентов, перенесших COVID-19, поэтому система реабилитации при новой коронавирусной инфекции, безусловно, должна постоянно совершенствоваться.
Заключение
Таким образом, постоянный мониторинг поступающей информации о механизмах развития патологических процессов, обусловленных воздействием на организм коронавируса из семейства SARS-CoV-2 с последующей его репликацией, позволил описать наиболее вероятную цепь событий от момента попадания вируса в организм человека до развития ОРДС, полиорганной недостаточности и эндотоксикоза. Представленные материалы не предусматривали описания физических методов лечения вирусной пневмонии, не претендуют на исчерпывающий характер и должны уточняться и корректироваться специалистами (патофизиологами, патоморфологами, инфекционистами, иммунологами, пульмонологами, анестезиологами-реаниматологами и др.), в том числе по мере дальнейшего поступления клинических и лабораторно-инструментальных данных обследования пациентов с COVID-19. Тем не менее, представленный аналитический обзор предопределяет главные принципы в лечении COVID-19. К ним относятся комплексный подход с фармакологическим воздействием на основные звенья патогенеза в зависимости от стадии и тяжести заболевания и персонификация терапии, базирующаяся на всесторонней оценке исходного состояния здоровья пациента, заразившегося коронавирусом SARS-CoV-2, и учитывающая наличие хронических экзогенных и эндогенных факторов повышения риска развития осложнений.
Литература
1. Ge H., Wang X., Yuan X., Xiao G., Wang Ch., Deng T., Yuan Q., Xiao X. The epidemiology and clinical information about COVID-19. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2020:1-9 Accessed March 20, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7154215/
2. Ahn D., Shin H., Kim M., Lee S., Kim H., Myoung J., Kim B., Kim S. Current status of epidemiology, diagnosis, therapeutics and vaccines for novel coronavirus disease 2019 (COVID-19). J. Microbiol. Biotechnol. 2020;30(3):313-324. Accessed March 20, 2020. https://doi.org/10.4014/jmb.2003.03011
3. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19). J. Autoimmun. 2020;109. Accessed February 26, 2020. https://doi.org/10.1016/j. jaut.2020.102433
4. Горенков Д.В., Хантимирова Л.М., Шевцов ВА., Рукавишников А.В., Меркулов В.А., Олефир Ю.В. Вспышка нового инфекционного заболевания COVID-19: p-коронавирусы как угроза глобальному здравоохранению. Профилактика, диагностика, лечение. 2020;20(1):6-20.
5. Жмеренецкий К.В., Сазонова Е.Н., Воронина Н.В., Томилка Г.С., Сенькевич О.А., Гороховский В.С., Дьяченко С.В., Кольцов И.П., Куцый М.Б. COVID-19: только научные факты. Дальневосточный медицинский журнал. 2020;1:5-22.
6. Припутневич Т.В., Горцеев А.Б., Любасовская Л.А., Шабанова Н.Е. Новый коронавирус SARS-CoV-2 и беременность: обзор литературы. Акушерство и гинекология. 2020;5:6-12.
7. Dubei M.J., Grosh R., Chatterjee S., Biswas P., Chatterjee S., Dubei S. COVID-19 and addiction. Diabetes Metab. Syndr. 2020;14(5):817-823. https://Www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7282772/
8. Patanavanich R., Glantz S.A. Smoking is associated with COVID-19 progression: a meta-analysis. Nicotine Tob. Res. 2020. Accessed May 13, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.13.20063669
9. Chick J. Alcohol and COVID-19. Alcohol and Alcoholism. 2020. Accessed May 13. https://doi.org/10.1093/alcalc/agaa039
10. Коростовцева Л.С., Ротарь О.П., Конраци А.О. COVID-19: каковы риски пациентов с артериальной гипертензией? Артериальная гипертензия. 2020;26(2):124-132.
11. Временные методические рекомендации. Профилактика, циагностика и лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19). Версия 7 от 03 июня 2020 г [архив]. Ссылка активна на 15.06.2020. https://static-0.rosminzdrav. ru/system/attachments/attaches/000/050/584/origi-nal/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf
12. Fantini J., Di Scala C., Chahinian H., Yahi N. Structural and molecular modeling studies reveal a new mechanism of action of chloroquine and hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 infection. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020;55(5). Accessed May. https://doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105960
13. Lauer S.A., Grantz K.N., Bi O., Jones F.K., Zheng Q., Meredith H.R., Azman A.S., Reich N.G., Lessler J. The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported confirmed cases: estimation and application. Ann. Intern. Med. 2020;172(9):577-582. Accessed May 5, 2020. https://www. acpjournals.org/doi/10.7326/M20-0504
14. Yan R., Zhang Y., Xia L., Guo Y., Zhou Q. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020;367(6485):1444-1448. Accessed March 27. https:// science.sciencemag.org/content/367/6485/1444
15. Hou Y., Peng C., Yu M., Li Y., Wang L.F., Shi Z. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) proteins of different bat species confer variable susceptibility to SARS-CoV entry. Arch.Virol. 2010; 155(10): 1563-1569. Accessed June 22, 2010. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7086629/
16. Zou X., Chen K., Zou J., Han P., Hao J., Han Z. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med. 2020;14(2):185-192. Accessed March 12, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7088738/
17. Баклаушев В.Л., Кулемзин С.В., Горчаков А.А., Лесняк В.Н., Юсубалиева Г.М., Сотникова А.Г. COVID-19. Этиология, патогенез, диагностика, лечение. Клиническая практика. 2020;11(1):7-20.
18. Miller J.K., Whittaker G.R. Physiological and molecular triggers for SARS-CoV membrane fusion and entry into host cells. Virology. 2018;517:3-8. Accessed December 21, 2017. https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7112017/
19. Bradding P., Richardson M., Hinks T.S.C., Howarth P.H., Choy D.F., Arron J.R., Wenzel S.E., Siddiqui S. ACE2, TMPRSS2, and furin gene expression in the airways of people with asthma-implications for COVID-19. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;S0091-6749(20)20430-2. Accessed May 22, 2020. https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243787/
20. Kanekura T., Chen X., Kanzaki T. Basigin (CD147) is expressed on melanoma cells and induced tumor cell invasion by stimulating production of matrix metalloproteinases by fibroblasts. Int. J. Cancer. 2002;99(4)520-528. Accessed June 1, 2002. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ ijc.10390?sid=nlm%3Apubmed
21. Vankadary N., Wilce J .A. Emerging WuHan (COVID-19) coronavirus: glycan shield and structure prediction of spike glycoprotein and its interaction with human CD26. Emerg. Microbes Infect. 2020;9(1):601-604. Accessed March 17, 2020.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32178593/
22. Raj VS., Mou H., Smits S.L., Dekkers D.H., Müller M.A., Dijkman R., Muth D., Demmers J.A., Zaki A., Foucher R.A., Thiel V., Drosten C., Rottier P.J., Osterhaus A.D., Bosch B.J., Haagmans B.L. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature. 2013;495(7440):251-254. Accessed March 14, 2013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/23486063/
23. Maggi E., Canonica C.W., Moretta L. COVID-19: unanswered questions on immune response and pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;146(1):18-22. Published online May 8, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7205667/
24. Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev. Res. 2020;1-4. Accepted February 27, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC7228359/pdf/DDR-9999-na.pdf
25. Lei C., Fu W., Qian K., Li T., Zhang S., Ding M., Hu S. Potent neutralization of 2019 novel coronavirus by recombinant ACE2-Ig. 2020. Posted February 3, 2020. https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.02.01.929976v2.full.pdf
26. Самородская И.В., Ключников И.В. Проблемы диагностики и лечения COVID-19 на клиническом примере. Врач. 2020;31(4):19-25.
27. Сперанская А.А. Лучевые проявления новой коронавирусной инфекции COVID-19. Лучевая диагностика и терапия. 2020;1(11):18-25.
28. Новая коронавирусная инфекция (COVID-19): этиология, эпидемиология, клиника, диагностика, лечение и профилактика. М.:ФМБА; 2020.
29. Белоцерковская Ю.Г., Романовских А.Г., Смирнов И.П. COVID-19: респираторная инфекция, вызванная новым коронавирусом: новые данные об эпидемиологии, клиническом течении, ведении пациентов. Consilium medicum. 2020;22(3):12-20.
30. Guo Y.R., Cao Q.D., Hong Z.S., Tan Y.Y., Chen S.D., Jin H.J., Tan K.S., Wang D.Y., Yan Y. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak-an update on the status. Mil. Med. Res. 2020;7(1):11. Accessed March 13, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169119/
31. Полунина Е.А., Белякова И.С., Якушев Р.Б. Оксидативный стресс при острой и хронической патологии бронхолегочной системы. Новая наука: стратегии и векторы развития. 2016;4-3(76):40-43.
32. Ставцева С.Н., Николаева Е.А., Сухоруков В.С. Окислительный стресс и митохондриальная дисфункция в патогенезе болезни Дауна. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014;3:39-42.
33. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the "Cytokine Storm" in COVID-19. Journal of Infection. 2020. Accepted March 24, 2020. https://doi.org/10.1016/j. jinf.2020.03/037
34. Фисенко В.П., Чичкарева Н.В. Современная пандемия COVID-19 и лекарственные средства. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2020;83(4):43-44.
35. Романов Б.К. Коронавирусная инфекция COVID-2019. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(1):3-8.
36. Jamilloux Y., Henry T., Belot A., Viel S., Fauter M., Jammal T.El., Walzer T., François B., Sève P. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmun. Rev. 2020;19(7). https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7196557/
37. Протокол лечения COVID-19 медицинского центра МГУ [архив]. Ссылка активна на 16.06.2020. http://mc.msu.ru/ protokol-mnoc.pdf
38. Recovery trial statement. Statement from the chief investigators of the randomised evaluation of COVID-19 therapy (recovery) trial on hydroxychloroquine. (5 June 2020). https://www.recoverytrial. net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf
39. Сухоруков В.П., Рагимов А.А., Пушкин С.Ю., Масленников И.А., Бондарь О.Г. Перфторан — перфторуглеродный кровезаменитель с газотранспортной функцией. М.: Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова; 2008.
40. Усенко Л.В., Царев А.В. Перфторан — современные реалии
и перспективы. Общая реаниматология. 2007;3(1):5-7.
41. Мельникова Ю.С., Макарова Т.П. Эндотелиальная дисфункция как центральное звено патогенеза хронических болезней. Казанский медицинский журнал. 2015;96(4):659-665.
42. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы, фармакологическая коррекция. Под ред. Петрищева Н.Н. СПб.: Издательство СПБГМУ; 2003.
43. Балтаева Л.И., Поспелова Ю.С. Участие эндотелиальной дисфункции в развитии рассеянного склероза. Международный студенческий вестник. 2018;4:201-203.
44. Рекомендации по диагностике и интенсивной терапии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови при вирусном поражении легких. Под ред. Воробьева П.А., Елыкомова В.А. М.: Московское городское общество терапевтов; 2020.
45. Дремина Н.Н., Шурыгин М.Г., Шурыгина И.А. Эндотелины в норме и патологии. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;10(2):210-214.
46. Рациональная фармакотерапия в гепатологии: руководство для врачей. Под ред. Буерова А.О. М.: Литтера; 2009.
References
1. Ge H., Wang X., Yuan X., Xiao G., Wang Ch., Deng T., Yuan Q., Xiao X. The epidemiology and clinical information about COVID-19.
Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 2020:1-9 Accessed March 20, 16. 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7154215/
2. Ahn D., Shin H., Kim M., Lee S., Kim H., Myoung J., Kim B., Kim S. Current status of epidemiology, diagnosis, therapeutics and vaccines for novel coronavirus disease 2019 (COVID-19). J. Microbiol. Biotechnol. 2020;30(3):313-324. Accessed March 20, 17. 2020. https://doi.org/10.4014/jmb.2003.03011
3. Rothan H.A., Byrareddy S.N. The epidemiology and pathogenesis of coronavirus disease (COVID-19). J. Autoimmun. 2020;109. Accessed February 26, 2020. https://doi.org/10.1016/j. 18. jaut.2020.102433
4. Gorenkov D.V., Khantimirova L.M., SHevtcov VA., Rukavishnikov A.V, Merkulov V.A., Olefir Yu.V. An outbreak of a new infectious disease COVID-19: ß-coronaviruses as a threat to global healthcare. 19. Profilaktika, diagnostika, lechenie. 2020;20(1):6-20. (in Russian)
5. Zhmerenetsky K.V., Sazonova E.N., Voronina N.V., Tomilka G.S., Senkevich O.A., Gorokhovsky V.S., Dyachenko S.V., Koltsov I.P., Kutsiy M.B. COVID-19: scientific facts only. Dal'nevostochnyj medicinskijzhurnal. 2020;1:5-22.
6. Priputnevich T.V., Gordeev A.B., Lyubasovskaya L.A., SHabanova N.E. 20. The new coronavirus SARS-CoV-2 and pregnancy: a literature review. Akusherstvo iginekologiya. 2020;5:6-12.
7. Dubei M.J., Grosh R., Chatterjee S., Biswas P., Chatterjee S., Dubei S. COVID-19 and addiction. Diabetes Metab. Syndr. 2020;14(5):817-823. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7282772/
8. Patanavanich R., Glantz S.A. Smoking is associated with COVID-19 21. progression: a meta-analysis. Nicotine Tob. Res. 2020. Accessed
May 13, 2020. https://doi.org/10.1101/2020.04.13.20063669
9. Chick J. Alcohol and COVID-19. Alcohol and Alcoholism. 2020. Accessed May 13. https://doi.org/10.1093/alcalc/agaa039
10. Korostovceva L.S., Rotar' O.P., Konradi A.O. COVID-19: what are 22. the risks of patients with hypertension? Arterial'naya gipertenziya. 2020;26(2):124-132. (in Russian)
11. Temporary guidelines. Prevention, diagnosis and treatment of new coronavirus infection (COVID-19). Version 7 from June 03, 2020 [archive]. The link is active on 15.06.2020. https://static-0. rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/050/584/ origi-nal/03062020_%D0%9CR_COVID-19_v7.pdf 23.
12. Fantini J., Di Scala C., Chahinian H., Yahi N. Structural and molecular modeling studies reveal a new mechanism of action of chloroquine and hydroxychloroquine against SARS-CoV-2 infection. Int. J. Antimicrob. Agents. 2020;55(5). Accessed May. 24. https://doi:10.1016/j.ijantimicag.2020.105960
13. Lauer S.A., Grantz K.N., Bi O., Jones F.K., Zheng Q., Meredith H.R., Azman A.S., Reich N.G., Lessler J. The incubation period of coronavirus disease 2019 (COVID-19) from publicly reported 25. confirmed cases: estimation and application. Ann. Intern. Med. 2020;172(9):577-582. Accessed May 5, 2020. https://www. acpjournals.org/doi/10.7326/M20-0504
14. Yan R., Zhang Y., Xia L., Guo Y., Zhou Q. Structural basis for the 26. recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020;367(6485):1444-1448. Accessed March 27. https:// science.sciencemag.org/content/367/6485/1444 27.
15. Hou Y., Peng C., Yu M., Li Y., Wang L.F., Shi Z. Angiotensinconverting enzyme 2 (ACE2) proteins of different bat species confer variable susceptibility to SARS-CoV entry. Arch.Virol. 28.
2010; 155(10): 1563-1569. Accessed June 22, 2010. https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7086629/ Zou X., Chen K., Zou J., Han P., Hao J., Han Z. Single-cell RNA-seq data analysis on the receptor ACE2 expression reveals the potential risk of different human organs vulnerable to 2019-nCoV infection. Front Med. 2020;14(2):185-192. Accessed March 12, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7088738/ Baklaushev V.P., Kulemzin S.V., Gorchakov A.A., Lesnyak V.N., Yusubalieva G.M., Sotnikova A.G. COVID-19. Aetiology, pathogenesis, diagnosis and treatment. Klinicheskaya praktika. 2020;11(1):7-20. (in Russian)
Miller J.K., Whittaker G.R. Physiological and molecular triggers for
SARS-CoV membrane fusion and entry into host cells. Virology.
2018;517:3-8. Accessed December 21, 2017. https://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7112017/
Bradding P., Richardson M., Hinks T.S.C., Howarth P.H., Choy D.F.,
Arron J.R., Wenzel S.E., Siddiqui S. ACE2, TMPRSS2, and
furin gene expression in the airways of people with asthma-
implications for COVID-19. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;S0091-
6749(20)20430-2. Accessed May 22, 2020. https://www.ncbi.
nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7243787/
Kanekura T., Chen X., Kanzaki T. Basigin (CD147) is expressed
on melanoma cells and induced tumor cell invasion by
stimulating production of matrix metalloproteinases by
fibroblasts. Int. J. Cancer. 2002;99(4)520-528. Accessed
June 1, 2002. https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/
ijc.10390?sid=nlm%3Apubmed
Vankadary N., Wilce J .A. Emerging WuHan (COVID-19) coronavirus: glycan shield and structure prediction of spike glycoprotein and its interaction with human CD26. Emerg. Microbes Infect. 2020;9(1):601-604. Accessed March 17, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32178593/ Raj V.S., Mou H., Smits S.L., Dekkers D.H., Müller M.A., Dijkman R., Muth D., Demmers J.A., Zaki A., Foucher R.A., Thiel V., Drosten C., Rottier P.J., Osterhaus A.D., Bosch B.J., Haagmans B.L. Dipeptidyl peptidase 4 is a functional receptor receptor for the emerging human coronavirus-EMC. Nature. 2013;495(7440):251-254. Accessed March 14, 2013. https://pubmed.ncbi.nlm.nih. gov/23486063/
Maggi E., Canonica C.W., Moretta L. COVID-19: unanswered questions on immune response and pathogenesis. J. Allergy Clin. Immunol. 2020;146(1):18-22. Published online May 8, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7205667/ Gurwitz D. Angiotensin receptor blockers as tentative SARS-CoV-2 therapeutics. Drug Dev. Res. 2020;1-4. Accepted February 27, 2020. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/ PMC7228359/pdf/DDR-9999-na.pdf
Lei C., Fu W., Qian K., Li T., Zhang S., Ding M., Hu S. Potent neutralization of 2019 novel coronavirus by recombinant ACE2-Ig. 2020. Posted February 3, 2020. https://www.biorxiv.org/content/ 10.1101/2020.02.01.929976v2.full.pdf
Samorodskaya I.V., Klyuchnikov I.V. Problems of diagnosis and treatment of COVID-19 on a clinical example. Vrach. 2020;31(4):19-25. (in Russian)
Speranskaya A.A. Radiological signs of a new coronavirus infection COVID-19. Luchevaya diagnostika i terapiya. 2020;1(11):18-25. (in Russian)
New coronavirus infection (COVID-19): etiology, epidemiology,
clinic, diagnosis, treatment and prevention. M.:FMBA; 2020.
29. Belotserkovskaia Y.G., Romanovskikh A.G., Smirnov I.P. COVID-19: a respiratory infection caused by new coronavirus: new data on epidemiology, clinical course, and patients management. Consilium medicum. 2020;22(3):12-20. (in Russian)
30. Guo Y.R., Cao Q.D., Hong Z.S., Tan Y.Y., Chen S.D., Jin H.J., Tan K.S., Wang D.Y., Yan Y. The origin, transmission and clinical therapies on coronavirus disease 2019 (COVID-19) outbreak-an update on the status. Mil. Med. Res. 2020;7(1):11. Accessed March 13, 2020. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32169119/
31. Polunina E.A., Belyakova I.S., YAkushev R.B. Oxidative stress in acute and chronic pathology of the bronchopulmonary system. Novaya nauka: strategii i vektory razvitiya. 2016;4-3(76):40-43. (in Russian)
32. Stavtseva S.N., Nikolaeva E.A., Sukhorukov V.S. Oxidative stress and mitochondrial dysfunction in the pathogenesis of Down's disease. Rossijskij vestnik perinatologii i pediatrii. 2014;3:39-42. (in Russian)
33. Ye Q., Wang B., Mao J. The pathogenesis and treatment of the "Cytokine Storm" in COVID-19. Journal of Infection. 2020. Accepted March 24, 2020. https://doi.org/10.1016/j. jinf.2020.03/037
34. Fisenko V.P., Chickova N.V. Current COVID-19 pandemic and pharmacological agents. Eksperimental'naya i klinicheskaya farmakologiya. 2020; 83 (4): 43-44. (in Russian)
35. Romanov B.K. Coronavirus disease COVID-2019. Bezopasnost i risk farmakoterapii. 2020;8(1):3-8. (in Russian)
36. Jamilloux Y., Henry T., Belot A., Viel S., Fauter M., Jammal T.El., Walzer T., François B., Sève P. Should we stimulate or suppress immune responses in COVID-19? Cytokine and anti-cytokine interventions. Autoimmun. Rev. 2020;19(7). https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7196557/
37. Treatment Protocol COVID-19 medical center of Moscow state University [archive]. The link is active on 16.06.2020.http:// mc.msu.ru/protokol-mnoc.pdf
38. Recovery trial statement. Statement from the chief investigators of the randomised evaluation of COVID-19 therapy (recovery) trial on hydroxychloroquine. (5 June 2020). https://www.recoverytrial. net/files/hcq-recovery-statement-050620-final-002.pdf
39. Suhorukov V.P., Ragimov A.A., Pushkin S.YU., Maslennikov I.A., Bondar' O.G.Perfluorane is a perfluorocarbon blood substitute with a gas transport function.M.: Moskovskaya medicinskaya akademiya im. I.M. Sechenova; 2008. (in Russian)
40. Usenko L.V., Tsarev A.V. Perfluorane: current realities and prospects. Obshchaya reanimatologiya. 2007;3(1):5-7. (in Russian)
41. Mel'nikova Yu.S., Makarova T.P. Endothelian dysfunction as the key link jf chronic diseases pathogenesis. Kazanskij medicinskij zhurnal. 2015;96(4):659-665. (in Russian)
42. Dysfunction of the endothelium. Causes, mechanisms, pharmacological correction. Pod red. Petrishcheva N.N. SPb.: Izdatel'stvo SPBGMU; 2003.
43. Baltaeva L.I., Pospelova J.S. Endothelian dysfunction is participation of the multiple sclerosis. Mezhdunarodnyj studencheskij vestnik. 2018; 4: 201-203. (in Russian)
44. Recommendations for the diagnosis and intensive therapy of disseminated intravascular coagulation syndrome in viral lung disease. Pod red. Vorobyova P.A., Elmykova V.A. M.: Moskovskoye gorodskoye obshchestvo terapevtov, 2020.
45. Dremina N.N., Shurigin M.G., Shurigina I.A. Endothelins under normal and pathological conditions. Mezhdunarodnyj zhurnal prikladnyh i fundamental'nyh issledovanij. 2016;10(2):210-214. (in Russian)
46. Rational pharmacotherapy in Hepatology: a guide for physicians. Pod red. Buerova A.O. M.: Littera; 2009.
