CC BY
128
Обоснование и опыт применения пробиотиков для лечения заболеваний мочеполовой системы
Небышинец Л.М.1, Тесакова М.Л.1, Грудницкая Е.Н.1, Гарбузова Е.И.2
1Белорусская медицинская академия последипломного образования, Минск 2Клинический родильный дом Минской области, Минск, Беларусь
Nebyshynets L.M.1, Tesakova M.L. 1, Hrudnitskaya E.N.1, Harbuzova E.I.2
Belarusian Medical Academy of Post-Graduate Education, Minsk Clinical Maternity Hospital of the Minsk region, Minsk, Belarus
The rationale and experience of using probiotics for the treatment
of diseases of the genitourinary system
Резюме. В лечении пациенток с гинекологическими заболеваниями необходим комплексный подход, направленный не только на эрадикацию возбудителей, но и на восстановление нормальной микрофлоры влагалища. Известно, что лактобактерии являются доминирующими в вагинальном биоценозе у здоровых женщин. Применение биологически активной добавки Урофлор способствует формированию благоприятного вагинального статуса с преобладанием палочковой флоры вне зависимости от режима приема. Ключевые слова.: микробиоценоз влагалища, лактобактерии, Урофлор.
Медицинские новости. — 2017. — №6. — С. 39-42. Summary. An integrated approach aimed not only at the eradication of the pathogen, but also on the restoration of normal vaginal microflora is required in the treatment of patients wtth gynecological diseases. It is known that lactobacilli are dominant in the vaginal microbiota of healthy women. The use of biologically active food supplements Uroflor promotes the formation of a favorable vaginal status with predominance of rod-flora regardless of the reception mode.
Keywords: vaginal microbiocenosis, lactobacillus, Uroflor. Meditsinskie novosti. - 2017. - N6. - P. 39-42.
В настоящее время наблюдается увеличение числа пациенток с гинекологическими заболеваниями. Несмотря на постоянное пополнение арсенала эффективных медикаментозных средств, не наблюдается тенденции к снижению частоты данной патологии. Одной из причин сложившейся ситуации является недостаточное внимание к микроэкологическим факторам, которые могут играть ключевую роль в возникновении, поддержании или купировании инфекционного процесса.
Нормальную микрофлору, ассоциированную со слизистыми оболочками и кожей (приэпителиальную биопленку), можно рассматривать как своеобразный микробный многофункциональный орган, выполняющий самостоятельно и в кооперации с другими органами и системами колоссальное число физиологических функций [1-3].
Биоценозы всех биотопов неразрывно связаны между собой и изменение в одном из них закономерно распространяется на все локусы микроэкологической системы. Наиболее густо заселенной экосистемой является толстокишечный биотоп, в котором сконцентрировано около 60% микрофлоры человека, 15-16% микроорганизмов находятся в ротоглотке, 15-20% микробных популяций заселяют кожные покровы, в вагинальном
биотопе у женщин содержится 9-10% микрофлоры [6, 7].
У здоровых женщин репродуктивного возраста общее количество микроорганизмов в вагинальном отделяемом составляет 106-108 КОЕ/мл и состоит из разнообразных видов, число которых может достигать 40 и более. Несмотря на многовидовой микробный пейзаж влагалищной микрофлоры, основное место в нем занимают молочнокислые бактерии Lactobacillus spp. (до 97% от общего количества микроорганизмов). Доля всех остальных многочисленных представителей влагалищного биоценоза в норме не превышает 3-4%. Наиболее часто встречающимися видами лактобактерий во влагалище здоровых женщин репродуктивного возраста являются: Lactobacillus acidophilus, L. jen-senii, L. casei, L. crispatus, L. fermentans, L. iners, L. gasseri и L. rhamnosus, которые обусловливают основные биологические эффекты в виде поддержания гомеостаза биоценоза влагалища. Помимо формирования в вагинальном биотопе условий, неблагоприятных для размножения условно-патогенной флоры, эти микроорганизмы способны стимулировать иммунитет и синтезировать метаболиты, улучшающие трофику эпителия урогенитального тракта и активизирующие процессы регенерации [1, 3, 13].
Следует учитывать также, что любое гинекологическое заболевание протекает в ассоциации с вагинальным дисбиозом, а интенсивная антибактериальная терапия с упором на анаэробную флору приводит к усугублению дисбиотических расстройств не только во влагалище, но и в других биотопах организма [1-3].
Вагинальная микробиота находится в тесной связи с микробиотой полости рта и кишечника. Анатомическая близость влагалища и ануса обеспечивает высокую частоту обмена микроорганизмами между кишечником и урогенитальным трактом. Установлено, что при вагинальных дис-биозах в урогенитальном тракте резко возрастает концентрация кишечных микроорганизмов, а такие микроорганизмы, как Mobiluncus, Gardnerella и Mycoplasma hominis, которые ранее считались исключительно вагинально-дисбиозной флорой, достаточно часто выделяются из кишечника. Также считается, что желудочно-кишечный тракт может быть резервуаром некоторых штаммов лактобацилл для вагинальной флоры.
Таким образом, в лечении гинекологических пациенток требуется комплексный подход, нацеленный не только на эради-кацию возбудителя заболевания, но и на восстановление нарушенной микро-биоты, причем не только в вагинальном биотопе, но и во всех других микробных
экосистемах, особенно в пищеварительном тракте, микрофлора которого наиболее тесно связана с влагалищным биоценозом.
Несмотря на тесную взаимосвязь между кишечным и влагалищным биотопами, далеко не каждый облигатный представитель кишечной экосистемы сможет сохранить свою жизнеспособность во влагалище, а тем более в нем функционировать и оказывать положительный эффект на организм. Поэтому наиболее важным требованием к составу
вагинальных пробиотиков, принимаемых внутрь, является использование бактерий группы Doderlein или лактобакте-рий. Данная группа микроорганизмов является наиболее физиологичной для организма женщины и не вызывает отрицательных реакций.
Существует несколько биологических механизмов, за счет которых лактобак-терии обеспечивают защитную противо-инфекционную функцию. Во-первых, это конкурентное вытеснение. Лактобациллы обладают высоким сродством к эпителию влагалища и уроэпителию, что в сочетании с высокой скоростью размножения лактобактерий приводит к вытеснению патогенной флоры. Во-вторых, прямая антимикробная активность за счет продукции перекиси водорода и анти-биотикоподобных веществ, таких как лизоцим и бактериоцины. В-третьих, лактобактерии при расщеплении гликогена выделяют молочную кислоту, что приводит к формированию вну-тривлагалищного рН на уровне 4,0-4,5, что также препятствует размножению ацидофобной флоры.
Отдельно следует оговорить роль лактобактерий в противовирусной защите. За счет механизма молекулярной мимикрии колонизирующие влагалище лактобактерии могут приобретать рецепторы, комплементарные вирусным лигандам, в результате этого сорбировать на своей поверхности вирусные частицы и выводить их из генитального тракта.
Также лактобактерии способны повысить резистентность макроорганизма к инфекции за счет иммуномодулиру-
ющей активности различных штаммов Lactobacillus [4, 5, 7].
Бактерии рода Lactobacillus способны активировать клеточный иммунитет, повышают выработку секреторного иммуноглобулина А (IgA) и подавляют продукцию IgE. Секреторные IgA, выработка которых после орального приема L. acidophilus увеличивается более чем в четыре раза, выполняют функции специфического иммунологического барьера, связывая антигены на поверхности эпителия и препятствуя их проникновению внутрь
организма, тем самым уменьшая вероятность развития инфекционного процесса.
Разные виды лактобактерий несколько отличаются по оказываемому ими иммуномодулирующему действию. В частности, L. rhamnosus стимулируют продукцию противовоспалительных цито-кинов IL-4 и IL10 и снижают синтез TNF -а и простагландинов, в то время как L. casei являются стимулятором продукции противовоспалительных интерлейкинов IL-6, IL-12 [4, 5, 9].
Также важной характеристикой L. rhamnosus является наличие генов системы токсин-антитоксин, что обусловливает высокую устойчивость микроорганизмов к стрессовым факторам окружающей среды, устойчивость к спер-мицидам, антагонизм к грамотрицатель-ной кокковой флоре [11]. L. acidophilus также является стимулятором роста би-фидофлоры - еще одного представителя облигатной микрофлоры влагалища. В отличие от бифидобактерий, лактобактерии обладают большей резистентностью к антибиотикам и могут применяться на фоне антибиотикотерапии.
Наиболее частым инфекционным гинекологическим заболеванием является бактериальный вагиноз, который характеризуется замещением нормальной вагинальной микробиоты с доминированием Lactobacillus spp. на микробиоту с преобладанием других микроорганизмов [6]. Добавление пробиотиков статистически значимо увеличивает частоту излечения бактериального вагиноза. При этом эффект проявляется как при использовании интравагинальных, так и пероральных форм пробиотиков. Важно отметить, что
прием пероральных пробиотиков на фоне антибактериальной терапии бактериального вагиноза может снижать частоту рецидивов данного состояния в последующем [10, 17].
Еще одно распространенное гинекологическое заболевание - вульвовагиналь-ный кандидоз. Несколько хорошо спланированных исследований пробиотиков, особенно лактобактерий, демонстрируют их способность подавлять рост Candida. Результаты клинических исследований показали пользу пробиотиков для снижения колонизации кандидами слизистых оболочек влагалища и желудочно-кишечного тракта, уменьшения частоты развития и выраженности клинической симптоматики различных форм канди-доза [14].
У здоровых женщин лактобациллы являются доминирующей микрофлорой не только влагалища, но и уретры, что предохраняет нижние отделы мочевых путей от колонизации уропатогенами и их восходящей транслокации. Уменьшение количества лактобацилл и нарушение соотношения между облигатной, факультативной и транзиторной микрофлорой влагалища связано с увеличением риска рецидивирующих инфекций мочевыводя-щих путей (ИМВП).
Рецидивирующие ИМВП у женщин - частая и серьезная проблема. Так, например, 25-35% женщин детородного возраста хотя бы раз в жизни перенесли эпизод острого цистита, а 83% пациенток, перенесших острый цистит, переживают от одного до нескольких эпизодов острого цистита повторно. Помимо существенного снижения качества жизни, рецидивирующие ИМВП грозят развитием серьезных осложнений.
В ряде исследований показано, что изоляты Lactobacillus из вагинальной микрофлоры здоровых женщин ингибируют рост и адгезию уропатогенной кишечной палочки [8, 15].
Beerepoot M.I. и соавт. (2012) сравнили эффективность перорального приема L. rhamnosus и L. reuteri (109 КОЕ два раза в день) с терапией триметопримом / сульфаметоксазолом (480 мг в день) в отношении профилактики рецидивов ИМВП у 252 женщин в период постменопаузы. В ходе рандомизированного контролируемого исследования было установлено, что после 12 месяцев профилактики среднее количество симптоматических ИМВП в группе триметоприм/сульфаметоксазол снизилось с 7,0 до 2,9, а в группе женщин, принимавших лактобактерии, с 6,8 до 3,3. То есть оба метода эффективны и приводят к значительному сниже-
Противоинфекционные механизмы пробиотических лактобактерий, такие как конкурентное замещение уропатогенов, продукция молочной кислоты и бактерицидных веществ, продукция ряда белков, нарушающих адгезию уропатогенов к эпителию мочевыводящих путей, модификация локального иммунного ответа оказываются эффективными не только в отношении бактериального вагиноза и кандидоза, но и в отношении профилактики урогенитальных инфекций
Изменение цервикального лейкоцитоза до и после лечения
Показатель Уровень лейкоцитов, Me (25%-75%)
до лечения после лечения
Группа I (n=14) 20 (20-40) 10 (5-20)
Группа II (n=14) 25 (20-30) 10 (10-20)
Примечание: Критерий Манна - Уитни U1 -2=51,5, р>0,05.
нию рецидивов ИМВП у женщин. При этом после 12 месяцев профилактики триметопримом/сульфаметоксазолом у 100% штаммов E. coli сформировалась резистентность и к триметоприму, и к сульфаметоксазолу. В группе женщин, принимавших лактобактерии, резистентности к антибиотикам не наблюдалось. Кроме того, лактобациллы оказались более эффективными в профилактике осложненных ИМВП.
Таким образом, противоинфекци-онные механизмы пробиотических лак-тобактерий, такие как конкурентное замещение уропатогенов, продукция молочной кислоты и бактерицидных веществ, продукция ряда белков, нарушающих адгезию уропатогенов к эпителию мочевыводящих путей, модификация локального иммунного ответа оказываются эффективными не только в отношении бактериального вагиноза и кандидоза, но и в отношении профилактики уроге-нитальных инфекций.
Наряду с пробиотическими лакто-бактериями для предотвращения ИМВП традиционно применяется клюква. Основной компонент, который, как полагают, делает клюквенный сок эффективным при профилактике рецидивов ИМВП, - про-антоцианидины.
Эффект проантоцианидинов клюквы хорошо изучен и заключается в:
• ингибиции адгезии уропатогенов к эпителию мочевыводящих путей (наиболее чувствительны к ингибирующему эффекту грамотрицательные бактерии Escherichia coli, Enterococcus faeceum, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis) [12];
• нарушении жизнедеятельности ведущих возбудителей ИМВП (бактерио-статический эффект) [16].
Блокада адгезии кишечной палочки к уроэпителию приводит к быстрой элими-
нации из мочевыводящего тракта возбудителей инфекций. Тем самым предотвращается колонизация мочевыделительной системы патогенной флорой, а также развитие воспаления. Результаты двойного слепого рандомизированного исследования эффективности препаратов клюквы, проведенного A.B. Howell и соавт. в 7 клинических центрах США, Франции, Японии, Швейцарии, Испании, Венгрии, демонстрируют, что ингибирование патогенной кишечной палочки четко дозозависимо и при приеме 72 мг проантоцианидина достигает 24 часов. Также было про-
демонстрировано, что при режиме приема 72 мг проантоцианидина в сутки снижается бактериальная вирулентность патогенного штамма E. coli. То есть прием стандартизованной по проантоцианидину клюквы в дозе 72 мг в день обеспечивает защиту против бактериальной адгезии и вирулентности в мочеполовом тракте. Данный эффект наблюдается круглосуточно.
Один из вариантов фитопрофилакти-ки ИМВП - потребление свежевыжатого сока клюквы. Для получения 1 литра сока клюквы необходимо 1,5 кг свежей ягоды. Национальный почечный фонд США рекомендует потреблять до 5 порций 100% сока клюквы в день (одна порция - 180 мл сока). Однако прежде чем рекомендовать натуральный клюквенный сок в таком количестве, стоит учесть, что он обладает плохими органолептиче-скими свойствами: он очень кислый (pH<2,5) и горь-
кий, даже в сочетании с большим количеством сахара.
Второй вариант - это клюквенный сок, представленный в торговой сети. Однако большинство готовых соков содержит только около 30% сока клюквы, а остальное - вода и сахар. Поэтому с точки зрения комфорта пациента и клинической эффективности наиболее предпочтительны препараты, содержащие стандартизированный экстракт клюквы.
Клюквенный сок содержит окса-латы, поэтому закономерен вопрос о риске развития мочекаменной болезни у пациентов, принимающих продукты из
клюквы. По данным T McHarg, A. Rodgers, K. Charlton, клюквенный сок существенно снижает ключевые факторы риска образования камней в почках у людей без мочекаменной болезни в анамнезе. В анализе мочи у пациентов, принимавших продукты из клюквы, на самом деле уменьшается экскреция оксалатов и цитратов на 31%, экскреция кальция - на 30%, фосфатов - на 24%, понижается концентрация насыщения мочевой кислоты - на 54%. Каждый из этих эффектов полезен для пациентов с риском развития уролитиаза.
В настоящее время есть возможность применения в гинекологической практике биологически активной добавки Урофлор (компания Lamyra). Урофлор - это двух-компонентное средство, содержащее специальный пробиотик для мочеполовой системы и экстракт клюквы. Каждая капсула Урофлор содержит 2х109 живых пробиотических лактобактерий -L. acidophilus, L. rhamnosus, L. casei, что обеспечивает основные биологические эффекты с точки зрения поддержания го-меостаза влагалищного микробиоценоза, и экстракт клюквы, стандартизированный по проантоцианидину - 72 мг в каждой капсуле.
Эффективность типичных кислото-чувствительных продуктов, таких как про-
Динамика микробной флоры влагалища в процессе лечения
группа+до группа i группе Ii до группа и лечения после лечения после лечен и (г лечения
Прием стандартизованной по проантоцианидину клюквы в дозе 72 мг в день обеспечивает защиту против бактериальной адгезии и вирулентности в мочеполовом тракте. Данный эффект наблюдается круглосуточно
биотики, зависит от их жизнеспособности. Если жизнеспособность пробиотических бактерий не сохраняется в процессе производства, хранения и транзита в желудочно-кишечный тракт, то их основное
действие может быть необратимо нарушено. Принимая во внимание тот факт, что живые бактерии чувствительны к низким значениям pH, требуется подходящий способ доставки веществ в кишечник, гарантирующий эффективность препарата после перорального приема.
В Урофлор эта проблема решена благодаря наличию особой DR-капсулы с отсроченным высвобождением. dr-капсула устойчива к соляной кислоте желудка, растворяется только в кишечнике, обеспечивая наличие жизнеспособных лактобактерий в локусе их действия.
Вторым компонентом Урофлора является экстракт клюквы со стандартизированным содержанием проантоцианидинов. В каждой капсуле содержится 72 мг проантоцианидинов, что эквивалентно 842 мл клюквенного сока.
Вышесказанное определяет лечебно-профилактический потенциал Урофлора при его применении не только с целью нормализации микробиоценоза влагалища, но и для профилактики инфекций мочевых путей у женщин с вагинальными дисбиотическими нарушениями.
В исследовании принимали участие 28 женщин в возрасте 30±3,5 года с реактивными вагинальными дисбиотиче-скими нарушениями, развившимися как вторичные кольпиты (дисбиозы) на фоне воспалительных заболеваний внутренних половых органов. Все пациенты получали комплексное лечение, включавшее также интравагинальное применение метронидазола с миконазолом: из них 17 женщин - с хроническим эндоцерви-цитом, в том числе ВПЧ-ассоциированным, 11 - с хроническим сальпингоофоритом. В I группу вошли 14 женщин, которые получали Урофлор внутрь по 1 капсуле 2 раза в день в течение 15 дней одновременно с проводимым комплексным лечением, II группа включала 14 пациенток, которые получали Урофлор в той же дозировке после окончания основного курса лече-
ния. Уровень лейкоцитов при бактерио-скопическом исследовании мазков из цервикального канала у женщин обеих групп до и через 30 дней после лечения представлен в таблице.
Структура микробной флоры во влагалище по данным микроскопии представлена на рисунке.
По результатам бактериоскопии мазков из уретры было установлено, что у 54% женщин обеих групп до лечения преобладала кокковая флора, в то время как через 30 дней после лечения у 82% пациенток определялась палочковая флора.
Заключение
У подавляющего большинства женщин после лечения сформировался благоприятный вагинальный статус с преобладанием палочковой флоры вне зависимости от режима приема Урофлора (одновременно или вторым этапом). Необходимо при этом отметить, что одновременное назначение Урофлора в составе комплексного лечения позволило сократить длительность курса терапии и обеспечить формирование благоприятного микробиоценоза влагалища в более ранние сроки. Двухкомпонентное средство Урофлор может рассматриваться как эффективный метод восстановления состава и функций физиологического микробиоценоза у пациенток с дисбиотическими нарушениями влагалища.
Л И Т Е Р А Т У Р А
1. Анкирская, А.С. Микроэкология влагалища и профилактика акушерской патологии [Электронный ресурс] / А.С. Анкирская // Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, Москва. Режим доступа: www.consiliummedicum.com/media/ gynecology/n3/80.shtml.
2. Войда, Ю.В. Микроэкология человека и роль пробиотических препаратов в терапии гнойно-воспалительных заболеваний в акушерстве и гинекологии [Электронный ресурс] / Ю.В. Войда, Н.Л. Солонина // Annals of Mechnikov Institute. - 2012. - №2. -С.27-37. Режим доступа: http://archive.nbuv.gov. ua/e-journals/AMI/2012_2/12vyvmcr.pdf.
3. Ефимов, Б.А. Современные методы оценки качественных и количественных показателей микрофлоры кишечника и влагалища / Б.А. Ефимов, Л.И. Кафарская, В.М. Коршунов // ЖМЭИ. - 2002. -№4. - С.72-78.
4. Значение лактобактерий в организме человека и тактика правильного выбора эубиотика / И.Б. Ершова и др. // Здоровье ребенка. - 2008. - №1 (10). -С.3-7.
5. Пробиотики и механизмы их лечебного действия /
B.М. Бондаренко и др. // Эксперимент. и клинич. га-строэнтерол. - 2004. - №3. - С.83-87.
6. Савченко, Т.Н. Микроэкология влагалища при дисбактериозе / Т.Н. Савченко, В.С. Крамарь // Междунар. журнал приклад. и фунд. исслед. -2011. - №5. - C.109-110.
7. Янковский, Д.С. Место дисбиоза в патологии человека / Д.С. Янковский, Р.А. Моисеенко, Г.С. Ды-мент // Современная педиатрия. - 2010. - №1(29). -
C.154-167.
8. A Study on the Inhibitory Effect of Vaginal Lactobacilli on Uropathogenic Escherichia Coli / M. Abdul-wahab, et al. // Life Sci. J. - 2013. - Vol.10, N2. -P.773-778.
9. Barrens, R. Use of Lactobacillus probiotics for bacterial genitourinary infections in women: a review / R. Barrons, D. Tassone // Clin. Ther. - 2008. - Vol.30, N3. - P.453-468.
10. Huang, H. Effects of probiotics for the treatment of bacterial vaginosis in adult women: a meta-analysis of randomized clinical trials / H. Huang, L. Song, W. Zhao // Arch. Gynecol. Obstet. - 2014. - Vol.289, N6. - P.1225-1234.
11. Identification and characterization of toxin-antitoxin systems in strains of Lactobacillus rhamnosus isolated from humans / K.M. Klimina [et al.] // Anaerobe. -2013. - Vol.22. - P.82-89.
12. Inhibitory activity of cranberry juice on adherence of type 1 and type P fimbriated Escherichia coli to eukaryotic cells / D. Zafriri [et al.] // Antimicrob. Agents Chemother. - 1989. -Vol.33. - P.92-98.
13. McLean, N.W. Characterisation and selection of a Lactobacillus species to re-colonise the vagina of women with recurrent bacterial vaginosis / N.W. McLean, I.J. Rosenstein. // J. Med. Microbiol. - 2000. -Vol.49. - P.543-552.
14. Probiotics - a helpful additional therapy for bacterial vaginosis / O. Bodean [et al.] // Journal of Medicine and Life. - 2013. - Vol.6, N4. - P.434-436.
15. Randomized, Placebo-controlled Phase 2 Trial of a Lactobacillus crispatus Probiotic Given Intravaginally for Prevention of Recurrent Urinary Tract Infection / A.E. Stapleton [et al.] // Clinical Infectious Diseases. -2011. - Vol.52. - P.1212-1217.
16. Stothers L. A randomized trial to evaluate effectiveness and cost effectiveness of naturopathic cranberry products as. Prophylaxis against urinary tract infection in women // Can. J. Urol. - 2002. - Vol.9. -P.1558-1562.
17. The role of vaginal Lactobacillus Rhamnosus (Normogin®) in preventing Bacterial Vaginosis in women with history of recurrences, undergoing surgical menopause: a prospective pilot study / M. Parma [et al.] // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2013. -Vol.17. - P.1399-1403.
Поступила 10.03.2017 г.
Статья размещена на сайте www.mednovosti.by (Архив МН) и может быть скопирована в формате Word.
Одновременное назначение Урофлора в составе комплексного лечения позволило сократить длительность курса терапии и обеспечить формирование благоприятного микробиоценоза влагалища в более ранние сроки
