ОБОСНОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ СУБСТАНЦИЙ РУТИНА И ГЕСПЕРИДИНА ДЛЯ СОЗДАНИЯ ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ТАБЛЕТОК Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»



RESEARCH ARTICLE 3. Medical sciences УДК 615. 453.23'3.014

Corresponding Author: Maxim Sergeyevich Perepelitsyn, postgraduate student of the Department of Pharmaceutical Technology, Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute

branch of the VolgSMU

E-mail: maks1mperepelicyn@yandex.ru

© Perepelitsyn M.S., Shevchenko A.M., Mandzhigoladze T.Y. - 2G22

Accepted: 20.10.2022

http://dx.doi.org//1G.26787/nydha-2686-6838-2G22-24-1G-1G8-113

ОБОСНОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ СУБСТАНЦИЙ РУТИНА И ГЕСПЕРИДИНА ДЛЯ СОЗДАНИЯ ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ТАБЛЕТОК

Перепелицын М.С., ШевченкоА.М., Манджиголадзе Т.Ю.

Пятигорский медико-фармацевтический институт - филиал ВолгГМУ, г. Пятигорск, Российская Федерация

Аннотация. В соответствии с данными, представленными Всемирной организацией здоровья, нарушения в функционировании сердечно-сосудистой системы приводят к неутешительным последствиям. Треть смертей во всем мире приходится на данную категорию заболеваний. В связи, с чем возрастает актуальность разработки и создания лекарственных средств для профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний, в том числе и хронической венозной недостаточности. В качестве действующих веществ нами были выбраны нерастворимые формы гесперидина и рутина. Одним из основных свойств нерастворимых в воде субстанций, используемых для приготовления диспергируемых таблеток, является степень дисперсности лекарственных веществ. Как следствие, целью работы явилось изучение физико-химических характеристик рутина и гесперидина, необходимых для обеспечения оптимальных биофармацевтических свойств диспергируемых таблеток. В ходе работы были использованы следующие материалы: субстанции рутина и гесперидина, спектрофотометр ПЭ-5300В, лазерный анализатор размера частиц ANALYSETTE22 NanoTec, микроскопа «Микромед-1» с тринокулярной насадкой и цифровой камерой HA2307 HDMI industrial camera (14Мп). По результатам проведенных исследований был установлен средний размер частиц для субстанций рутина и гесперидина, которые составили 17 мкм и 2.6мкм соответственно. При помощи микроскопа с тринокулярной насадкой были сделаны микрофотографии исследуемых субстанций рутинна и гесперидина, а также проведено их визуальное исследование. В соответствии с результатами микроскопии можно отметить, что субстанция рутина требует дополнительного измельчения с целью улучшения биофармацевтических свойств диспергируемых таблеток. В то время как, субстанция гесперидина обладает достаточной дисперсностью для получения разрабатываемой лекарственной формы.

Ключевые слова: диспергируемые таблетки, рутин, гесперидин, физико-химические характеристики, размер частиц

SUBSTANTIATION OF THE PHYSICO-CHEMICAL PARAMETERS OF THE SUBSTANCES RUTIN AND HESPERIDIN FOR THE CREATION OF DISPERSIBLE TABLETS

Perepelitsyn M.S., Shevchenko A.M., Mandzhigoladze T.Y.

Pyatigorsk Medical and Pharmaceutical Institute - branch of VolgSMU, Pyatigorsk, Russian Federation

Abstract. According to the data provided by the World Health Organization, disorders in the functioning of the cardiovascular system lead to disappointing consequences. A third of deaths worldwide occur in this category of diseases. In this regard, the urgency of developing and creating medicines for the prevention and treatment of cardiovascular diseases, including chronic venous insufficiency, is increasing. As active substances, we selected insoluble forms of hesperidin and rutin. One of the main properties of water-insoluble substances used for the preparation of dispersible tablets is the degree of dispersion of medicinal substances. As a consequence, the aim of the work was to study the physico-chemical characteristics of rutin and hesperidin, which are necessary to ensure optimal biopharmaceutical properties of dispersed tablets. The following materials were used during the work: substances of rutin and hesperidin, a PE-5300V spectrophotometer, a laser particle size analyzer ANALYSETTE 22 NanoTec, a microscope "Micromed-1" with a trinocular nozzle and a digital camera HA2307 HDMI industrial camera (14MP). According to the results of the conducted studies, the average particle size for the substances rutin and hesperidin was established, which amounted to 17 microns and 2.6 microns, respectively. Micrographs of the studied substances of rutin and hesperidin were made using a microscope with a trinocular nozzle, and their visual examination was also carried out. In accordance with the results of microscopy, it can be noted that the substance

rutin requires additional grinding in order to improve the biopharmaceutical properties of the dispersible tablets. While, the substance ofhesperidin has sufficient dispersion to obtain the developed dosage form.

Key words: dispersible tablets, rutin, hesperidin, physical and chemical characteristics, particle size

Введение. Хроническая венозная недостаточность (ХВН) представляет собой комплекс симптомов нарушения кровяного оттока в венозной системе. Причинами данного заболевания выступает повышенная нагрузка и врожденная слабость стенок венозных сосудов. Также данные свидетельствуют о том, что женский пол, повышенный возраст, беременность, географическое положение и раса являются факторами риска варикозного расширения вен [1]. Медицинская статистика показывает, что около 40%женщин, а также 17% мужчин возрастом, более 50 лет имеют хронические заболевания вен нижних конечностей [2]. Причина столь высокой распространенности венозной недостаточности обусловлена повышенной нагрузкой и врожденной слабостью стенок венозных сосудов. К развитию ХВН приводят следующие заболевания вен нижних конечностей: варикозная болезнь нижних конечностей, посттромбофлебитическая болезнь, врожденные пороки развития вен нижних конечностей [3].

Развитие и прогрессирование ХВН сопровождаются разнообразными жалобами и рядом объективных симптомов. Чаще всего больных беспокоят чувство тяжести, распирания, жара и боли в икроножных мышцах. Характерной особенностью этих признаков является их появление при длительных статических нагрузках. Как правило, они полностью проходят или их интенсивность существенно снижается при ходьбе и после ночного отдыха. Важным признаком заболевания являются судороги в икроножных мышцах, возникающие, обычно, в ночное время [4].

Основная цель лечения-нормализация процессов кровообращения и избежание возможных осложнений путем влияния на оксидативный стресс в формировании и прогрессировании сердечнососудистой патологии и необходимости его ранней, планомерной и комплексной антиоксидантной коррекции [5].

Для решения этих вопросов нами предложен состав, включающий в себя гесперидин, рутин и аскорбиновую кислоту в новой лекарственной форме - диспергируемых таблетках [6]. Данные лекарственные вещества давно применяются в

медицине и хорошо себя зарекомендовали в лечении заболеваний, связанных с сосудистой недостаточностью, а также обладают низкой токсичностью и невысокой стоимостью. Поскольку, одними из основных показателей субстанций, используемых для приготовления диспергируемых таблеток, является степень дисперсности лекарственных веществ, представляло интерес изучить данные показатели, влияющие на биологическую доступность и качества лекарственной формы [7].

Целью работы явилось изучение физико-химических характеристик рутина и гесперидина, необходимых для обеспечения оптимальных биофармацевтических свойств диспергируемых таблеток.

Материалы и методы. В работе были использованы субстанции рутина (изготовитель Sazhou Vitajoy Bio-techCo., Ltd., Китай; ФС 000569060514, 2014) и гесперидина (ФС.001446-290616,2016).

Характеристика формы частиц таблеток проводилась согласно ОФС.1.2.1.0009.15 «Оптическая микроскопия при помощи микроскопа «Микромед-1» с тринокулярной насадкойи цифровой камерой HA2307 HDMI industrial camera (14Мп). Анализа размеров частиц методом лазерной дифракции определен при помощи лазерного анализатора размера частиц ANALYSETTE 22 NanoTec.

Результаты и их обсуждение. Поскольку дисперсной фазой в таблетках являлись практически нерастворимые в воде рутин и гесперидин, необходимо было изучить технологические характеристики субстанций. Рутин представляет собой порошок от желтого до желто-зеленого цвета. Предварительные исследования субстанции рутина китайского производства показало, что он является негигроскопичным порошком с видимыми невооруженным глазом конгломерациями частиц. Для более тщательного рассмотрения был использован микроскопом «Микромед-1», цена деления микролинейки составила 10 мкм (Рис.1 а, б).

а)

б)

Issue Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-10 —--—

Рис. 1 - Микрофотографии 1% суспензии рутина в водном растворе (а -увеличение 10*10, б -увеличение 10*40)

Fig.1 - Micrographs of 1% rutin suspension in aqueous solution (a -scale 10*10, b - scale 10*40)

Таблица 1

Результаты определения размеров частиц субстанции рутина

Название дисперсанта: Вода Коэффициент преломления дисперсанта: 1,330 Размерный диапазон: 0.02 - 2000 мкм

d (0.1) = 7.64 мкм Средний поверхностный диметр: 17.20 мкм

d (0.2) = 16.50 мкм Средний арифметический диаметр:1.41 мкм

d (0.5) = 63.21 мкм Средний объёмный диаметр:83.38 мкм

d (0.8) = 147.6 мкм Стандартное отклонение (SD): 74.14мкм

d (0.9) = 185.3мкм D50=63.21 мкм

Results ofparticle size determination of the rutin substance

Table 1

The name of the dispersant: Water Refractive index of the dispersant: 1,330 Size range: 0.02 - 2000 ^m

d (0.1) = 7.64 ^m Average surface diameter: 17.20 ^m

d (0.2) = 16.50 ^m Arithmetic average diameter:1.41 ^m

d (0.5) = 63.21 ^m Average volumetric diameter:83.38 ^m

d (0.8) = 147.6 ^m Standard deviation (SD): 74. ^m

d (0.9) = 185. ^m D50=63.21 ^m

Исследование субстанции рутина методом лазерной дифракции света показало, что частицы имеют неоднородный размер и их размерные показатели колеблются в широком диапазоне от 0,8 мкм до

418,6 мкм. При этом у субстанции не выявлено наличие одной доминирующей размерной группы. Усредненный размер частиц составил 17 мкм. Приведенные результаты являются средним значением 3 параллельных определений.

I ТТГГГПТ—ТГТТГГ

01 0,1 1

■10

Ö

10 100 Size(Mici oils)

1 000

тггО 10 000

Рис. 2 — Распределение частиц субстанции рутина в зависимости от размера Fig.2 - Distribution of particles of the rutin depending on the size

Issue Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-10 —--—

Визуальное исследование субстанции гесперидина показало, что он представляет собой весьма мелкодисперсный порошок светло-бежевого цвета. При помощи микроскопа с тринокулярной

насадкой были сделаны микрофотографии (рис.3 а, б), а также установлен размер частиц субстанции гесперидина. Средний размер частиц субстанции составил 2,6 мкм.

Рис. 3 - Микрофотографии 1% суспензии гесперидина в водном растворе (а -увеличение 10*10, б -увеличение 10*40)

Fig.3 - Micrographs of 1% hesperidin suspension in aqueous solution (a -scale 10*10, b - scale 10*40)

Таблица 2

Результаты определения размеров частиц субстанции гесперидина

Название дисперсанта: Вода Размерный диапазон:

Коэф. Преломления дисперсанта: 0.02 - 2000 мкм

1,330

d (0.1) = 1.09 мкм Средний поверхностный диметр (MA): 2.58 мкм

d (0.2) = 1.69 мкм Средний арифметический диаметр (MN):0.72 мкм

d (0.5) = 4.29 мкм Средний объёмный диаметр (MV):9.31 мкм

d (0.8) = 12.60 мкм Стандартное отклонение (SD):7.08мкм

d (0.9) = 23.32 мкм D50=4.29 мкм

Table

Results of particle size determination of the hesperidin substance

The name of the dispersant: Water Size range:

Refractive index of the dispersant: 0.02 - 2000 ^m

1,330

d (0.1) = 1.09 ^m Average surface diameter: 2.58 |xm

d (0.2) = 1.69 ^m Arithmetic average diameter:0.72 ^m

d (0.5) = 4.29 ^m Average volumetric diameter:9.31 ^m

d (0.8) = 12.60 ^m Standard deviation (SD):7.08^m

d (0.9) = 23.32 ^m D50=4.29 ^m

Изучение субстанции гесперидина методом лазерной дифракции света показало, что частицы имеют более однородный размер в сравнении с субстанцией рутина, а их размерные показатели находятся в интервале от 0,4 мкм до 124,4 мкм. При

этом у субстанции гесперидина также не выявлено наличие одной доминирующей размерной группы. Усредненный размер частиц составил 2.58 мкм. Приведенные результаты являются средним значением 3 параллельных определений.

Рис. 4 - Распределение частиц гесперидина в зависимости от размера Fig.4 - Distribution of hesperidin particles depending on size

Заключение. Таким образом, результаты микроскопии показали, что субстанция рутина требует дополнительного измельчения и гидрофилизации с целью улучшения условий изготовления диспергируемых таблеток. Субстанция гесперидина же обладает достаточной дисперсностью для получения разрабатываемой лекарственной формы. По итогам проведенных

исследований установлено, что исследуемые субстанции разнородны по своим физико-химическим свойствам. Для их дальнейшего применения необходимо продолжить исследования с целью выбора условий повышения их биологической доступности в составе диспергируемых таблеток.

REFERENCES

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

[1]. Callam M. J. Epidemiology of varicose veins // Br. J. Surg. - 1994; 81: 167-173.

[2]. Robertson LA, Evans CJ, Lee AJ, Allan PL, Ruckley CV, Fowkes FG, et al. Incidence and risk factors for venous reflux in the general population: Edinburgh vein study. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014; 48:208-14.

[3]. Chernjakov A.V. /Sovremennye principy lechenija pacientov s hronicheskimi zabolevanijami ven nizhnih konechnostej // Reguljarnye vypuski «RMZh» №8 ot 11.05.2017 str. 543-547

[4]. Kirienko A.I., Grigoijan R.A., Zolotuhin I.A. / Sovremennye principy lechenija hronicheskoj venoznoj nedostatochnosti / Consilium Medicum. 2003. T. 5. № 6.

[5]. Golikov A.P., Bojcov S.A., Mihin V.P., Polumiskov V.Ju. / Svobodnoradikal'noe okislenie i serdechno-sosudistaja patologija, korrekcija antioksidantami / Lechashhij vrach. 2003.

[6]. Alekseev K.V., Kedik S.A., Blynskaja E.V., Alekseev V.K., Maslennikova N.V. / Farmacevticheskaja tehnologija. Tabletki: uchebnoe posobie pod red. S.A. Kedika/ «Institut farmacevticheskih tehnologij». 2015.

[7]. Shevchenko, A. M., Metodologicheskie aspekty razrabotki tehnologii tverdyh bystrorastvorimyh lekarstvennyh form: avtoreferat dis. ... doktora farmacevticheskih nauk: 14.04.01 / Shevchenko Aleksandr Mihajlovich; [Mesto zashhity: Vseros. nauch.-issled. in-t lekarstv. i aromat. rastenij RASHN]. - Moskva, 2009. - 42 s.

[1]. Callam M. J. Epidemiology of varicose veins // Br. J. Surg. - 1994; 81: 167-173.

[2]. Robertson LA, Evans CJ, Lee AJ, Allan PL, Ruckley CV, Fowkes FG, et al. Incidence and risk factors for venous reflux in the general population: Edinburgh vein study. Eur J Vasc Endovasc Surg 2014; 48:208-14.

[3]. Черняков А.В. /Современные принципы лечения пациентов с хроническими заболеваниями вен нижних конечностей // Регулярные выпуски «РМЖ» №8 от 11.05.2017 стр. 543-547

[4]. Кириенко А.И., Григорян Р.А., Золотухин И.А. / Современные принципы лечения хронической венозной недостаточности / Consilium Medicum. 2003. Т. 5. № 6.

[5]. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. / Свободнорадикальное окисление и сердечнососудистая патология, коррекция антиоксидантами / Лечащий врач. 2003.

[6]. Алексеев К.В., Кедик С.А., Блынская Е.В., Алексеев В.К., Масленникова Н.В. / Фармацевтическая технология. Таблетки: учебное пособие под ред. С.А. Кедика/ «Институт фармацевтических технологий». 2015.

[7]. Шевченко, А. М., Методологические аспекты разработки технологии твердых быстрорастворимых лекарственных форм: автореферат дис. ... доктора фармацевтических наук: 14.04.01 / Шевченко Александр Михайлович; [Место защиты: Всерос. науч.-исслед. ин-т лекарств. и аромат. растений РАСХН]. - Москва, 2009. - 42 с.

2022. Vol. 24. № 10 Issue Doi: 10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-10 E-ISSN 2686-6838 .........................................................................................................................................................................................— —..........................................................................................................................................................................................

Author Contributions. Shevchenko A.M. - head of work, concept and design of the study; Perepelitsyn M.S. - collection of materials, analysis of the results obtained, writing the text; Mandzhigoladze T.Yu. - collection of materials, statistical data processing.

Conflict of Interest Statement. The authors declare no conflict of interest. Shevchenko A.M. - ORCID ID: 0000-0001-8373-5907; SPIN: 1653-5171 Perepelitsyn M.S. -ORCID ID: 0000-0003-0033-9568, SPIN: 9989-3390 Mandzhigoladze T.Y. -ORCID ID: 0000-0002-9350-9169; SPIN: 3425-0239

For citation: Perepelitsyn M.S., Shevchenko A.M., Mandzhigoladze T.Y. SUBSTANTIATION OF THE PHYSICO-CHEMICAL PARAMETERS OF THE SUBSTANCES RUTIN AND HESPERIDIN FOR THE CREATION OF DISPERSIBLE TABLETS. Medical & pharmaceutical journal "Pulse". - 2022;24(10): 108-113. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-10-108-113.

Вклад авторов. Шевченко А.М. - руководитель работы, концепция и дизайн исследования; Перепелицын М.С.- сбор материалов, анализ полученных результатов, написание текста. Манджиголадзе Т.Ю. - статистическая обработка данных.

Заявление о конфликте интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Шевченко А.М. - ORCIDID: 0000-0001-8373- 5907, SPIN: 1653-5171 Перепелицын М.С. -ORCIDID: 0000-0003-0033-9568, SPIN: 9443-8757 Манджиголадзе Т.Ю. - ORCIDID: 0000-0002-9350-9169, SPIN: 3425-0239

Для цитирования: Перепелицын М.С., Шевченко А.М., Манджиголадзе Т.Ю. ОБОСНОВАНИЕ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПАРАМЕТРОВ СУБСТАНЦИЙ РУТИНА И ГЕСПЕРИДИНА ДЛЯ СОЗДАНИЯ ДИСПЕРГИРУЕМЫХ ТАБЛЕТОК // Медико-фармацевтический журнал "Пульс". 2022;24(10): 108-113. http://dx.doi.org//10.26787/nydha-2686-6838-2022-24-10-108-113.