CC BY
81
РЕГИОНАЛЬНЫМ ВЫПУСК ПРЕПАРАТОВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА В 2002 ГОДУ
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
таблица г| Динамика выпуска препаратов в упаковках для лечения сахарного диабета ведущими
предприятиями медицинской промышленности России
Число Объем производства, Темп Уд. вес Уд. выпуск на 1
Регионы, предприятия пред-тий тыс. упак. роста, от общ. предприятие,
в регионе 2001 г. 2002 г. % объема, % тыс. упак.
Северо-Западный район 61,550 132,960 216,0 34,54 133,0
С.-Петербург 61,550 132,960 216,0 34,54 133,0
Центральный район 1036,000 252,000 24,3 65,46 126,0
Московская область 1036,000 92,000 8,9 23,90 92,0
Москва 0,000 160,000 0,0 41,56 160,0
Уральский район 69,000 0,000 0,0 0,00 0,0
Свердловская область 69,000 0,000 0,0 0,00 0,0
Всего: 1166,550 384,960 33,0 100,00 128,3
Источник: ФГУП «НИИЭМП»
таблица э| Рейтинг экономических районов за 2002 г.
| Место в ранжире
по концент- по объему по среднему
Районы рации пред- произ- удельному вы- Место
приятий водства пуску на одно в рейтинге
предприятие
Северо-Западный 2 2 1 2
Центральный 1 1 2 1
Уральский 0 0 0 0
лечения сахарного диабета, объемам производства этой продукции и среднему удельному объему выпуска этих препаратов, — показал, что лидерами оказались: Центральный район — 1 место и СевероЗападный район — 2 место. В Уральском районе выпуск препаратов данной группы в 2002 г. не осуществлялся.
ПРЕДПРИЯТИЯ -ЗДРАВООХРАНЕНИЮ РОССИИ
Михаил ГУБИН, к.т.н., директор ООО «ВИПС-МЕД»
Оборудование для дозированного наполнения флаконов
ЖИДКИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ В СТЕРИЛЬНЫХ УСЛОВИЯХ
К оборудованию, работающему на фармацевтических производствах в условиях стерильных зон, предъявляются достаточно жесткие требования. При производстве жидких стерильных лекарственных препаратов ключевым является оборудование, обеспечивающее дозированное наполнение флаконов.
ТРЕБОВАНИЯ К ОБОРУДОВАНИЮ
В соответствии с требованиями GMP оборудование, работающее в стерильных зонах, должно удовлетворять следующим условиям:
1. Все внешние поверхности оборудования должны быть гладкими и доступными для дезинфекции;
2. Все внешние части оборудования должны выдерживать многократную обработку дезинфекционными растворами;
3. Все основные элементы оборудования должны быть выполнены из коррозионно и химически стойких материалов;
4. Работающее оборудование не должно создавать турбулентных потоков воздуха в стерильных зонах и препятствовать прохождению ламинарного потока;
5. Должен быть обеспечен свободный доступ ко всем узлам, которые этого требуют в процессе производства и обслуживания. Наряду с общими требованиями, относящимися к любому типу оборудования, ра-
ботающему в стерильных зонах, для дозаторов должны быть соблюдены также следующие условия:
1. Все элементы оборудования, контактирующие с лекарственными препаратами, должны легко сниматься и выдерживать многократную стерилизацию;
2. Элементы оборудования, контактирующие с лекарственными препаратами, не должны вносить каких-либо загрязнений. Трущиеся части деталей насосов должны быть выполнены из высокопрочных материалов, таких как нержавеющая сталь, керамика, исключающих возможность внесения дополнительных загрязнений;
3. Во время наполнения флакона форсунки, через которые производится дозиро-
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
рисунок 2 Принцип действия 1
ротационно-поршневого
бесклапанного насоса
а) б) 1
и 1 _ |
1 г \
1 1 3-
| 1 vi V | ! ^ V' :
£ : Р 1 __ $
7
вание, должны находиться внутри флакона, но при этом быть выше уровня наполняемой жидкости. В ряде современных автоматических дозирующих устройств в процессе наполнения флакона форсунки автоматически опускаются внутрь флакона и затем поднимаются в процессе его наполнения, при этом сохраняется постоянное расстояние между уровнем жидкости и форсункой. Смысл этого условия заключается в следующем: если форсунки находятся выше флакона, то во время его заполнения фактически возникает эффект водоструйного насоса, при этом струя жидкости, наряду с воздухом, может захватывать микрочастицы, что приводит к дополнительному загрязнению препарата в процессе заполнения. В случае, когда форсунка находится внутри флакона, создается противоположенный эффект, т.е. заполняющая его жидкость создает во флаконе избыточное давление, препятствующее попаданию внутрь дополнительных загрязнений. Этот эффект также позволяет производить наполнение флакона
с достаточно высокой скоростью; 4. Должен отсутствовать эффект образования «последней капли», т.е. после окончания процесса дозирования должна быть исключена возможность образования капель препарата, которые могли бы упасть вне зоны флакона.
СПОСОБЫ ДОЗИРОВАННОГО НАПОЛНЕНИЯ ФЛАКОНОВ Г
Существует несколько способов дозированного наполнения флаконов жидкими лекарственными препаратами, которые, соответственно, реализуются в виде различных типов оборудования. Перистальтические насосы в основном используются в лабораторных условиях или в небольших производственных аптеках. Принцип их работы заключается в механическом передав-ливании (перекачки) жидкости, проходящей по гибкому силиконовому шлангу (рис. 1).
Основными достоинствами этого способа являются: простота конструкции устройства; отсутствие контакта жидкости с механическими частями ус-
тройства и, соответственно, отсутствие загрязнений. Недостатками, сильно ограничивающими их применение, являются: « малая производительность; + относительно высокая погрешность при дозировании (+5—10%); « быстрая истираемость шлангов, требующая их замены после 500—1000 доз. Ротационно-поршневые бесклапанные насосы — это наиболее часто применяемые в фармацевтической промышленности устройства (рис. 2). Основным элементом насоса является плунжерная пара, выполненная из коррозионно-стой-
ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ДОЗИРОВАННОГО НАПОЛНЕНИЯ ФЛАКОНОВ
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ
рисунок 5
| Зависимость производительности установки от дозы жидкости
рисунок 6
Зависимость производительности установки от дозы жидкости
диаметр отверстия наконечника: 1,6 мм 1,8 мм 2 мм 2,2 мм 2,6 мм 2,8 мм
а) наконечник форсунки
отклонение диаметра отверстия наконечника б) зависимость погрешности дозирования от отклонения диаметра наконечника от стандартного размера
рисунок 7
| Зависимость точности дозировки от расположения центра тяжести поплавка относительно уровня жидкости
а) поплавок
б) зависимость погрешности дозы от расположения центра тяжести поплавка относительно уровня жидкости
Л — расположение ц.т. поплавка относительно уровня жидкости ц.т. — центр тяжести поплавка
кой нержавеющей стали с определенным покрытием или керамики, трущиеся поверхности которой обработаны таким образом, что обеспечивают полную герметичность при работе с жидкостью. Внутренний цилиндр 1 имеет полость 2. Насос работает следующим образом: при движении внутреннего цилиндра вниз жидкость засасывается внутрь полости 2 (рис. 2а), затем внутренний цилиндр поворачивается на 180° вокруг своей оси и при движении цилиндра вверх (рис. 2б) жидкость выдавливается из внутренней полости.
Основные преимущества ротационно-поршневых насосов: « высокая точность дозирования; + высокая производительность;
+ возможность регулирования объема наполнения в 3-5 раз от минимального объема дозы.
ПОЛУАВТОМАТ РОЗЛИВА ПОРШНЕВОЙ I
На предприятии «ВИПС-МЕД» с использованием этого принципа разработан и выпускается полуавтомат розлива поршневой (ПРП), представленный на рисунке 3.
Основные технические характеристики данного полуавтомата: « производительность — 1100 шт/ч; « объем дозы — 5—500 мл (обеспечивается съемными плунжерными парами, в зависимости от конкретных объемов); + точность дозы +2,5%; + потребляемая мощность 250 Вт. Конструкция полуавтомата выполнена в соответствии с приведенными выше требованиями ОМР и используется для дозирования жидкостей в стерильных условиях. Кроме того, аналогичные конструкции насосов используются на нашем предприятии при производстве автоматических линий по наполнению и укупорке лекарственных средств типа ЛНУ-20.
УСТАНОВКА ОБЪЕМНОГО ДОЗИРОВАНИЯ С РОЗЛИВОМ ЖИДКОСТИ ГРАВИТАЦИОННЫМ СПОСОБОМ
В фармацевтике существует ряд жидких препаратов, при дозировании которых сложно использовать описанные выше принудительные методы подачи жидкости. Это биологические препараты, основной особенностью которых является ак-
тивное пенообразование при принудительной подаче жидкости. Розлив этих препаратов должен происходить медленно, самотеком, обеспечивающим ламинарное движение потока жидкости. Для розлива такого типа жидкостей на нашем предприятии была разработана компактная высокопроизводительная установка кассетного розлива (рис. 4). Зависимость производительности данной установки от дозы представлена на рисунке 5. Реальная ее производительность с учетом технологических перерывов в производстве для 10 миллилитровых пеницилли-новых флаконов может быть обеспечена на уровне 6—7 тыс. шт./ч. Принцип работы установки кассетного розлива (УКР) заключается в следующем. Жидкость поступает в цилиндр (1), в котором размещен поплавок (2), и снаружи цилиндра — верхний и нижний ограничители доз (3). При наполнении цилиндра поплавок поднимается вместе с уровнем жидкости, при достижении верхнего ограничителя дозы поступление жидкости в цилиндр прекращается. Затем кассета автоматически перемещается в первое положение, форсунки (4) опускаются внутрь флаконов, открываются клапаны
(5), и жидкость по силиконовым шлангам
(6) заполняет флаконы (7). Затем весь цикл повторяется автоматически до полного заполнения всех флаконов, находящихся в кассете. Установка и снятие кассет производится вручную.
Одной из основных проблем, возникших при разработке полуавтомата розлива поршневого, является обеспечение точности дозирования. Как показали наши исследования, точность дозирования зависит, в основном, от точности изготовления отверстия наконечника форсунки. Зависимость погрешности (в %) дозирования от отклонения диаметра наконечника от стандартного размера форсунки
октябрь 200з| РШШШМ
ПРОМЫШЛЕННОСТЬ ОБОРУДОВАНИЕ ДЛЯ ДОЗИРОВАННОГО НАПОЛНЕНИЯ ФЛАКОНОВ
приведена на рисунке 6. Исходя из результатов исследований, мы можем подбирать оптимальные диаметры форсунок и предельно допустимые отклонения, которые обеспечивают высокую производительность установки и точность дозирования на уровне +2,5%. Еще одним очень важным элементом конструкции, влияющим на точность дозировки, является расположение центра тя-
жести поплавка относительно уровня жидкости (рис. 7).
Благодаря проведенным исследованиям удалось определить положение центра тяжести поплавка, обеспечивающего очень высокую точность дозирования. Таким образом, было разработано и освоено серийное производство компактной, относительно недорогой установки кассетного розлива, обладающей следующими параметрами:
+ производительность (при дозе 10 мл) — 6-7 тыс. фл./ч;
+ точность дозирования — +2,5%; « потребляемая мощность — 90 Вт; Ф масса — 65 кг.
Установка кассетного розлива выполнена в соответствии с перечисленными выше требованиями GMP и может быть использована в стерильных зонах.
ПРАКТИКУМ ПО GMP
Павел НОСЫРЕВ, Марина НОСЫРЕВА, Татьяна РАССКАЗОВА, Наталья КОРНЕЕВА,
ОАО «Ай Си Эн Лексредства»
Валидация аналитических
методик:
ТЕОРИЯ И ПРАКТИКА (ЧАСТЬ I)
В системе обеспечения качества фармацевтической продукции важную роль играет аналитический контроль сырья, полупродуктов и продуктов. Аналитические методы начинают применяться на стадии разработки и испытания препаратов, технологий производства и продолжают использоваться при серийном выпуске фармацевтической продукции.
НЕОБХОДИМОСТЬ ВАЛИДАЦИИ АНАЛИТИЧЕСКИХ МЕТОДИК I
Для того чтобы аналитическая методика заняла достойное место в системе обеспечения качества, соответствовала своему назначению, то есть гарантировала достоверные и точные результаты анализа, предусмотрена процедура валидации аналитических методик. Необходимость валидации всех аналитических методик не вызывает сомнений — это один из элементов валида-ции всего процесса производства лекарств. Кроме того, с практической точки зрения, валидация аналитических методик дает ряд существенных «вторичных» полезных эффектов. Во-первых, при проведении валидации в процессе разработки новых методик можно своевременно выявить их недостатки и на ранних стадиях существенно улучшить методику. Во-вторых, при грамотно и качественно выполненной работе появляется уверенность и в методике, и в качестве анализируемого препарата. В-третьих, в процессе вали-дации обязательно принимают практическое участие различные аналитические лаборатории. Практика валида-ционных экспериментов дает понимание сути методики и осознание необ-
ходимости строгого соблюдения ее параметров. В результате, при последующей эксплуатации валидированной методики значительно снижается вероятность ошибок.
Начальный практический опыт валидации аналитической методики мы приобрели в 1998 г. при освоении нового препарата. При этом валидация для нас была не целью, а средством: необходимо было изменить методику количественного определения препарата. При этом нужна была уверенность в том, что новая методика работает хорошо и не создаст нам проблем в дальнейшем. Для этого было решено провести валидацию методики и заодно испытать на практике, насколько это реально в условиях рядового российского фармацевтического предприятия. Следует отметить, что метрологические испытания вновь разрабатываемых методик по ряду параметров (линейность, сходимость результатов и пр.) проводились нами и ранее.
Первая проблема, с которой мы столкнулись, — недостаток литературы по данному вопросу. Источник, на который мы опирались, — фармакопея США 23 издания (ШР 23) [1]. Был разработан достаточно подробный план,
определено необходимое количество экспериментов (более 600 анализов), разработаны критерии для оценки параметров валидации. Практические работы по валидации методики проводились в двух аналитических лабораториях с использованием разных приборов. Все работы, включая составление плана, обработку результатов и составление отчета, заняли около месяца. Вновь к валидации аналитических методик мы вернулись в 2000 г. — и уже с более глубоким пониманием процесса валидации. Прежде всего, была разработана и утверждена документация по процедуре валидации методик с подробным описанием процесса подготовки, проведения валидации, критериев. За основу по-прежнему брали статью Validation of Compendial Methods USP 23, критерии разрабатывали самостоятельно, исходя из практического опыта и разумных соображений. Более 3 лет большая группа специалистов нашего предприятия систематически занимается валидацией аналитических методик различных типов и предназначений. За это время нами проведена валидация более 50 аналитических методик различных типов: ВЭЖХ, ГЖХ, ТСХ, спектрофотометри-ческие, титриметрические, методики количественного определения, определения растворения и однородности дозирования, примесей, остаточного загрязнения поверхности оборудования после очистки и пр. Отработан механизм процесса валидации, пере-
