Обновление рекомендаций по назначению деносумаба при постменопаузальном остеопорозе: современные клинические данные Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

$

АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ

Обновление рекомендаций по назначению деносумаба при постменопаузальном остеопорозе современные клинические данные

К. Мушиц, А. Фарлайтнер-Паммер, Й. Хубер, Е. Прайзингер, Ш. Кудлацик, Г. Реш_

Деносумаб - человеческое моноклональ-ное антитело против лиганда ключевого остео-кластогенного фактора RANK, в настоящее время разрешен к применению для лечения постменопаузального остеопороза. Деносумаб во многом отличается от бисфосфонатов, к примеру, своей способностью действовать во внеклеточном компартменте и распределяться по всей костной ткани. Напротив, бисфосфонаты попадают в остеокласты и располагаются главным образом по поверхности костей. Это объясняет дополнительные преимущества перехода на деносумаб для пациентов с остеопорозом, ранее получавших бисфосфонаты. Согласно параллельным исследованиям, переход на деносумаб приводил к большему увеличению минеральной

Госпиталь Св. Винсента, Венский медицинский университет, Вена, Австрия

плотности костной ткани (МПКТ) и более выраженному снижению процессов костного ремо-делирования по сравнению с продолжением приема алендроната. Дополнительные анализы III фазы испытания FREEDOM продемонстрировали, что уменьшение частоты переломов было особенно выраженным в компактном веществе костей, например, запястья. Кроме того, лечение деносумабом в течение 5 и 8 лет продемонстрировало устойчивое снижение риска переломов, увеличение МПКТ и хорошую переносимость. 7-летнее продолжение исследования FREEDOM и III фаза испытаний, в которой оценивается применение деносумаба при лечении остео-пороза у мужчин, в ближайшем будущем должны подтвердить полученные данные.

Ключевые слова:

постменопаузаль-ный остеопороз, деносумаб, переломы, минеральная плотность костной ткани, обзор

Update on denosumab in postmenopausal osteoporosis - recent clinical data

C. Muschitz,A. Fahrleitner-Pammer, J. Huber, st. Vincent Hospital, Medical Department II, Academic Teaching

E. Preisinger, S. Kudlacek, H. Resch Hospital, Medical University of Vienna, Austria

Denosumab, a fully human monoclonal antibody against the key osteoclastogenic factor RANK ligand, is currently approved for the treatment of postmenopausal osteoporosis. Denosumab differs from bisphosphonates in many aspects, for example, its ability to act in the extracellular compartment and its likelihood to be distributed throughout the skeleton. In contrast, bisphosphonates have to be internalized by osteoclasts and are mainly located across bone surfaces. This could explain why patients with osteoporosis, who are already treated with bisphosphonates, might experience further benefit when switching to denosumab. Head-to-head studies revealed that transition to

denosumab resulted in a greater increase of bone mineral density (BMD) and a greater reduction of bone turnover than did continued alendronate. Additional analyses of the phase 3 FREEDOM trial demonstrated that fracture reduction was particularly high in cortical bone, such as the wrist. In addition, denosumab treatment for a 5-and 8-year period showed sustained reduction in fracture risk, increase in BMD and continued to be well tolerated. The 7-year extension study of FREEDOM and a phase 3 trial evaluating denosumab for the treatment of male osteoporosis are still ongoing and will provide supportive data in the near future.

Key words:

postmenopausal osteoporosis, denosumab, fractures, bone mineral density, review

Wien Med Wochenschr. - 2012. - Vol. 162 (N17-18). - P. 374-379.

46

akusherstvo_2_2Ui3.indd 40 W 13.Uy.2U13 10:45:55

ВВЕДЕНИЕ

В менопаузе снижение уровней эстрогенов приводит к увеличению резорбции костной ткани [1]. В первую очередь этот процесс поражает губчатое вещество костной ткани, крайне чувствительной к изменениям в процессах резорбции и новообразования [2]. Обновление компактного вещества костей значительно замедляется и становится менее чувствительным к изменениям перестройки костной ткани, поэтому существенная потеря компактного вещества костной ткани возникает в менопаузе позднее, в возрасте от 65 лет и старше [2].

Наиболее разрушительное последствие остеопороза -остеопорозные переломы, особенно часто встречающиеся в области шейки бедренной кости. Остеопорозные переломы могут появляться в любых костях скелета, и их частота с возрастом только увеличивается [1]. Наиболее частой локализацией переломов являются шейка бедренной кости, позвонки и кости запястья [3]. Позвонки примерно на 70% состоят из губчатого вещества костной ткани [4], а частота переломов позвонков повышается сразу после наступления менопаузы, что коррелирует с ранней потерей губчатой костной ткани. Частота переломов шейки бедренной кости, на 75% состоящей из губчатой костной ткани, увеличивается после наступления менопаузы (у женщин старше 70 лет) и коррелирует со снижением плотности губчатого и компактного вещества костной ткани [4].

За последние 15 лет идентифицированы ключевые регуляторы образования и резорбции костной ткани [5, 6]. Обязательный медиатор формирования, функционирования и поддержания жизнеспособности остеокластов -активатор рецептора лиганда ядерного фактора каппа-B (лиганд RANK). Лиганд RANK опосредует свои эффекты посредством связывания с RANK-рецептором на клетках -предшественницах остеокластов и зрелых остеокластах. Это взаимодействие приводит к активации, миграции, дифференцировке и слиянию гематопоэтических клеток остеокластической линии, что в конечном итоге приводит к появлению зрелых остеокластов. В норме этот процесс регулируется эндогенным растворимым агонистом, называемым остеопротегерин (ОПГ). ОПГ - рецептор-ловушка, который связывается с лигандом RANK, что препятствует его связыванию с RANK. Понимание этих базовых процессов позволило разработать новые препараты для лечения заболеваний, сопровождаемых повышенной резорбцией костной ткани.

ДЕНОСУМАБ И БИСФОСФОНАТЫ -РАЗНЫЕ МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ

Деносумаб - моноклональные антитела человека, специфически связывающиеся с лигандом RANK человека [7, 8]. Связывание деносумаба с лигандом RANK подавляет активацию RANK на поверхности остеокластов и их предшественников, что приводит к снижению резорбции костной ткани и повышению ее массы, а также увеличению прочности компактного и губчатого вещества костей. Деносумаб вводят подкожно каждые 6 мес [9]. После введения препарат постоянно циркулирует в крови и вне-

клеточной жидкости, что позволяет ему достичь как губчатого, так и компактного вещества костной ткани [10].

Напротив, бисфосфонаты прочно связываются с гид-роксиапатитом и подавляют резорбцию путем индукции апоптоза остеокластов [11]. Бисфосфонаты локализуют участки костной ткани, где происходит отложение минеральных веществ под остеобластами и где костная ткань подвергается резорбции остеокластами. Они встраиваются в костную ткань и остаются неактивными до тех пор, пока не высвободятся путем опосредованной остеокластами резорбции костной ткани. Затем происходит их захват остеокластами путем эндоцитоза. Проникновение внутрь клеток приводит к нарушению функций цитоскеле-та, утрате остеокластами ориентации и их отсоединению от поверхности костной ткани [11, 12]. Бисфосфонаты преимущественно располагаются на поверхности костной ткани, особенно в той ее части, которая расположена рядом с костным мозгом (например, на эндокортикальных и трабекулярных поверхностях). Только небольшие их количества достигают менее васкуляризированных глубоких участков компактного вещества костной ткани [13]. По этой причине бисфосфонаты более сильно влияют на плотное вещество костной ткани.

Одна из характеристик, отличающих деносумаб от бисфосфонатов, заключается в том, что бисфосфонаты проникают внутрь остеокластов, чтобы воздействовать на них, тогда как деносумаб действует во внеклеточном пространстве [10, 11]. Кроме того, деносумаб отличается от бисфосфонатов по ожидаемому распределению в костной ткани. Будучи антителом, деносумаб может распределяться по всему скелету, включая внутрикортикальные участки [10]. Эти различия становятся особенно очевидными в случае назначения деносумаба пациентам, ранее получавшим терапию бисфосфонатами.

СРАВНЕНИЕ ДЕНОСУМАБА И АЛЕНДРОНАТА (ИССЛЕДОВАНИЕ STAND)

В III фазе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования изучали эффекты де-носумаба у пациенток, ранее получавших терапию бис-фосфонатами (исследование перехода от алендроната на деносумаб, Study of Transitioning from Alendronate to Denosumab - STAND) [14]. Женщин в возрасте старше 55 лет, ранее получавших терапию алендронатом в течение, как минимум, 6 мес, включали в группу перехода на деносумаб (60 мг подкожно каждые 6 мес, Q6M) или в группу продолжения приема внутрь алендроната (70 мг раз в неделю, QW). Все пациентки дополнительно получали препараты кальция и витамин D. Отобранные пациентки имели T-индекс ниже -2,0 и выше -4,0 в поясничном отделе позвоночника или шейке бедренной кости. Через 12 мес наблюдалось существенное увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника (3,03 против 1,85%; р<0,0125), шейке бедренной кости (1,90 против 1,05%; р<0,0001) и дистальной трети лучевой кости (0,87 против 0,15%; р<0,0125) на фоне терапии деносумабом по сравнению

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

47

$

с терапией алендронатом. МПКТ в поясничном отделе позвоночника, шейке бедренной кости и дистальной трети лучевой кости увеличилась на 64, 81 и 480% при терапии деносумабом по сравнению с алендронатом. Интересно отметить, что у пациенток, уже получавших алендронат, лечение деносумабом приводило к большему повышение МПКТ, чем при дальнейшем приеме алендроната во всех точках измерения, кроме того, это различие было более выражено в областях первично образованного компактного вещества, например, дистальной трети лучевой кости. Это наблюдение может объясняться разными механизмами действия данных препаратов. Деносумаб способен достигать таких мест в организме, которые недоступны для алендроната даже при длительной терапии (в среднем 36 мес). Эту гипотезу подтверждают различные сравнительные исследования, в которых оценивали экспрессию ПТГ и порозность компактного вещества дистальной части лучевой кости на фоне приема алендроната, деносумаба или плацебо [15]. Уровни ПТГ увеличивались преходящим образом при терапии деносумабом и алендронатом, но не при приеме плацебо. Более выраженный эффект наблюдался в группе деносумаба (p<0,05). В итоге порозность дистальной части лучевой кости снизилась на 0,3% через 12 мес приема деносумаба, тогда как в группе алендроната и плацебо наблюдалось ее повышение (+2,9% и 5,2%, соответственно). В заключение следует сказать, что деносумаб, вероятно, действует путем прямого подавления активности остеокластов, что приводит к замедлению обновления костной ткани. Кроме того, возможен непрямой эффект деносумаба в виде увеличения уровня ПТГ. Это может положительно влиять на перестройку костной ткани, запуская остеогенез.

УМЕНЬШЕНИЕ РИСКА ПЕРЕЛОМОВ (ИССЛЕДОВАНИЕ FREEDOM)

Fracture Réduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM, оценка уменьшения частоты переломов на фоне приема деносумаба каждые 6 мес при остеопорозе) - это рандомизированное плацебо-контролируемое исследование III фазы которое проводилось в течение 36 мес для оценки эффективности деносумаба в снижении риска переломов у 7868 женщин в периоде постменопаузы [16]. Пациентки с T-индексом ниже -2,5 и выше -4,0 распределялись случайным образом для получения либо 60 мг деносумаба подкожно каждые 6 мес или плацебо. Кроме того, все пациентки получали препараты кальция (500-1000 мг/сут) и витамин D (400800 МЕ). Полученные показатели отражены в табл. 1.

Через 36 мес частота возникновения новых переломов позвонков в группах деносумаба и плацебо составила 2,3 и 7,2%, соответственно. Это соответствует снижению относительного риска на 68% (p<0,001). По сравнению с плацебо деносумаб снижал относительный риск переломов как для тазобедренного сустава, так и для других локализаций на 40% (p=0,04) и 20% (p=0,01), соответственно. Продемонстрировано, что снижение риска перелома не зависит от возраста (показатель взаимодей-

Таблица 1. Отдельные исходные показатели пациенток в III фазе исследования FREEDOM [16]

Показатель Деносумаб Плацебо

(n=3902) (n=3906)

Средний возраст, лет 72,3±5,2 72,3±5,2

Возрастные группы, число (%)

<70 лет 1030 (26,4) 1028 (26,3)

70-74 лет 1637 (42,0) 1642 (42,0)

>75 лет 1235 (31,7) 1236 (31,6)

Индекс массы тела 26,0±4,1 26,0±4,2

T- индекс

Поясничный отдел позвоночника -2,82±0,70 -2,84±0,69

Тазобедренный сустав в целом -1,89±0,81 -1,89±0,81

Шейка бедренной кости -2,15±0,72 -2,17±0,71

Распространенность переломов позвонков, число (%)

Да 929 (23,8) 915 (23,4)

Нет 2,864 (73,4) 2,854 (73,1)

Нечитаемые или пропущенные 109 (2,8) 137 (3,5)

данные

Концентрация в сыворотке крови 23,1±11,7 22,9±11,3

25-гидроксивитамина Э, нг/мла

а Пациенток с отдельными значениями более 200 нг/мл исключали из анализа.

ствия 0,5) [17]. Posthoc-анализ исследования выявил, что у пациенток с повышенным риском перелома шейки бедренной кости (старше 75 лет) деносумаб значимо снижал среднее число переломов шейки бедренной кости до уровня, фиксируемого у более молодых пациенток [18]. У пациенток старше 75 лет относительный риск перелома составил 62%, тогда как у более молодых пациенток этот показатель достиг 6%.

В ходе исследования МПКТ повысилась на 9,2% (поясничный отдел позвоночника) и 6% (тазобедренный сустав) в группе пациенток, получавших деносумаб, по сравнению с пациентками, получавшими плацебо. Это отражает устойчивое снижение маркеров обновления костной ткани: через 1 и 36 мес терапии деносумабом уровни C-телопептида снизились на 86 и 72% соответственно. В конце исследования уровни P1NP в группе деносумаба были на 76% ниже, по сравнению с группой плацебо.

В недавно проведенном субанализе исследования FREEDOM оценивали частоту переломов запястья, а также МПКТ на всех участках лучевой кости (в одной трети, дистальной части и для лучевой кости в целом) [19]. Для совокупной популяции частота переломов костей запястья составила 2,9 и 2,5% для групп плацебо и деносумаба соответственно (отношение рисков 0,84; р=0,21). Однако в группе пациенток высокого риска (T-индекс ниже -2,5 для шейки бедренной кости) различие было более существенным и показало абсолютное снижение риска на 1,6% (р=0,03). Это соответствует снижению относительного риска на 40% и аналогично показателям для пациенток из группы низкого риска, получавших плацебо (рис. 1). Кроме того, деносумаб существенно

48

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013

ф

г

40%

(5%, 62%) р = 0.03)

Плацебо Деносумаб

-4% (-51%, 28%) р=0.2)

Всего Группа высокого риска Группа низкого риска

3,906 3,902 1,406 1,384 2,500 2,518

Рис. 1. Частота переломов костей запястья (%) после 36 нед применения деносумаба по сравнению с плацебо в исследовании FREEDOM [19]. Частота переломов костей запястья оценивалась для всех участниц исследования FREEDOM (плацебо (n=3906), деносумаб (n=3902)). Показатели над колонками показывают уровень снижения относительного риска (95% ДИ). В группу высокого риска вошли пациентки, исходный T-индекс шейки бедренной кости которых был ниже -2,5, а в группу низкого риска - с исходным значением T-индекса выше -2,5.

Долгосрочная терапия деносумабом (n=2208) , Плацебо (n=2088)

Долгосрочная терапия деносумабом (n=2208) Плацебо (n=2088)

Рис. 2. Увеличение МПКТ поясничного отдела позвоночника (а) и тазобедренного сустава (b) в течение долгосрочной терапии деносумабом в сравнении с плацебо в ходе продолжения исследования FREEDOM (*p<0,05 в сравнении с исходными значениями для FREEDOM; +p<0,05 при сравнении с исходными значениями для FREEDOM и продолжением исследования) [20].

повышал МПКТ и расчетную прочность костной ткани по сравнению с исходными уровнями, а также показателями группы плацебо. Такого рода влияние на компактное вещество костной ткани может объяснять такие хорошие показатели после его применения в группе пациенток с высоким риском переломов, не относящимися к переломам позвонков.

Значимых различий по частоте побочных эффектов, тяжелым побочным эффектам и количеству пациентов, отказавшихся от участия в исследовании из-за побочных эффектов, между обеими группами исследования не отмечено [16]. Частота развития тяжелых инфекционных поражений кожи (флегмона) была существенно выше в группе деносумаба (0,3 против<0,1%; p=0,002). Однако

49

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

#

akusherstvo 2 2Q13.mdd 49 +ffi+ 13.09.2013 16:45:55

а

IU

I

Частота новых переломов позвонков Исследование FREEDOM

Продолжение

4,0 -|

3,5 -

3,0 -

2,5 -

я

о 2,0 -о

:г 1,5 -

1,0 -

0,5 -

0,0 -

Щ Плацебо Деносумаб

3,5 3,0 2,5

со

о

S 2,0 1

р

е

1,5 1,0 0,5 0,0

3,1%

3,1%

2,2%

0,9%

1

0,7%

1,1%

I

3 691

3 702

3 400

3 453

3 186

3 247

2 3

Длительность терапии деносумабом в годах

Частота переломов другой локализации Исследование FREEDOM

Продолжение

3,1%

Щ Плацебо Деносумаб

2,6%

2.7%

2,3%

1,9%

Длительность терапии деносумабом в годах

Рис. 3. Частота переломов позвонков (а) и переломов другой локализации (b) в течение долгосрочного лечения деносумабом по сравнению с плацебо в рамках продолжения исследования FREEDOM (*частота рассчитывалась повторно на один год) [20].

общая частота выявления флегмон различалась несущественно (1,2 против 0,9%; p).

ДАННЫЕ МНОГОЛЕТНИХ НАБЛЮДЕНИЙ

Всем пациенткам, завершившим исследование FREEDOM, было предложено дополнительное участие в начинающемся неслепом 7-летнем исследовании, продолжающем FREEDOM [20]. Пациенток из группы плацебо переводили на деносумаб, а пациентки, которых изначально распределили в группу деносумаба, продолжали прием препарата, поэтому в будущем будут получены данные по долгосрочной эффективности и безопасности его приема среди пациенток, получавших деносумаб в течение 10 лет.

Всего в исследовании приняло участие 4550 пациенток (70,2%). В долгосрочное продолжение исследования из исследования FREEDOM были включены 2207 пациенток, ранее принимавшие плацебо (группа de novo), остальные 2343 пациентки получали деносумаб (долгосрочная группа). Запланированный промежуточный анализ, выполненный через 2 года после начала продолжения испытания продемонстрировал, что лечение деносума-бом в течение 5 лет в долгосрочной группе продолжило существенно увеличивать МПКТ без достижения плато. В течение 4-го и 5-го годов МПКТ поясничного отдела позвоночника дополнительно увеличилось на 1,9 и 1,7%, а МПКТ тазобедренного сустава в целом на 0,7 и 0,6% (для всех p<0,0001 по сравнению с показателями на момент начала продолжения; рис. 2). Увеличение общей МПКТ при 5-летней терапии деносумабом составило 13,7 и 7,0%

50

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013

13 09 2.013 1645 55

для поясничного отдела позвоночника и тазобедренного сустава в целом. В группе de novo улучшение МПКТ было сопоставимо с первыми 2 годами лечения в долгосрочной группе, составив 7,9% для поясничного отдела позвоночника и 4,1% для тазобедренного сустава в целом. Частота новых переломов позвонков и других костей продолжила снижаться в течение 4-го и 5-го годов лечения на 1,4% для новых переломов позвонков и на 1,2% и 1,1% для переломов другой локализации (рис. 3). Частота переломов в течение первых 3-х лет в группе плацебо находилась в пределах 2,2 и 3,1%.

Профиль безопасности и частота развития побочных эффектов в продолжении испытания были сопоставимы с исследованием FREEDOM [21]. Ежегодная частота развития тяжелых инфекций и злокачественных новообразований не увеличилась за период свыше 5 лет терапии деносумабом. Кроме того, дисбаланс в тяжелых кожных инфекциях, наблюдавшийся в течение первых 3 лет в испытании FREEDOM на фоне терапии деносумабом (в ходе продолжения проведения исследования), не отмечен.

Дополнительные долгосрочные данные по лечению деносумабом оценивались во II фазе исследования и его продолжении [22, 23]. В этом исследовании женщины в периоде постменопаузы с T-индексом от -1,8 до -4,0 поясничного отдела позвоночника и/или от -1,8 до -3,5 тазобедренного сустава или шейки бедренной кости случайным образом распределялись в группы плацебо, ален-дроната или различных доз деносумаба [22]. Через 4 года пациентки могли принять участие в продолжении исследования на дополнительные 4 года приема деносумаба таким образом, что пациентки, исходно распределенные для получения деносумаба, подвергались лечению этим препаратом в течение 8 лет, а пациентки распределенные случайным образом в другие две группы, получали дено-сумаб в течение 4-х лет [23]. В ходе продолжения проведения исследования все пациентки получали деносумаб в дозе 60 мг каждые 6 мес. У пациенток, получавших деносумаб в течение 8 лет (n=80), МПКТ поясничного отдела позвоночника и тазобедренного сустава увеличилась на 16,8% и 6,9% по сравнению с исходными значениями. При сравнении с исходными значениями для продолжения исследования увеличение для поясничного отдела позвоночника и тазобедренного сустава составили 5,8 и 2,0% соответственно. Пациентки, переведенные на деносумаб, в ходе продолжения проведения испытания (n=11) продемонстрировали сопоставимое улучшение МПКТ через 4 года, как и пациентки, изначально рандомизированные в группу деносумаба в первые 4 года.

ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЕ ДАННЫЕ -ИССЛЕДОВАНИЕ ADAMO

Дополнительно к обширным данным по эффективности и безопасности назначения препарата женщинам с постменопаузальным остеопорозом и пациентам, страдающим злокачественными новообразованиями, получающими гормональную абляцию, в ходе проведения исследования ADAMO в выборку будут включены дан-

ные от мужчин с остеопорозом (multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled study to compare the efficacy and safety of DenosumAb 60 mg every 6 months vs. placebo in Males with Osteoporosis; многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование сравнения эффективности и безопасности деносумаба в дозе 60 мг каждые 6 мес с плацебо у мужчин с остеопорозом) [24]. Данное испытание продолжается и в настоящее время. Мужчины могли принять участие в исследовании, если имели T-индекс ниже -2,0 и выше -3,5 (поясничный отдел позвоночника или шейка бедренной кости) или перенесли тяжелый остеопорозный перелом и T-индекс был ниже -1,0 или выше -3,5. До настоящего момента в исследование включено 242 пациента со средним возрастом 65,0 лет; 37,2% из них ранее перенесли перелом. Результаты исследования недоступны, поскольку испытание продолжается и остается слепым.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Были проведены исследования по влиянию деносу-маба на ход терапии постменопаузального остеопороза в масштабной клинической программе, в которое вошли данные 4-х исследований III фазы и приняли участие свыше 10 000 пациенток. В этих испытаниях деносумаб доказал существенное увеличение МПЮ" по сравнению с показателями группы плацебо или алендроната. ^оме того, риск остеопорозных переломов в ходе лечения снижался. Деносумаб вводится 1 раз в каждые 6 мес, что потенциально улучшает соблюдение назначенного лечения пациентами. Несмотря на его длительный период полувыведения, эффект деносумаба полностью обратим. Деносумаб хорошо переносится; нейтрализующие антитела отсутствуют.

БЛАГОДАРНОСТИ

Авторы благодарят всех австрийских исследователей проекта FREEDOM за их помощь, в том числе по сбору данных, и работу с пациентами.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ

Все авторы работают в качестве руководящих или координирующих исследователей в проекте FREEDOM, Австрия.

Christian Muschitz получал гонорары за лекции от компаний Amgen, Novartis, Servier, Eli Lilly, Nycomed/Takeda, а также образовательные гранты/финансовую поддержку исследований от компаний Roche Austria, Eli Lilly Austria и Amgen Austria.

Astrid Fahrleitner-Pammer получала гонорары за лекции от компаний Amgen, Biomedika, Daichii, Roche, Novartis, Merck, MSD, Sanofi-Aventis, Eli Lilly, Takeda, Servier и образовательные гранты.

Johannes Huber, Elisabeth Preisinger и Stefan Kudlacek сообщают об отсутствии конфликтов интересов в отношении данной публикации.

Heinrich Resch получал гонорары за лекции от компаний Amgen, Novartis, Servier, Eli Lilly, Nycomed/Takeda, Merck (MSD) и образовательные/исследовательские гранты от компаний Eli Lilly и Roche.

Ф

Журнал для непрерывного медицинского образования врачей

51

СВЕДЕНИЯ О ВЕДУШЕМ АВТОРЕ

Кристиан Мушиц - доктор медицины, исследовательская группа VINFORCE, Госпиталь Св. Винсента, второе терапевтическое отделение, Венский медицинский университет, Вена, Австрия Е-тай: christian.muschitz@bhs.at

ЛИТЕРАТУРА

$

1. Sambrook P., Cooper C. Osteoporosis // Lancet. - 2006. -Vol. 367. - P. 2010-2018.

2. Zebaze R.M., Ghasem-Zadeh A., Bohte A. et al. Intracortical remodelling and porosity in the distal radius and postmortem femurs of women: a cross-sectional study // Lancet. - 2010. -Vol. 375. - P. 1729-1736.

3. Johnell O., Kanis J.A. An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporotic fractures // Osteoporos Int. - 2006. - Vol. 17. - P. 1726-1733.

4. Dempster D.W. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of bone metabolism. 7th ed. ASBMR: Washington; 2008. - P. 7-11.

5. Boyle W.J., Simonet W.S., Lacey D.L. Osteoclast differentiation and activation // Nature. - 2003. - Vol. 423. - P. 337-342.

6. Boyce B.F., Xing L. Biology of RANK, RANKL, and osteoprote-gerin // Arthritis Res Ther. - 2007. - Vol. 9 (Suppl 1). - S1-7.

7. Tsourdi E., Rachner T.D., Rauner M. et al. Denosumab for bone diseases: translating bone biology into targeted therapy // Eur J Endocrinol. - 2011. - Vol. 165. - P. 833-840.

8. Moen M.D., Keam S.J. Denosumab: a review of its use in the treatment of postmenopausal osteoporosis // Drugs Aging. -2011. - Vol. 28. - P. 63-82.

9. Denosumab (Prolia®) Summary of product characteristics. Amgen Inc.

10. Baron R., Ferrari S., Russell R.G.G. Denosumab and bisphosphonates: different mechanisms of action and effects // Bone. - 2011. - Vol. 48 (N 4). - P. 677-692.

11. Russell R.G.G., Xia Z., Dunford J.E. et al. Bisphosphonates: an update on mechanisms of action and how these relate to clinical efficacy // Ann NY Acad Sci. - 2007. - Vol. 1117. -P. 209-257.

12. Weinstein R.S., Roberson P.K., Manolagas S.C. Giant osteoclast formation and long-term oral bisphosphonate therapy // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 360. - P. 53-62.

13. Kimmel D.B. Mechanism of action, pharmacokinetic and pharmacodynamic profile, and clinical applications of nitrogen-containing bisphosphonates. J Dent Res. 2007;86:1022-33.

14. Kendler D.L, Roux C., Benhamou C.L. et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy // J Bone Miner Res. - 2010. - Vol. 25. - P. 72-81.

15. Seeman E., Libanati C., Austin M. et al. The transitory increase in PTH following denosumab administration is associated with reduced intracortical porosity: a distinctive attribute of denosumab therapy // J Bone Mineral Res. - 2011. - Vol. 26 (Suppl 1):S22, #1064.

16. Cummings S.R., Martin J.S., McClung M.R. et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis // N Engl J Med. - 2009. - Vol. 361. - P. 756-765.

17. Rizzoli R., Boonen S., Bone H.G. et al. The effect of denosumab on vertebral fracture risk by type and subgroup: results from the FREEDOM trial // Osteoporosis Int. - 2010. - Vol. 21 (Suppl 1). - P. 357-358 (Abstract P841).

18. Boonen S., Adachi J.D., Man Z. et al. Treatment with denosumab reduces the incidence of new vertebral and hip fractures in postmenopausal women at high risk // J Clin Endocrinol Metab. - 2011. - Vol. 96. - P. 1727-1736.

19. Simon J., Recknor C., Moffet A. et al. Effects of Denosumab on radius BMD, strength, and wrist fractures: results from the Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6 Months (FREEDOM) Study // J Bone Mineral Res. -2011. - Vol. 26 (Suppl 1). - S20-21, #1062.

20. Papapoulos S., Chapurlat R., Libanati C. et al. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension // J Bone Miner Res. - 2012. - Vol. 27. - P. 694-701.

21. Bone H.G., Chapurlat R., Libanati C. et al. Safety observations from denosumab long-term extension and cross-over studies in postmenopausal women with osteoporosis // J Bone Mineral Res. - 2011. - Vol. 26 (Suppl 1):S22-23, #1065.

22. Miller P.D., Bolognese M.A., Lewiecki E.M. et al. Effect of denosumab on bone density and turnover in postmenopausal women with low bone mass after long-term continued, discontinued, and restarting of therapy: a randomized blinded phase 2 clinical trial // Bone. - 2008. - Vol. 43. - P. 222-229.

23. McClung M.R., Lewiecki E.M., Bolognese M.A. et al. Effects of denosumab on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover: 8-year results of a phase 2 clinical trial // J Bone Min Res. - 2011. - Vol. 26:Abstract 1061.

24. Orwoll E., Stubbe Teglbjoerg C., Langdahl B. et al. A phase 3 Study of the efficacy and safety of denosumab in men with low bone mineral density: design of the ADAMO trial // J Bone Mineral Res. - 2011. - Vol. 26 (Suppl 1):#MO0442.

52

АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ: новости, мнения, обучение №2 2013