CC BY
34
I I I I I I
■ I I I
Новости клеточных технологий
НОВОСТИ КЛЕТОЧНЫХ ТЕХНОЛОГИИ
КЛЕТОЧНАЯ БИОЛОГИЯ
Облучение определяет отрицательный эффект применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора после аллогенной трансплантации костного мозга
Широко применяющийся для лечения злокачественных гематологических заболеваний метод трансплантации костного мозга или гемопоэтических стволовых клеток (ГСК), полученных из периферической крови после мобилизации в сосудистое русло, включает применение на подготовительном этапе протоколов, направленных на ликвидацию трансформированных клеток. Они могут включать в себя как применение высоких доз химиопрепаратов, так и тотальное облучение организма. Так как в большинстве случаев выполняются аллогенные трансплантации костного мозга, в послеоперационном периоде приходится «балансировать» между, с одной стороны, восстановлением гранулоцитоза для предотвращения фатальных инфекционных осложнений, а с другой, профилактикой реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ).
В первый месяц после трансплантации основные усилия направлены на восстановление клеток иммунной системы, которое оценивается, в основном, по количеству гранулоцитов в крови и считается достаточным для предотвращения гибели от инфекционных осложнений при их уровне порядка 500/мл и более (минимально допустимо — 100/мл. [1]). Без применения стимулирующих воздействий концентрация гранулоцитов 500/мл достигается после трансплантации костного мозга в среднем за три, а при введении ГСК, полученных из периферической крови, — за две недели [2]. В этой связи, для ускорения восстановления иммунной системы используют ряд дополнительных воздействий, как то введение биологически активных веществ, активирующих гранулоцитопоэз, или лимфоцитарных масс.
Показано, что использование гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) после трансплантации костного мозга сокращает время достижения необходимой концентрации гранулоцитов (500/мл) до 5^6 сут., а в случае введения ГСК, полученных из периферической крови, — до 3^4 сут. [2]. Вместе с тем, на данный момент нет однозначных данных об отрицательном эффекте применения Г-КСФ: одни авторы отмечают увеличение частоты развития РТПХ при использовании В-СБГ [3], другие связи между его введением и РТПХ не наблюдают [4, 5].
В этой связи, значительный интерес представляет исследование Е. Могпэ с соавт. (2009), в определенной степени раскрывающее механизм побочного действия Г-КСФ и объясняющее тем самым причины противоре-
чивости данных более ранних исследований. Работа была выполнена на мышах с моделью РТПХ, полученной после аллогенной трансплантации костного мозга. Смерть животных контрольной группы (без применения дополнительных вмешательств) от РТПХ наблюдалась в среднем через 47 сут., а введение Г-КСФ (по 2 мг один раз в сутки в течение первых 10 сут., подкожно) в посттрансплантационном периоде уменьшало время выживаемости до 25^27 сут.
Авторы показали, что ускорение развития РТПХ было обусловлено увеличением количества Сй8+-Т-лимфо-цитов, а также сопровождалось резким транзиторным увеличением концентрации г-интерферона в сыворотке крови в первые дни после трансплантации, связанным с ростом уровня и активности продуцирующих его iNKT-клеток. Более того, применение Г-КСФ в случае аллогенной трансплантации костного мозга, полученного от доноров, генетически дефицитных в отношении iNKT-клеток, не приводило к уменьшению срока выживаемости. Кроме того, эффект Г-КСФ не наблюдался в случае использования в качестве реципиентов животных с генетически обусловленным отсутствием рецептора к Г-КСФ.
Одним из ключевых звеньев развития РТПХ являются дендритные клетки реципиента [6]. Г-КСФ стимулирует экспрессию дендритными клетками CD1d, который участвует в активации iNKT-клеток, индуцируя продукцию ими у-интерферона. у-интерферон, в свою очередь, усиливает экспрессию антигенпрезентирующими клетками корецептора CD40 [7]. Через CD40 дендритные клетки оказывают активирующее влияние на CD8+-T-лимфоциты, непосредственно вовлеченные в реакцию отторжения [6]. Установив, что введение Г-КСФ существенно ускоряет скорость развития реакции «трансплантат против хозяина», что соответствует данным О. Ringden с соавт. (2004), исследователи задались вопросом, почему аналогичные результаты не наблюдались в работе, выполненной Н. Khoury с соавт. (2006) под эгидой международного регистра трансплантации костного мозга (International Bone Marrow Transplant Registry). Оказалось, что в исследовании О. Ringden с соавт. (2004) на претрансплантационном этапе применялось, в основном, кондиционирование тотальным облучением, а Н. Khoury (2006) использовал миелоабляцию химиотерапией. В этой связи, Е. Morris с соавт. (2009) показали, что именно облучение, а не химиотерапия,
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том IV, № 3, 2009
■■■ I I I I I I
■ I I I
Новости клеточных технологий
вызывает транзиторную (в течение первой недели) сенсибилизацию дендритных клеток к действию Г-КСФ за счет увеличения уровня экспрессии его рецептора. При этом в эксперименте in vitro индуцирующее действие облучения на продукцию рецептора Г-КСФ дендритными клетками не было воспроизведено, что указывает на вовлечение в процесс сенсибилизации каких-либо промежуточных веществ, образующихся в организме под действием радиоактивного излучения.
Таким образом, протоколы миелоабляции, применяющиеся в претрансплантационном периоде, оказывают влияние на клинический эффект дальнейших посттран-сплантационных мероприятий. Так, использование тотального облучения предопределяет необходимость отказа от введения Г-КСФ в первую неделю посттранспланта-ционного периода, что позволит нивелировать ускорение развития реакции «трансплантат против хозяина».
Введение пациенту с трансплантацией гемопоэтических клеток гранулоцитарного колониестимулирующего фактора [Г-КСФ] приводит к ускорению восстановления количества гранулоцитов [левая сторона). Однако, если в претрансплантационном периоде в качестве прекондиционирования использовалось тотальное облучение, введение Г-КСФ также отягощает реакцию «трансплантат против хозяина» [РТПХ] [правая сторона); АПК - антиген презентирующая клетка
ЛИТЕРАТУРА:
1. Offner F., Schoch G., Fisher L.D. et al. Mortality hazard functions as related to neutropenia at different times after marrow transplantation. Blood 1996; 88(101: 4058-62.
2. Dekker A., Bulley S., Beyene J. et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of prophylactic granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor after autologous and allogeneic stem cell transplantation. J. Clin. Oncol. 2DD6; 24(331: 5207—15.
3. Ringden 0., Labopin М., Gorin N.C. et al. Treatment with granulocyte colony—stimulating factor after allogeneic bone marrow transplantation for acute leukemia increases the risk of graft-versus-host disease and death: a study from the Acute Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J. Clin. Oncol. 2004; 22(3): 416—23.
4. Ho V.T., Mirza N.Q., Junco D.D. et al. The effect of hematopoietic growth factors on the risk of graft-vs-host disease after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a meta-analysis. Bone Marrow Transplant. 2003; 32[83: 771—5.
5. Khoury H.J., Loberiza F.J., Ringdwn 0. et al. Impact of posttransplantation G-CSF on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Blood 2006; 107(41: 1712—6.
6. Shlomchik W.D., Couzens M.S., Tang C.B. et al. Prevention of graft versus host disease by inactivation of host antigen-presenting cells. Science 1999; 285(5426): 412-5.
7. Morris E.S., MacDonald K.P., Hill G.R. Stem cell mobilization with G-CSF analogs: a rational approach to separate GVHD and GVL? Blood 2006; 107: 3430-5.
Порготовип ИЯ. Бозо
По материалам: Morris E.S., MacDonald К.Р., Kuns R.D. et al. Induction of natural killer T cell-dependent alloreactivity by administration of granulocyte colony-stimulating factor after bone marrow transplantation. Nat. Med. 2009; 15 (4): 436-41.
Клеточная трансплантология и тканевая инженерия Том IV, hl< 3, 2009
