CC BY
93
УДК 541.64:547.304.2
О ВОЗМОЖНОСТИ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ СИЛЬНОНАБУХАЮЩИХ ГИДРОГЕЛЕЙ ПОЛИГЕКСАМЕТИЛЕНГУАНИДИН ГИДРОХЛОРИДА ДЛЯ АДРЕСНОЙ ДОСТАВКИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
М.Н.Григорьева
Байкальский институт природопользования СО РАН,
Республика Бурятия, 670043, г. Улан-Удэ, ул. Сахьяновой, 6, gmn_07@bk.ru.
Полигексаметиленгуанидин гидрохлорид (ПГМГгх), получаемый поликонденсацией в расплаве гек-саметилендиамина (ГМДА) и гуанидин гидрохлорида (ГГХ), представляет собой водорастворимый полимер линейного или разветвленного строения, либо полностью сшитый гель. ПГМГгх облада-
ет широким спектром биоцидных свойств.
Гели на основе ПГМГгх - сильнонабухающие рН-чувствительные поликатионные гидрогели. Интервал перехода таких гидрогелей из набухшего состояния в сжатое лежит в области значений рН 0+7, причем наиболее выраженное изменение объема образцов, полученных при различном мольном соотношении мономеров, наблюдается в сильнокислой среде (рН 1+3,5). Проведенные исследования токсичности ПГМГгх показывают, что токсичность снижается с увеличением молекулярной массы образцов. Благодаря наличию рН-чувствитель-ности и низкого токсического действия, гидрогели на основе ПГМГгх являются перспективными материалами для создания систем контролируемого и направленного транспорта лекарственных средств. Ил. 1. Табл. 1. Библиогр. 8 назв.
Ключевые слова: полигексаметиленгуанидин гидрохлорид, гидрогель, поликатион, степень набухания, токсичность.
STRONGLY SWELLING POLYHEXAMETHYLENEGUANIDINE HYDROCHLORIDE HYDROGELS AVAILABILITY FOR SITE SPECIFIC DRUG DELIVERY
M.N. Grigoreva
Baikal Institute of Nature Management SB RAS 6, Sakhyanova St., Ulan-Ude, 670043, Russia,gmn_07@bk.ru
Polyhexamethyleneguanidine hydrochloride (PHMGhc) obtained by polycondensation in melt of hexameth-ylenediamine (HMDA) and guanidine hydrochloride (GndCl) is a water-soluble polymer of linear or branched structure, or entirely linked gel. PHMGhc possess a broad spectrum of biocide properties. PHMGhc based gels are strongly swelling pH-sensitive polycationic hydrogels. Transfer interval from swelled to collapse state for those hydrogels lies in pH value area 0+7, and the most pronounced volume change is observed in strong-acid medium for samples obtained at different molar ratios. PHMGhc toxicity investigations show that the toxicity decreases with increase in samples molecular mass. PHMGhc based hydrogels are the promising material for controlled and site-specific transport of drugs due to their pH-sensitivity and low toxicity.
1 figure. 1 table. 8 sources.
Keywords: polyhexamethyleneguanidine hydrochloride, hydrogel, polycation, toxicity, swelling index.
ВВЕДЕНИЕ
Благодаря удачному сочетанию биоцидных, токсикологических и физико-химических свойств полигуанидины находят широкое применение в качестве действующего вещества в составе многих дезинфицирующих средств, используемых в сельскохозяйственном производстве и медицине [1]. Они характеризуются антимикробной, антивирусной, спороцидной, фунгицидной, инсектицидной, пестицидной, альгицидной активностью [2]. Основным представителем класса полигуанидинов и исходным соединением для синтеза многих производных полигуанидинов является полигексаметиленгуанидин гидрохлорид (ПГМГгх). Наличие трех функциональных групп в гуанидиновой группировке позволяет синтезировать линейные и разветвленные полимеры ПГМГгх, а также получать полностью сшитый гель.
Гели на основе полигуанидинов являются сильнонабухающими поликатионными гидрогелями, способными резко и обратимо изменять свой объем в зависимости от водородного показателя среды. Одним из перспективных направ лений использования таких гелей является создание на их основе контейнера для направленной доставки лекарственных средств.
Целью работы явился синтез гидрогелей ПГМГгх и исследование их токсичности на гид-робионтах.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ
Гидрогели синтезировали поликонденсацией в расплаве на воздухе в два этапа при мольном соотношении ГГХ : ГМДА - 1 : 1,15; 1 : 1,20; 1 : 1,25. Сначала реакционную смесь выдерживали 30 мин при 165 °С, затем температуру повышали до 20о °С. Общая продолжительность синтеза составляла 2,5 ч. Полученные полимеры помещали в воду. Набухшие гидрогели полностью отмывали от растворимой части дистиллированной водой, что контролировали по показателю преломления фильтрата. Набухшие гидрогели одинаковой массы помещали в дистиллированную воду и добавляли определенное количество раствора соляной кислоты или раствора гидроксида натрия для получения интересующего водородного показателя. Измерения рН растворов проводили на лабораторном иономере И-160МИ. Равновесную степень набухания гидрогелей ^р) определяли гравиметрическим методом [3] и рассчитывали по формуле: Qр = (mн-mс)/mс, где mн и mс - масса набухшего и
сухого образцов. Для определения mc навеску Daphnia magna по известным методикам [4-6]. гидрогеля высушивали до постоянной массы в сушильном шкафу при 100 °С.
Определение токсичности образцов ПГМГгх было проведено на трех тест-объектах - одноклеточные пресноводные водоросли Scenedes-mus quadricauda, инфузория Tetrachymena pyri-formis и простейшие ракообразные - дафния
0 1 234567 pH
ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ
Результаты исследования поведения гидрогелей ПГМГгх в зависимости от водородного показателя среды (в диапазоне рН от 0 до 7) представлены на рис.
Рис. Зависимость равновесной степени набухания гидрогелей ПГМГгх полученных при различном соотношении ГГХ:ГМДА от рН: 1 - 1:1,15; 2 - 1 : 1,20; 3 - 1:1,25
Влияние гидрогелей и водорастворимых полимеров на основе _гуанидин гидрохлорида на гидробионты_
Препарат Объект исследования Острая токсичность*, мг/л Недействующая концентрация*, мг/л Хроническая токсичность**, мг/л Недействующая концентрация**, мг/л
ПГМГ-гх гидрогель*** Водоросль Scenedesmus quadricauda 1,0 0,01 0,01 0,0001
Инфузория Tetrachymena pyriformis 0,1 0,001 0,01 0,0001
Дафния Daphnia magna 1,0 0,01 - -
ПГМГгх средне- молекулярный (№1=5000) Водоросль Scenedesmus quadricauda 0,1 0,0001 0,01 0,0001
Инфузория Tetrachymena pyriformis 1,0 0,01 0,1 0,001
Дафния Daphnia magna 1,0 0,001 - -
ПГМГгх низкомолекулярный (№1=1000) Водоросль Scenedesmus quadricauda 0,1 0,0001 0,01 0,0001
Инфузория Tetrachymena pyriformis 0,1 0,0001 0,1 0,0001
Дафния Daphnia magna 1,0 0,0001 - -
Примечание: * - 3 суток биотестирования (условно «острая токсичность»); ** - 7 суток биотестирования (условно «хроническая токсичность»); *** - используются значения массовой доли
Qp данных образцов в дистиллированной воде достигает максимальных значений и остается практически неизменной в диапазоне pH 3,5-7. Дальнейшее увеличение концентрации HCl провоцирует сжатие гидрогелей, которое до достижения Q|3 = 30 имеет линейный характер. Полное сжатие, при котором тн ^ тс, наблюдается при pH близком к нулю.
Известно [3], что Qр полиэлектролитных гелей зависит от степени сшивки, и уменьшается с ее увеличением, что не противоречит полученным данным. При увеличении избытка бифункционального мономера увеличивается показатель полидисперсности и степень ветвления макромолекул [7], что приводит к образованию геля с большим числом межмолекулярных сшивок и наименьшей Q^
Следует также отметить, что после многократной промывки сколлапсированных гелей дистиллированной водой они вновь приобретают прежнюю степень набухания, то есть процесс набухания / сжатия гидрогелей является обратимым.
Данные проведенных исследований токсичности водорастворимого ПГМГгх и гидрогелей на его основе по отношению к гидробионтам представлены в табл.
Из данных табл. следует, что наибольшей чувствительностью к действию изучаемых препаратов обладают одноклеточные водоросли (недействующая концентрация в хронических экспериментах для всех препаратов составляет 0,0001 мг/л, токсичная - 0,01 мг/л). В острых и хронических экспериментах большая токсичность отмечена у водорастворимых полимеров, имеющих средневязкостную молекулярную массу Mv = 1000 и Mv = 5000, по сравнению с гидро-
гелем. Из водорастворимых образцов меньшая токсичность характерна для ПГМГгх -среднемолекулярного, что согласуется с литературными данными [1].
Из литературы известно [1], что химические реакции, протекающие при взаимодействии ПГМГгх с клетками живого организма, приводят к одинаковому нарушению механизмов регуляции метаболических процессов у микро- и макроорганизмов, причем микроорганизмы более чувствительны к действию препаратов на его основе. Накопление ПГМГгх в организме наблюдается в слабой степени, что дает основание утверждать о безопасности его использования [8].
ВЫВОДЫ
Способность значительно изменять объем в зависимости от водородного показателя среды в сочетании с низкой токсичностью делает гидрогели на основе ПГМГгх перспективными материалами для создания систем контролируемого и направленного транспорта лекарственных средств. Так, гидрогель, находясь в сколлапси-рованном состоянии, в кислой среде желудка будет препятствовать выходу и взаимодействию лекарственного препарата с внешней средой. Это особенно актуально для препаратов, которые инактивируются в кислой среде, либо деструктивно влияют на его слизистую оболочку. В нейтральной же среде кишечника гидрогель набухнет, что будет сопровождается выходом препарата. Возможность в широких пределах изменять степень сшивки полимера позволит контролировать время выхода лекарственного средства и создавать препараты пролонгированного действия.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИМ СПИСОК
1. Воинцева И.И., Гембицкий П.А. Полигуа-нидины - дезинфекционные средства и полифункциональные добавки в композиционные материалы. М. : «ЛКМ-пресс», 2009. 304 с.
2. Федорова Л.С., Цвирова И.М., Белова А.С., Соколова Н.Ф., Воинцева И.И. Антимикробный лак "Интерцид" - новая перспективная форма дезинфицирующих средств // Гигиена и санитария. 2000. № 5. С. 17-19.
3. Ельяшевич Г.К., Бельникевич Н.Г., Веснеболоцкая С.А. Процессы набухания / сжатия гидрогелей полиакрилата натрия в средах с различными значениями рН // Высокомолекулярные соединения. 2009. Т. 51. № 5. С. 809-812.
4. Руководство по определению методом биотестирования токсичности вод, донных отложений, загрязняющих веществ и буровых растворов. Утверждено 27.04. 01. М. : РЭФИА, НИА-Природа, 2002. 117 с.
5. ФР.1.39.2007.03223. Методика определения токсичности воды и водных вытяжек из почв,
осадков сточных вод и отходов по изменению численности клеток водорослей [Электронный ресурс]. М. : «АКВАРОС», 2007. Режим доступа: http://www.opengost.rU/iso/13_gosty_iso/13060_gos ^о/1306070_gost_iso/4343-fr-1.39.2007.03223-biologicheskie-metody-kontrolya.-metodika-opredeleniya-toksichnosti vod-po-izmeneniyu-
urovnya-fluorescencii-hlorofilla-i-chislennosti-kletok-vodorosley.html (25 апр. 2012).
6. ФР.1.39.2007.03222. Методика определения токсичности вод, водных вытяжек из почв, осадков сточных вод, отходов по смертности и изменению плодовитости дафний. [Электронный ресурс]. М. : «АКВАРОС», 2007. Режим доступа: http://www.opengost.ru/iso/13 gosty iso/13060 gos
t iso/1306070 gost iso/4342-fr-1.39.2007. 03222-biologicheskie-metody-kontrolya.-metodika-oprede-leniya-toksichnosti-vody-po-smertnosti-i-izmene-niyu-plodovitosti-dafhiy.html (25 апр. 2012).
7. Базарон Л.У., Стельмах С.А. Молекуляр-но-массовые характеристики полигексаметилен
гуанидин гидрохлорида // ЖПХ. 2008. Т. 81. № 11. С.1906-1910.
8. Шаляпин Г.П. Перспективы использова
ния препарата «анавидин» в аквакультуре с учетом оценки его влияния на гидробионтов: авто-реф. дис ... канд. биол. Наук : 03.00.10. КубГУ: Краснодар, 2010. 25 с..
Поступило в редакцию 27 апреля 2012 г
