CC BY
18
О влиянии тканевой совместимости по HLA и некоторых других факторов на выживаемость аллотрансплантата (по результатам трансплантации трупной почки за 25 лет)
Ю.М. Зарецкая1, В.Ю. Абрамов1, 2, Я.Г. Мойсюк1, 2, А.Г. Долбин3
ФНЦтрансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздравсоцразвития России; 2Первый МГМУ им. И.М. Сеченова;3Московский координационный центр органного донорства департамента здравоохранения Москвы
Контакты: Владимир Юрьевич Абрамов v_abramov@list.ru
Анализируются результаты проспективного наблюдения за исходом 729 трансплантаций трупной почки, осуществленных на протяжении более 25лет: с апреля 1983 до конца 2009 г. Показана зависимость выживаемости аллотрансплантата от влияния я иммунных (тканевая совместимость по HLA, сенсибилизация реципиента) и неиммунных факторов. Обсуждены доступные * в настоящее время возможности дальнейшего повышения эффективности пересадки трупной почки за счет продления выживаемости трансплантата.
о
Ключевые слова: трансплантация почки, выживаемость трансплантата, тканевая совместимость s
^
- я
The influence of HLA tissue compatibility and some other factors on allograft survival ч
(according to the results of cadaveric kidney transplantation for 25 years)
Yu.M. Zaretskaya1, V.Yu. Abramov1,2, Ya.G. Moisyuk1,2, A.G. Dolbin3
'Academician V.I. Shumakov Federal Research Center of Transplantology and Artificial Organs, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation; 2I.M. Sechenov Moscow State Medical University; 3Moscow Coordinating Center of Organ Donation,
Moscow Healthcare Department
The paper analyzes the results of a prospective survey of the outcomes of 729 cadaveric kidney transplantations for 25 years: from April '983 to later 2009. It shows that allograft survival is related to the influence of immune (HLA tissue compatibility, a recipient's sensitization) and non-immune factors. The currently accessible possibilities for further enhancing the efficiency of cadaveric kidney transplantation, by prolonging graft survival, are discussed.
Key words: kidney transplantation, graft survival, tissue compatibility
Оценка успешного развития трансплантологии как медицинского направления основана на 2 показателях: количество пересадок в единицу времени (как правило, в год) и выживаемость пересаженного органа за определенный временной период, что является фактическим показателем эффективности воздействия.
В 1977 г. в практику работы НИИ трансплантологии и искусственных органов (ныне ФНЦ трансплантологии и искусственных органов им. акад. В.И. Шумакова Минздравсоцразвития России) был введен метод оценки актуариальной выживаемости, позволяющий определять число функционирующих трансплантатов, пересаженных в разное время, в любой точке посттрансплантационного периода [1]. В начале 1980-х годов по инициативе В.И. Шумакова в НИИ трансплантологии и искусственных органов нами был создан научный реестр операций трансплантации трупной почки [2], к настоящему моменту включающий более 900 наблюдений. Метод расчета актуариальной выживаемости, принятый во всех странах, выполняющих трансплантацию солидных
органов (см. [3]), позволяет определять выживаемость в зависимости от любого фактора, участвующего в сложном процессе, именующемся «выживаемость трансплантата». В определенной мере такой подход условен, так как при выделении влияния одного фактора «отбрасывается» влияние других, однако иного пути на современном отрезке времени нет.
В исследовании рассмотрены результаты 729 трансплантаций трупной почки, осуществленных на протяжении более 25 лет: с апреля 1983 г. до конца 2009 г. Трансплантации в 1983—1985 гг. выполнены в клиниках Москвы: НИИ трансплантологии и искусственных органов, ВНЦХ и МОНИКИ, после 1985 г. — в первой из указанных клиник. Наблюдение за судьбой трансплантата проспективное; каждый трансплантат включен в исследование до истечения первого послеоперационного месяца. Трансплантат признан утраченным в случае трансплантатэктомии, возврата пациента к заместительной терапии диализом или смерти реципиента с функционирующим трансплантатом.
Проанализирована связь выживаемости аллотран-сплантата трупной почки с совместимостью по НЬД и рядом других факторов. Срок наблюдения за судьбой трансплантата ограничен 10 послеоперационными годами. Актуариальная выживаемость трансплантата вычислена методом Каплана—Майера; статистические расчеты и графическое отображение результатов выполнены с помощью программного обеспечения на сайте CTS [3].
Результаты исследования представлены в виде рисунков и снабжены краткими комментариями и основными выводами.
а %
100
■1983-1985 гг. (n = 58) ■1996-2000 гг. (n = 215)
-1986-1995 гг. (n = 127) -2001-2009 гг. (n = 329)
Рис. 1. Выживаемость трансплантата трупной почки в период с 1983 по 2009 г. Здесь и далее: по оси абсцисс — продолжительность наблюдения (в днях), по оси ординат — актуариальная выживаемость трансплантата (в %).
На протяжении всего срока наблюдения выживаемость трансплантата трупной почки улучшается. С 1983 по 1995 г. растет медиана выживаемости; в 1-й половине 1980-х годов она составляет 1 год, в следующем десятилетии — 2,5 года. Для этого периода характерно заметное улучшение ближайших результатов трансплантации, которое вместе с тем не сопровождается одновременным улучшением отдаленных результатов. Пятилетняя выживаемость трансплантата сохраняется в эти годы на рубеже 30 %.
Во 2-й половине 1990-х годов происходит кардинальное улучшение результатов трансплантации. Улучшается выживаемость трансплантатов не только в ближайшем, но и в отдаленном послеоперационном периоде. Медиана выживаемости достигает 10 лет. Это время служит началом современного этапа в трансплантации почки.
В 2000-е годы ближайшая выживаемость трансплантата стабилизируется на достигнутом ранее уровне; отдаленная выживаемость демонстрирует неярко выраженную тенденцию к повышению.
Для дальнейшего анализа выживаемости трансплантата выбраны 2 примерно равных по продолжительности временных периода: 1983—1995 и 1996—2009 гг, характеризующихся принципиальными различиями в выживаемости трансплантата.
365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650
дни
-0-2 MM (n = 23)-3-6 MM (n = 158)
365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650
дни
■0-2 MM (n = 55)-3-6 MM (n =479)
Рис. 2. Тканевая совместимость, HLA-A + B + DR: а - 1983-1995гг.; б - 1996-2009 гг. Здесь и ниже: ММ (mismatch) - число антигенов HLA донора, не совпадающих с антигенами HLA реципиента
В 1983—1995 гг. выживаемость трансплантатов с высокой степенью тканевой совместимости с реципиентом по антигенам НЬД класса I и II (не выше 2 суммарных различий по НЬЛ-Л + В + DR) не отличается от выживаемости трансплантатов с низкой степенью тканевой совместимости с реципиентом (от 3 до 6 суммарных различий по НЬЛ-Л + В + DR). Доля трансплантатов с высокой совместимостью по НЬЛ составляет 13 %.
В 1996—2009 гг. выживаемость трансплантатов с высокой степенью тканевой совместимости с реципиентом по антигенам НЬЛ класса I и II (не выше 2 суммарных различий по НЬЛ-Л + В + DR) существенно выше выживаемости трансплантатов с низкой степенью тканевой совместимости с реципиентом (от 3 до 6 суммарных различий по НЬЛ-Л + В + DR). Разница в выживаемости возникает почти сразу после трансплантации и сохраняется в течение всего периода наблюдения.
0
б
0
HLA-A
б % 100
365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650 _ дни
— 0 MM (n =73)-1 MM (n =297)-2 MM (n = 172) I
HLA-B
-0 MM (n = 18)-1 MM (n =240)-2 MM (n = 284)
HLA-DR
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650 _Дни
-0 MM (n = 69)-1 MM (n = 296)-2 MM (n = 169)
Рис. 3. Тканевая совместимость по отдельным локусамHLA, 1996-2009гг.: а - по HLA-A; б - по HLA-B; в - по HLA-DR
Доля трансплантатов с высокой совместимостью по HLA составляет 10 %.
В период с 1996 по 2009 г. трансплантаты, полностью совместимые по HLA-A с реципиентом, не имеют преимущества в выживаемости по сравнению с несовместимыми по HLA-A трансплантатами. Трансплантаты, полностью совместимые с реципиентом по HLA-B, демонстрируют чрезвычайно высокую выживаемость, намного превышающую выживаемость несовместимых трансплантатов. Различия возникают в ближайшем послеоперационном периоде и сохраняются в течение всего срока наблюдения. Доля трансплантатов, полностью совместимых по HLA-B, составляет 3 %. В эти же годы выявлена зависимость выживаемости трансплантатов от совместимости по HLA-DR. Заметна градация выживаемости в зависимости от степени совместимости. Различия возникают в ближайшем послеоперационном периоде и сохраняются в течение всего срока наблюдения. Наилучшая выживаемость присуща полностью совместимым по HLA-DR трансплантатам. Доля трансплантатов, полностью совместимых по HLA-DR, составляет 13 %.
В период с 1983 по 1995 г. наилучшую выживаемость демонстрируют трансплантаты, пересаженные реципиентам старше 50 лет (медиана выживаемости трансплантата достигает почти 5 лет) (см. рис. 4). Для молодых реципиентов и реципиентов среднего возраста характерна быстрая потеря трансплантата в первые годы после пересадки (медиана равна 2 годам).
В 1996—2009 гг. возраст реципиента не оказывает заметного влияния на выживаемость трансплантата в первые годы после пересадки. Для молодых реципиентов характерна несколько более быстрая потеря трансплантатов в отдаленном послеоперационном периоде.
За 25 лет результаты трансплантации пожилым реципиентам в отличие от пересадки почки молодым реципиентам улучшились незначительно.
В период 1983—1995 гг. выживаемость трансплантатов не зависит от возраста донора (см. рис. 5).
В 1996—2009 гг. радикально улучшается выживаемость трансплантатов от молодых или среднего возраста доноров. Выживаемость трансплантатов от пожилых доноров — вследствие катастрофического падения ее в отдаленном послеоперационном периоде — остается низкой (медиана выживаемости составляет 5 лет) и мало отличается от этого показателя в предыдущем временном периоде.
В 1983—1995 гг. хорошо выживают трансплантаты от доноров-мужчин, заметно хуже — трансплантаты от доноров-женщин, пересаженные мужчинам (см. рис. 6).
В 1996—2009 гг. выживаемость трансплантата слабо зависит от пола донора и реципиента или соотношения пола реципиента и донора. В целом трансплантаты от доноров-женщин выживают несколько хуже трансплантатов от доноров мужчин.
а
0
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650
дни
в
а %
100
б % 100
0 365 7 330 1 095 1 .160 1 825 2190 2555 2920 3285 3650
дни
365 730 1095 1460 11525 2190 2555 2920 3285 3650
дни
- 21-50 л (Л = 159)-<21 г (n = 15) ■
-> 50(1 (Л = 11)
-21-50 л (1=427)-<21 ( (Л = 15)-
-> 50 л (Л = 108)
а %
100
Рис. 4. Выживаемость трансплантата в зависимости от возраста реципиента: а — 1983—1995гг., б — 1996—2009гг.
б % 100 т
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650
дни
3165 730 1095 1460 1825 21 90 2555 2920 3285 3650
дни дни
- 21-50 л (n = 136)-< 21 г (n = 29)-- 50 л (n = 18)
-21-50 л(п = 136)-< 21 г (n = 29)-> 50 л (n = 18)
а %
100
Рис. 5. Зависимость выживаемости трансплантата от возраста донора: а — 1983—1995гг., б — 1996—2009гг.
% б % 100
0 365 730 1093 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3630 _дни
-М > Ж (- = 44)
-Ж > М (П =31) (
■М >М (n =103)1
365 930 1095 1460 1925 2190 2555 2920 3285 3650
дни дни
-Ж>Ж(П =36)-М > Ж (П = 162) —Ж > ММ (П =53)-М >М(П = 292) I
Рис. 6. Зависимость выживаемости трансплантата от пола донора: а — 1983—1995гг., б — 1996-2009гг.
0
0
а %
100 -
Ч I ч
0 365 730 1095 1460 1 825 2190 2555 2920 3285 3650 _Дни
-1 -2 года (л = 64)->22 лет (п л 23) — < 1 года (п = 92)|
б % 100
0330 1095 1460 1825 2190 2555 2920 6205 3650
Дни Дни
■1-2 года (л = 208) -
- >2 лет (л о 147) •
■а ( года (л = 159)
Рис. 7. Зависимость выживаемости трансплантата от продолжительности заместительной терапии гемодиализом: а — 1983—1995гг., б—1996—2009гг.
%
а 100
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 219210 3285 31300
дни
б
-1-я Т (п = 152) -Ре-Т (п = 33-
365! 730 1 095 1 460 1 825 2190 2555 2920 3285 3650 _ дни
1-яТ(п = 452) -Ре-Т (п = 92)1
Рис. 8. Выживаемость трансплантатов после выполненных впервые трансплантаций и после повторных: а — 1983—1995гг., б—1996—2009гг.
Т — трансплантация, ре- Т—ретрансплантация
а %
и 100
0 365 730 1095 1460 1825 0190 2555 2920 3285 2050 _Дни
365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650
Дни Дни
-7-12ч (п =71)-13-24ч (п=90)->24 ч (п > 19)
-7—12ч (п =38)-13-24ч (п = 464)-> 24 ч (п = 38)
Рис. 9. Зависимость выживаемости трансплантата от продолжительностихолодовой ишемии трансплантата: а — 1983—1995гг., б—1996—2009гг.
0
0
б
0
7-12 ч
13-24 ч
> 24 ч
4 ММ
43%
5 ММ 21%
3 ММ 25%
3 ММ 23%
6 ММ
5%
1 ММ
3%
Рис. 10. Холодовая ишемия трансплантата и совместимость по Н1Л-Л + В + DR, 1996—2009гг.: при продолжительности ишемии 7—12ч (а), 13—24ч (б), > 24ч (в)
а 100
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650 _ дни
б % 100
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650
дни
-0-10 % (п = 95)-> 10 % (п = 22)
- 0-10 % (п = 501)-> (0 % (п = 33)
Рис. 11. Предоперационный уровень цитотоксических предсуществующих антител: а — 1983—1995гг., б—1996—2009гг.
б
а
в
Как в период с 1986 по 1995 г., так и в 1996—2009 гг. продолжительность заместительной терапии гемодиализом не влияет на выживаемость трансплантатов трупной почки (рис. 7).
В период с 1983 по 1995 г. результаты повторной трансплантации незначительно лучше результатов трансплантации, выполненной реципиенту впервые. Доля повторных трансплантаций — 18 % (рис. 8).
В 1996—2009 гг. результаты повторной трансплантации заметно хуже результатов трансплантации, выполненной реципиенту впервые. Доля повторных трансплантаций — 17 %.
В период с 1983 по 1995 г. продолжительность холодовой ишемии трансплантата сказывается на отдаленных результатах выживаемости пересаженного органа. Несколько более высокую выживаемость демонстрируют трансплантаты, претерпевшие непродолжительную (до 12 ч) холодовую ишемию (рис. 9).
В 1996—2009 гг. продолжительность холодовой ишемии трансплантата парадоксальным образом сказывается на выживаемости пересаженного органа. Для трансплантатов с непродолжительной (до 12 ч) холодовой ишемией характерно быстрое падение уровня выживаемости в раннем послеоперационном периоде. Трансплантаты, подвергавшиеся длительной холодовой ишемии (свыш е 24 ч), демонстрируют в первые годы после пересадки наилучшую выживаемость.
В 1996—2009 гг. почти все трансплантаты с непродолжительной (до 12 ч) холодовой ишемией пересажены при низкой степени тканевой совместимости с реципиентом (рис. 10). Доля трансплантатов, имеющих не более 2 несовместимостей с реципиентом, составляет 2 %. При продолжительн ости холодовой! ишемии от 13 до 24 ч доля подобных трансплантатов достигает 11 %, при продолжительности холодовой ишемии свыше 24 ч — 8 %.
В 1983—1995 гг. выживаемость трансплантата незначительно лучше у несенсибилизированных реципиентов с предоперационным уровнем цитотоксиче-ских предсуществующих антител < 10 % (рис. 11).
В 1996—2009 гг. выживаемость трансплантата заметно выше у сенсибилизированных реципиентов (предоперационный уровень цитотоксических пред-существующих антител > 10 %).
В 1996—2009 гг. доля трансплантатов, имеющих не более 2 несовместимостей с реципиентом и пересаженных несенсибилизированным реципиентам (уровень предсуществующих цитотоксических антител от 0 до 10 %), составляет 9 % (рис. 12). В то же время доля трансплантатов, имеющих не более 2 несовместимо-стей с реципиентом и пересаженных сенсибилизированным реципиентам (уровень предсуществующих цитотоксических антител > 10 %), составляет 20 %.
В период с 1983 по 1995 г. выживаемость трансплантатов несколько лучше у реципиентов, кото-
365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650 _ дни
■ 0 (п = 14)- 1-3 (п = 16)-> 3 (п = 97)
б % 100
0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920 3285 3650
дни
- 0 (п = 190) -1-3 (п = 118)-> 3 (п = 97)
Рис. 13. Зависимость выживаемости трансплантата от предоперационныхгемотрансфузий: а —1983—1995гг., б —1996—2009гг.
рым не переливали кровь до трансплантации, по сравнению с реципиентами, которым кровь переливали (рис. 13).
В 1996—2009 гг. выживаемость трансплантатов не демонстрирует выраженной связи с числом предоперационных гемотрансфузий реципиенту.
В период с 1983 по 1995 гг. двухкомпонентные схемы иммуносупрессии не обеспечивают высокой выживаемости трансплантата (медиана 1—2 года) (см.рис. 14). Трехкомпонентная схема повышает медиану выживаемости трансплантата до 4 лет и улучшает отдаленные результаты.
В 1996—2009 гг. ближайшая послеоперационная выживаемость трансплантата при применении любой трехкомпонентной схемы одинакова. Замена аза-тиоприна на производные микофеноловой кислоты приводит к некоторым улучшениям отдаленной выживаемости трансплантата (соответственно медиана выживаемости равна 8 и 10 годам).
а
0
а %
100
0 365 730 1095 1490 1825 2190 2559 2920 3285 3350
дни
-А^^е(п+58)-CsA+Aza + Ste (п=71) '
-CsA+Ste (п+54) I
' 0 360 730 1095 1420 1125 2190 2555 2920 3285 3650
дни дни
-CsA+Aza+Ste (п = 136)-СэА+ММП + Ste (п =329)"
■ Тас+М С/IF+Ate (п =60)
Рис. 14. Зависимость выживаемости трансплантата от схемы иммуносупрессии: а — 1983—1995гг, б—1996—2009гг.
Выводы
♦ Начиная с 1983 г., на протяжении 25 лет наблюдается выраженная тенденция к улучшению результатов трансплантации трупной почки. Вместе с тем улучшение результатов протекает неравномерно.
♦ Радикальное улучшение результатов трансплантации происходит во 2-й половине 1990-х годов. В это время в клинику вводятся новые иммунодепрес-санты, появляются средства профилактики вирусных инфекций, становятся доступными улучшенные консервирующие растворы, внедряются молекулярные методы тканевого типирования и диагностики. Начинается современный этап в трансплантации трупной почки, для которого характерна стабилизация результатов.
♦ На современном этапе заметное влияние на исход трансплантации трупной почки оказывает весьма небольшое число факторов.
♦ В отличие от первых лет клинической трансплантации почки на современном этапе влияние совместимости по HLA на выживаемость трансплантата все более усиливается. Выживаемость трансплантатов, имеющих не более 2 отличий по HLA от реципиента, намного выше выживаемости трансплантатов с низкой совместимостью. Разница в выживаемости проявляется сразу же после операции и сохраняется на протяжении всего периода наблюдения.
♦ Наиболее выраженное влияние на результат трансплантации оказывает совместимость по HLA-B и HLA-DR. Полная совместимость трансплантатов позволяет избежать ранней их утраты и достичь высокой выживаемости в отдаленные сроки.
♦ Важным фактором остается возраст реципиента. Сохраняется тенденция к более быстрой по сравнению с реципиентами старшего возраста потере трансплантата молодыми реципиентами. В то же время в наименьшей мере общее улучшение выживаемо-
сти трансплантата, произошедшее за 25 лет, затронуло пожилых реципиентов.
♦ В исключительно большей мере на результат трансплантации влияет возраст донора. В отличие от выживаемости трансплантатов от молодых и среднего возраста доноров за 25 лет выживаемость трансплантатов от пожилых доноров улучшилась незначительно. Трансплантаты, полученные от пожилых доноров, подвержены высокому риску потери уже через 3 года после операции.
♦ Хотя трансплантаты, полученные от доноров-женщин, выживают несколько хуже трансплантатов, полученных от доноров-мужчин, пол донора практически не сказывается на результате трансплантации.
♦ Продолжительность холодовой ишемии демонстрирует парадоксальную связь с выживаемостью трансплантата. Выживаемость трансплантатов, претерпевших короткую (до 12 ч) холодовую ишемию, ниже выживаемости трансплантатов с более продолжительной ишемией. Наши результаты согласуются со сделанным ранее выводом о том, что существенное укорочение срока холодовой ишемии трансплантата не ведет к повышению его выживаемости [4]. Возможно, продолжительная холодовая ишемия способствует угасанию неизбежно разворачивающихся в донорском органе реакций врожденного иммунитета, обусловленных ишемией и реперфузией трансплантата. Кроме того, различия в выживаемости можно объяснить тем, что трансплантаты с коротким сроком холодовой ишемии пересажены при низкой совместимости по Н^ с реципиентом.
♦ Повторная трансплантация сопряжена с более быстрой потерей трансплантата. При этом на протяжении 25 лет относительная доля повторных пересадок остается неизменной и повторная пересадка выполняется каждому 6-му реципиенту.
♦ Неожиданной кажется более высокая выживаемость трансплантатов, пересаженных сенсибили-
б
зированным реципиентам. Возможно, это следствие особенностей иммуносупрессии, применяемой при лечении сенсибилизированных реципиентов. Однако небезосновательно предположение о том, что хороший результат трансплантации сенсибилизированным реципиентам обусловлен тем, что пересадка таким больным вполне закономерно проводится при более высокой тканевой совместимости с донором. Очевидно также, что прямая перекрестная проба достаточно эффективно предупреждает развитие острого отторжения у сенсибилизированных пациентов.
♦ Стагнация результатов трансплантации трупной почки на современном этапе, естественно, заставляет искать пути к их улучшению. Между тем очевидных возможностей не так много. Нет никаких оснований ожидать, что на фоне тотального дефицита трупных органов трансплантологи, несмотря на очевидные ри-
ски, откажутся от пожилых доноров. Сопряженные с худшим прогнозом выживаемости трансплантата повторные трансплантации, хотя и ущемляют тех, кто дожидается первой пересадки, по-видимому, будут выполняться с той же интенсивностью. Возможно, к улучшению результатов приведет изменение схемы иммуносупрессии или появление новых иммуноде-прессантов, однако пока прорывов на этом направлении не видно.
♦ Наиболее доступным инструментом непосредственного улучшения результатов трансплантации трупной почки на современном этапе способно стать достижение максимально высокой тканевой совместимости донора и реципиента по НЬЛ. На выживаемости органа, пересаженного реципиенту с высокой степенью тканевой совместимости, не скажется возможное удлинение сроков холодовой ишемии трансплантата.
1. Шумаков В.И., Зарецкая Ю.М., Левицкий Э.Р., Балакирев Э.М. Организационные основы службы трансплантации почки. Советская медицина 1977;(11):108—14.
Литература
2. Шумаков В.И., Зарецкая Ю.М., Филипцев П.Я. и др. Участие московских трансплантационных центров в интернациональной программе по пересадке почки. Советская медицина 1986;(5):15—9.
3. The Collaborative Transplant Study. www.ctstransplant.org
4. Opelz G. Very short ischaemia is not the answer. Nephrol Dial Transplant 2002;17(5):715-6.
