CC BY
8
тить и сократить исследование бластомэгенной активности веще ств с целью гигиенической регламентации. Приведенные материалы не каса ются гигиенической регламентации уровня химических бластомогенов в продуктах питания.
ЛИТЕРАТУРА. Голубев А. А., Люблина Е. И., Т о л о -кТо н ц е в Н. А. и др. — В кн.: Количественная токсикология. Л., 1973, с. 164. — 3 а е в а Г. Н., Тимоф невская Л. А., Федорова В. И. и др. — В кн.: Вопросы гигиенического нормирования при изучении отдаленных последствий воздействия промышленных веществ. М., 1972, с. 130—141. — Книжников В. А. — Гиг. и сан., 1975, № 3, с. 96—100. — К у р л я и д с к и и Б. А. и др. — Вопр. онкол., 1976, № 7, с. 67—71. — К у р л я и д с к и й Б. А., Невзорова Н. И.— Там же, 1977. № 9, с. 59—63. —Литвинов Н. Н. — Гиг. и сан., 1973, № 3, с. 95—102. — Миллер С. В., К а ц н е л ь с о н Б. А., В е л и ч к о в -с к и й Б. Т. — Там же, 1969, Лг 3, с. 84—87. — П л и с с Г. Б. — В кн.: Вопросы гигиенического нормирования отдаленных последствий воздействия промышленных веществ. М., 1972, с. 141 —146. — С а н о ц к и й И. В., Т и м о ф и е в с к а я Л. А. Фоменко В. Н. — В кн.: Принципы и методы установления предельно допустимых концентраций вредных веществ в воздухе производственных помещений. М., 1970, с. 98—100. —Сидоренко Г. И., Литвинов Н. Н. — Гиг. и сан., 1977, № 2, с. 82—88. — Ш а б а д Л. М. — Там же, 1966, № 11, с. 18—24. — Ш а -б а д Л. М. — В кн.: Канцерогенные вещества во внешней среде. М., 1971, с. 3.'— Ш а б а д Л. М. — Гиг. и сан., 1971, № 10, с. 92—95. — Ш и г а к С. А. — Там же, 1976, № 11, с. 15—20. — Ш т а б с к и и Б. М., Каган Ю. С. — Там же, 1974, № 3, с. 65—67. — Янышева Н. Я. — Там же, 1972, № 1, с. 90—93. — D г и -с k г е у Н., Schildback A., S с h от a h 1 D., et al. — Arzheimittel Forsch., 1963, Bd. 13, S. 841—848. — Druckrey H. — Union int Contre le Camer. Monograph seri., 1967, v. 7, p. 60—78.
Поступила 31/1 1978 г.
УДК 613.632:548.8+615.916-13.015.13Ц049.3)
А. Т. Гончаров
0 СТАТЬЕ ПРОФ. А. В. РОЩИНА «ПРОБЛЕМА СООТНОШЕНИЙ МЕЖДУ
ДОЗОЙ И ЭФФЕКТОМ В ТОКСИКОЛОГИИ МЕТАЛЛОВ» 1
Казанский медицинский институт им. С. В. Курашова
Статья проф. А. В. Рощина весьма своевременна, поскольку поднимает актуальную проблему гигиенического нормирования металлов, широко распространенных и в промышленности, и в быту. Теоретические и практические вопросы, затрагиваемые автором, помогут найти наиболее правильные пути установления предельно допустимых доз и концентраций металлов в объектах внешней среды. Понятия «критический орган», «критическая концентрация», которые подробно рассматриваются в статье, должны стать (после их уточнения) основополагающими в теории и практике гигиенического нормирования металлов.
Выявление точных количественных соотношений между дозой и эффектом — самый ответственный и самый трудный этап гигиенического нормирования. Следует особо подчеркнуть, что при гигиеническом нормировании металлов и их соединений в объектах внешней среды узко токсикологический подход неприемлем, так как металлы могут быть не только вредными, но и полезными для организма. Еще в 1935 г. акад. А. П. Виноградов высказал весьма рациональную мысль о том, что «отрицать физиологическую роль какого-либо из 92 химических элементов в отношении того или иного организма у нас нет основания и тем более тогда, когда данный элемент в нем постоянно встречается». Как показывают многочисленные данные, соединения металлов — непременная составная часть живых организмов. Тело человека и животных содержит определенное количество металлов; они всегда обнаруживаются в пищевых продуктах, воде, а нередко и в воздухе.
1 Гиг. и сан., 1977, № 5, с. 66.
12 3 4
Характер действия эссенциальных химических элементов в послебарьерных тканях (а) и физиологических барьерах (б)
в зависимости от дозы. По оси абсцисс — зоны (I—V, обозначения в тексте); по оси ординат — действие элемента; / — минимальная физиологическая доза; 2 —оптимальная физиологическая доза; 3 —средняя «бездействующая» доза; 4 — оптимальная фармакологическая доза; 5 — максимальная физиологическая доза; 6 — минимальная фармакологическая доза; 7 —максимальная фармакологическая доза.
Значит, в ходе эволюции человека металлы постоянно воздействовали на его организм и поэтому должны выполнять какую-то биологическую функцию. В настоящее время 14 микроэлементов (большинство из которых металлы): железо, йод, фтор, медь, цинк, хром, марганец, кобальт, молибден, селен, никель, олово, кремний, ванадий признаны необходимыми для животных 2. Следовательно, металлы — необходимая составная часть пищи и воды; патология может быть обусловлена не только избытком, но и дефицитом металлов во внешней среде и в организме. Большинство эссенциальных металлов человек получает с пищей, при их дефиците развиваются болезни недостаточности (железодефицитная анемия, пониженная толерантность к глюкозе при недостатке хрома и др.). В условиях производства, реже в быту, металлы (цинк, медь, хром, кобальт, ванадий и др.) и их соединения в повышенных дозах действуют как яды, проникая в организм главным образом через легкие.
По концепции советского физиолога А. И. Венчикова, эссенциальные химические элементы и вещества, попадающие в организм животных или человека, имеют достаточно выраженную зональность действия (разнонаправленное изменение характера эффекта в зависимости от дозы). На рисунке для наглядной характеристики биологического эффекта жизненно важного элемента в зависимости от его дозы выделено 5 зон.
Первая (I) зона — зона дефицита. Это тот диапазон доз, при которых наблюдаются указанные выше болезни недостаточности.
Вторая (II) зона —зона физиологических (биотических) доз. В ней можно выделить минимальную физиологическую, оптимальную физиологическую и максимальную физиологическую дозы. По данным А. И. Венчикова, физиологически активные вещества в зоне биологического действия не возбуждают физиологических барьеров, свободно проходят через них во вутреннюю среду организма и проявляют заметный положительный эффект, но этот экспериментально подтвержденный факт требует уточнения. Поскольку физиологические барьеры — элементы системы саморегуляции организма, надо полагать, они функционируют наиболее эффективно именно в зоне физиологических доз, давая наиболее оптимальный эффект и препятствуя проявлению более сильного, нежелательного действия микроэлемента. Поэтому будет правильнее предполагать, что все-таки и в этой зоне при дозе выше оптимальной физиологические барьеры возбуждаются, отчего благоприятный эффект в послебарьерных тканях снижается, но еще находится в пределах нормы. При максимальной физиологической дозе он будет на уровне нижней границы нормы, а физиологические барьеры будут
2 Микроэлементы в питании человека. Доклад комитета экспертов ВОЗ № 532,
1975.
подвергаться действию соединений металла в повышенной концентрации.
Главная задача исследователя, занимающегося гигиеническим нормированием эссенциальных микроэлементов-металлов, — определить границы этой второй зоны, т. е. установить минимальную, оптимальную и максимальную физиологические дозы. Последнюю и следует считать предельно допустимой.
Третья (III) зона, по терминологии А. И. Венчикова, — зона «бездействующих» доз. В этом диапазоне доз действующий микроэлемент настолько возбуждает физиологические барьеры, что они почти полностью задерживают его и в послебарьерные органы проникает лишь незначительное количество данного элемента. В итоге эффект последнего в послебарьерных органах незначителен или вообще отсутствует, но в физиологических барьерах эти «бездействующие» дозы окажут повреждающее действие.
Четвертая (IV) зона — диапазон фармакологических доз. Микроэлемент в таких дозах прорывает физиологические барьеры и попадает в после-барьерные органы в более значительных количествах, чем при физиологических дозах. В итоге можно наблюдать фармакологический эффект элемента, который проявится в виде более сильной (выше физиологической нормы) положительной реакции послебарьерных органов. Повреждающее действие элемента в физиологических барьерах при фармакологических дозах будет более выраженным, чем при «бездействующих».
Пятая (V) зона — диапазон токсических доз — характеризуется повреждающим влиянием элемента и в физиологических барьерах, и в послебарьерных тканях.
Если химическое вещество оказывает только повреждающее действие на организм, то и тогда между его дозой и эффектом может существовать бимодальная и даже мультимодальная зависимость. Данные вещества первоначально с восстановлением дозы вызывают увеличение эффекта, затем по мере дальнейшего повышения дозы его снижение и, наконец, снова усиление ответной реакции (А. А. Голубев и соавт.; Schatz и соавт.). Эти так называемые парадоксальные эффекты в ряде случаев объяснены. Они считаются парадоксальными, поскольку механизмы их происхождения незнакомы.
Как справедливо отмечает А. В. Рощин, соотношения между дозой металла и его эффектом не могут быть рассмотрены вне концепции критического органа, критического и субкритического эффектов.
Если учитывать зональность действия эссенциальных микроэлементов-металлов, то можно прийти к заключению, что в зависимости от дозы (концентрации) металла, хронически попадающего в организм, критическими будут разные органы.
При длительном поступлении в организм физиологических доз (концентраций) металла он свободно переходит через физиологические барьеры и может концентрироваться в тех послебарьерных органах, которые испытывают повышенную потребность в нем, например при длительном функциональном напряжении. В начальный период эффект в этих органах будет благоприятным, но при длительном действии повышенных доз металла в силу материальной или функциональной кумуляции концентрация металла в органе станет критической — проявится неблагоприятный эффект. Например, по нашим данным, в условиях функционального напряжения щитовидной железы у крыс при дефиците йода в пищевом рационе этот орган усиленно концентрирует хром. В ходе двухлетнего эксперимента отмечено увеличение количества белковосвязанного йода в щитовидной железе за первые 4—6 мес при добавке к рациону 3 мкг хрома на 1 кг массы тела. Но через 18—24 мес наблюдались снижение этого показателя, морфологические признаки ауто-сенсибилизации щитовидной железы, частое <}юрмирование паренхиматозного зоба.
При длительном воздействии на организм относительно высоких доз (концентраций) металла (в зоне «бездействия» или фармакологического действия) скорее всего критическим будет тот орган, который является первым
физиологическим барьером, входными воротами для металла (желудок, кишечник, верхние дыхательные пути, кожа). Раньше, чем в других местах организма, в клетках этих органов могут появляться биохимические, функциональные и морфологические нарушения, поскольку физиологические барьеры, возбуждаясь, задерживают соединения металла и создают повышенную (критическую) концентрацию в клетках органа-барьера. Конечно, надо иметь в виду, что орган, способный накапливать или удерживать металл в наибольшей степени, не обязательно является критическим.
Принципиальное значение имеет мысль А. В. Рощина о том, что для гигиены особенно важно изучение уровня воздействия металла ниже того, при котором создается критическая концентрация. Отсутствие благоприятного или повреждающего эффекта в послебарьерных органах при действии крайне малых количеств соединений металла можно объяснить по-разному: примененные дозы (концентрации) находятся в зоне дефицита, ближе к минимальной физиологической дозе, поэтому благоприятный эффект, тем более повреждающий, не выражен; использованные дозы (концентрации) относятся к зоне «бездействия», поэтому исследуемое соединение металла, возбуждая физиологические барьеры, задерживается ими и не попадает в после-барьерные органы.
Учитывая зональность действия жизненно необходимых микроэлементов-металлов, их гигиеническое нормирование целесообразно начинать с определения естественного содержания элемента в пищевых рационах и воде. Затем в хроническом эксперименте на животных следует испытывать действие его в различных дозах, начиная с тех, которые человек получает в пищевом рационе и воде. Число опытных групп должно быть таким, чтобы можно было установить все зоны концентраций: зону дефицита, физиологическую зону, зону бездействия, фармакологическую и токсикологическую. По ряду интегральных показателей (выживаемость, темп прироста, потребление кислорода, мышечная сила и др.) можно определить орган или систему, которые раньше и сильнее других положительно реагируют на минимальную добавку металла. Затем проводят исследования на клеточном и молекулярном уровнях с целью выявления критической концентрации для наиболее чувствительного органа (который, видимо, и будет чаще критическим).
В метаболическую модель, используемую для изучения взаимосвязи доза — эффект, А. В. Рощин предлагает включать данные о всасывании металла, распределении, задержке и накоплении его во всех органах, выделении из организма. Эта рекомендация должна быть принята всеми исследователями. При изучении обмена металлов следует широко применять радиоактивные изотопы. С их помощью можно составить четкое представление о распределении металла в органах при разных дозах его и различных функциональных состояниях организма и определить (например, по периоду биологического полувыведения) физиологические и критические дозы (концентрации). Максимальный период биологического полувыведения соответствует оптимальной дозе (концентрации) металла, поступающей в организм. При критической дозе должно происходить резкое уменьшение этого показателя у большинства исследуемых.
По концентрации металла в волосах, ногтях, моче и фекалиях можно судить об обеспеченности организма этим элементом.
Хочется еще раз подчеркнуть, что при гигиеническом нормировании металлов нужен широкий биологический подход, прежде всего учет общеизвестного факта, что соединения металлов в малых дозах необходимы для нормальной жизнедеятельности и что не только их избыток, но и недостаток вреден для организма.
ЛИТЕРАТУРА. Венчиков А. И. Биотики. М., 1962. —Голубев А. А., Люблина Е. И., Толоконцев H.A. и др. Количественная токсикология. Л., 1973. — Schatz А., Schalscha Е., Schatz V. — Comp. Sei., 1964, v. 5, р. 26—31.
Поступила 30/VI 1977 г.
