CC BY
5
Литература/References
1. Park C. Y. Vitamin D in the Prevention and Treatment of Osteoarthritis: From Clinical Interventions to Cellular Evidence. Nutrients. 2019;11(2):243. DOI: 10.3390/nu11020243.
2. Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Распространенность ревматических заболеваний в России // Альманах клинической медицины. 2018. Т. 46. № 1. С. 32-39. doi: 10.18786/2072-0505-2018-46-132-39. [Galushko E.A., Nasonov E.L. The prevalence of rheumatic diseases in Russia. Al'manakh klinicheskoj meditsiny. 2018;46(1):32-39. DOI: 10.18786/2072-05052018-46-1-32-39. (In Russ.)]
3. Jin Z., Wang D., Zhang H., Liang J., Feng X., Zhao J., Sun L. Incidence trend of five common musculoskeletal disorders from 1990 to 2017 at the global, regional and national level: results from the global burden of disease study 2017. Ann Rheum Dis. 2020;79(8):1014-1022. DOI: 10.1136/annrheumdis-2020-217050.
4. Wu D., Wong P., Guo C., Tam L.S., Gu J. Pattern and trend of five major musculoskeletal disorders in China from 1990 to 2017: findings from the Global Burden of Disease Study 2017. BMC Med. 2021;19(1):34. DOI: 10.1186/s12916-021-01905-w.
5. Puig-Junoy J., Ruiz Zamora A. Socio-economic costs of osteoarthritis: a systematic review of cost-of-illness studies. Semin. Arthritis Rheum. 2015;44(5):531-541. DOI: 10.1016/j. semarthrit. 2014.10.012.
6. Новаков В. Б., Новакова О. Н., Чурносов М. И. Факторы риска и молекулярные основы этиопа-тогенеза остеоартроза коленного сустава (обзор литературы) // Гений ортопедии. 2021. Т. 27. № 1. С. 112-120. DOI 10.18019/1028-4427-2021-27-1-112120. [Novakov V. B., Novakova O. N., Churnosov M. I. Risk factors and molecular basis of the etiopathogenesis of osteoarthritis of the knee joint (literature review). Genii ortopedii. 2021;27(1):112-120. DOI 10.18019/10284427-2021-27-1-112-120 (In Russ.)]
7. Алешкевич А. И., Мартусевич Н. А., Бондарь Т. В. Факторы риска и особенности клинических проявлений ранних рентгенологических стадий остеоартроза коленного сустава // Медицинский журнал. 2022. № 2. С. 41-44. [Aleshkevich A. I., Martusevich N. A., Bondar' T. V. Risk factors and features of clinical manifestations of early radiological stages of osteoarthritis of the knee joint. Meditsinskii zhurnal. 2022;(2):41-44. DOI: https://doi.org/10.51922/1818-426X.2022.2.41 (In Russ.)]
8. Игнатенко Г. А., Майлян Э. А., Резничен-ко Н. А. Клинико-анамнестические факторы риска развития постменопаузального остеопороза // Университетская клиника. 2018. Т. 28. № 4. С. 5-10.
[Ignatenko G. A., Mailyan E. A., Reznichenko N. A. Clinical and anamnestic risk factors for the development of postmenopausal osteoporosis. Universitetskaya klinika. 2018;28(4):5-10. (In Russ.)]
9. Чурилов А. В., Майлян Э. А., Немсадзе И. Г. и др. Эффективность лечения женщин с постме-нопаузальным остеопорозом алендронатом в зависимости от отдельных факторов // Университетская клиника. 2021. № 2. С. 94-99. [Churilov A. V., Mailyan E. A., Nemsadze I. G. et al. The effectiveness of treatment of women with postmenopausal osteoporosis with alendronate depending on individual factors. Universitetskaya klinika. 2021;(2):94-99. (In Russ.)]
10. Mukhtar M., Sheikh N., Suqaina S. K. Vitamin D Receptor Gene Polymorphism: An Important Predictor of Arthritis Development. BioMed Research International. 2019;18:8326246.
11. Singh M., Valecha S., Khinda R. Multifactorial Landscape Parses to Reveal a Predictive Model for Knee Osteoarthritis. International Journal of Environmental Research and Public Health. 2021;18:5933.
12. Li H. M., Liu Y., Zhang R. J. Vitamin D receptor gene polymorphisms and osteoarthritis: a meta-analysis. Rheumatology (Oxford). 2021;60(2):538-548.
13. Тюрин А. В., Хусаинова Р. И., Шаповалова Д. А. и др. Комплексное клинико-генетическое исследование остеоартроза // Остеопороз и остеопатии. 2016. № 2. С. 103. [Tyurin A. V., Khusainova R. I., Shapovalova D. A. et al. Comprehensive clinical and genetic study of osteoarthritis. Osteoporoz i osteopatii. 2016;(2):103. (In Russ.)]
14. Майлян Э. А. Ассоциации полиморфизма 283 A>G (BSMI) гена рецептора витамина D с остеопорозом у женщин в зависимости от длительности постменопаузы // Научные ведомости Белгородского государственного университета. Медицина. Фармация. 2017. Т. 38. № 12. С. 12-21. [Mailyan E. A. Associations of polymorphism 283 A>G (BSMI) of the vitamin D receptor gene with osteoporosis in women depending on the duration of postmenopause. Nauchnye vedomosti Belgorodskogo gosudarstvennogo universiteta. Meditsina. Farmatsiya. 2017;38(12):12-21. (In Russ.)]
15. Майлян Э. А., Резниченко Н. А., Май-лян Д. Э. Ассоциации генетических полиморфизмов генов системы витамина D с некоторыми заболеваниями человека // Вятский медицинский вестник. 2017. № 2 (54) С. 30-40. [Mailyan E.A., Reznichenko N.A., Mailyan D.E. Associations of genetic polymorphisms of the genes of the vitamin D system with some human diseases. Vyatskii meditsinskii vestnik. 2017;2-54:30-40. (In Russ.)]
УДК 616.36-003.826:612.336:612.336:612.123 DOI 10.24412/2220-7880-2023-4-16-23
О РОЛИ ПРИСТЕНОЧНОЙ КИШЕЧНОЙ МИКРОФЛОРЫ В НАРУШЕНИИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА ПРИ НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ
Лукашевич А. П., Сучкова Е. В., Вахрушев Я. М.
ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Минздрава России, Ижевск, Россия (426034, г. Ижевск, ул. Коммунаров, 281), e-mail: anna.lukashevich.89@mail.ru
Цель: изучить сопряженность нарушений показателей липидного обмена и пристеночной эн-теральной микробиоты у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП). В исследование включено 54 пациента с НАЖБП на стадии стеатоза печени в возрасте от 18 до 60 лет. Диагноз НАЖБП устанавливали на основании ультразвукового исследования органов брюшной полости на анализаторе SONIX OP (Канада). Для исключения фиброза печени проводили эластографию на анализаторе AIXPLORER (Франция) и тест FibroMax. Определяли липидный профиль: холестерин (ХС), холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), холестерин липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицериды (ТГ), коэффициент атерогенности (КА). Пристеночную энтеральную микробиоту изучали, используя газовый хроматограф Agilent 7890 с масс-селективным и плазменно-ионизационным детекторами (Agilent Technologies, США). У 83,3% пациентов диагностирована гиперхолестеринемия; у 66,7% - гипертриглицеридемия, у этих же пациентов обнаружено двукратное повышение ЛПОНП. Уровень ЛПНП превышал уровень целевого значения у 86,7% пациентов. Уровень ЛПВП был снижен у 100% пациентов. КА превышал допустимые значения у всех обследованных пациентов. При исследовании пристеночной микробио-ты тонкой кишки у больных с жировым гепатозом отмечено достоверное снижение суммарного количества бактерий, вызванное уменьшением концентрации всех представителей полезной кишечной микрофлоры (бифидобактерий, лактобацилл и лактококков, эубактерий, пропионибактерий) по сравнению с со здоровыми лицами. Методом корреляционного анализа установлена отрицательная связь между содержанием полезной микробиоты и уровнем ХС (r=0,55, p<0,05) и ТГ (r=0,41, p<0,05) в крови, между количеством Bifidobacterium и уровнем ХС в крови (r=0,59, p<0,05), между количеством Lactobacillus+Lactococcus и уровнем ХС в крови (r=0,46, p<0,05). Кроме того, выявлена положительная связь между содержанием Actinomyces viscosus и уровнем ХС (r=0,38, p<0,05), ТГ (r=0,41, p<0,05), ЛПНП (r=0,26, p<0,05) в крови, Ruminococcus и уровнем ХС (r=0,33, p<0,05) в крови.
Ключевые слова: неалкогольная жировая болезнь печени, липидный профиль, пристеночная энтеральная ми-кробиота.
ABOUT THE ROLE OF THE SMALL INTESTINE IN LIPID METABOLISM DISTURBANCES IN NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE
Lukashevich A. P., Suchkova E. V., Vakhrushev Ya. M.
Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk, Russia (426034, Izhevsk, Kommunarov St., 281), e-mail: anna.lukashevich.89@mail.ru
The objective is to study the association of lipid metabolism disorders and parietal enteral microbiota in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD). The study included 54 patients with NAFLD at the stage of liver steatosis aged 18 to 60 years. The diagnosis of NAFLD was established on the basis of the ultrasound examination of the abdominal organs using the SONIX OP analyzer (Canada). To exclude liver fibrosis, elastography was performed on the AIXPLORER analyzer (France) and the FibroMax test. The lipid profile was determined: cholesterol, high density lipoprotein cholesterol, low density lipoprotein cholesterol, very low density lipoprotein cholesterol, triglycerides, atherogenic coefficient. The parietal enteric microbiota was studied using the Agilent 7890 gas chromatograph with mass selective and plasma ionization detectors (Agilent Technologies, USA). Hypercholesterolemia was diagnosed in 83.3% of patients; in 66.7% - hypertriglyceridemia, in the same patients a twofold increase in very low density lipoprotein cholesterol was found. The level of low density lipoprotein cholesterol exceeded the target value in 86.7% of patients. High density lipoprotein cholesterol levels were reduced in 100% of patients. Atherogenic coefficient exceeded the allowable values in all examined patients. In the study of the parietal microbiota of the small intestine in patients with NAFLD, a significant decrease in the total bacterial load was revealed due to decrease in the content of all representatives of the beneficial microbiota (Bifidobacterium, Lactobacillus and Lactococcus, Eubacterium, Propionibacterium) in comparison with the control group. When conducting a correlation analysis, negative relationships were found between the content of beneficial microbiota and the level of cholesterol (r=0.55, p<0.05) and triglycerides (r=0.41, p<0.05) in the blood, between the amount of Bifidobacterium and the level blood cholesterol (r=0.59, p<0.05), between the amount of Lactobacillus+Lactococcus and blood cholesterol level (r=0.46, p<0.05). In addition, a positive relationship was found between the content of Actinomyces viscosus and the level of cholesterol (r=0.38, p<0.05), triglycerides (r=0.41, p<0.05), low density lipoprotein cholesterol (r=0.26, p<0.05) in blood, Ruminococcus and cholesterol levels (r=0.33, p<0.05) in blood.
Keywords: non-alcoholic fatty liver disease, lipid profile, enteral parietal microbiota.
Введение
В настоящее время неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) занимает одну из ведущих позиций среди заболеваний печени [1-4]. Предполагается, что увеличение количества пациентов с метаболическим синдромом, диагностические сложности, отсутствие единых способов терапии бу-
дут способствовать еще более быстрым темпам увеличения распространенности НАЖБП среди пациентов всех возрастов [5, 6].
Существует огромное количество патогенетических теорий НАЖБП, среди которых есть гипотеза, в основе которой - нарушения липидного обмена, что приводит к избыточному отложению жира в гепа-
тоцитах, запуску оксидативного стресса, клеточного разрушения, образования фиброза печени [7-13]. Основная роль в данной гипотезе принадлежит жировым клеткам адипоцитам, которые могут экскре-тировать цитокины, участвующие в механизмах воспаления и образования фиброза печени, что приводит к формированию инсулинорезистентности [14].
В последние годы в нарушении обмена липи-дов в печени важное значение придают кишечной микрофлоре [15]. Известно, что полезная микробиота (в частности, бифидобактерии) снижает экскрецию гепатоцитами холестерина (ХС), воздействуя на фермент ГМГ-Ко-А-редуктазу. Анаэробные же бактерии, обратно, могут способствовать увеличению синтеза и секреции ХС различными клетками организма человека [16]. Однако работ, посвященных данной тематике, недостаточно, что и послужило основанием для проведения исследования.
Цель: изучить сопряженность нарушений показателей липидного обмена и пристеночной энтераль-ной микробиоты у пациентов с НАЖБП.
Материал и методы
На базе гастроэнтерологического отделения БУЗ УР «ГКБ № 8 МЗ УР» г. Ижевска проводилось обследование 54 пациентов с НАЖБП на стадии сте-атоза печени. Медиана возраста составляла 50 лет (45; 55). Включенных в исследование женщин было 39 (72,2%), мужчин - 15 (27,8%).
Для участия в исследовании учитывались следующие критерии: возраст от 18 до 60 лет, наличие стеатоза печени. Диагноз «стеатоз печени» был установлен на основании результатов ультразвукового исследования органов брюшной полости на анализаторе SONIX ОР (Канада). Проводились эластография на анализаторе AIXPLORER (Франция) и тест ИЬгаМах для исключения диагноза «фиброз печени». Пациентами подписывалось добровольное информированное согласие на включение в данное исследование.
Исключались из исследования пациенты со следующими критериями: при наличии болезней печени другой этиологии (алиментарной, вирусной, аутоиммунной, лекарственной), при наличии диагнозов «гепатит», «фиброз» и «цирроз печени». Также не могли участвовать в исследовании пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника; исключались беременные и кормящие женщины, пациенты с эндокринными болезнями, онкологическими и психическими заболеваниями, хроническими болезнями внутренних органов в стадии декомпенсации, принимающие антибиотики и слабительные средства в последний месяц перед настоящим исследованием. Все проведенные процедуры соответствовали этическим нормам (ЛЭК от 2019 г.). При проведении исследования строго опирались на положения Хельсинкской декларации Всемирной медицинской ассоциации. Перед началом исследования у всех пациентов было получено информированное добровольное согласие.
Дизайн исследования
Все пациенты 2564-го гастроэнтерологического отделения БУЗ УР «ГКБ № 8 МЗ УР»
г. Ижевска за период 2019-2022 гг.
I
Все больные НАЖБП, по данным УЗИ брюшной полости
I
Критерии включения и исключения
I
Больные НАЖБП с сопутствующей энтеропатией
I
Комплексное исследование печени и тонкой кишки
I
Группа наблюдения - 54 пациента
Детально изучались жалобы пациентов и объективные гепатобилиарные и энтеральные симптомы. Исследование липидного профиля включало определение холестерина (ХС), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). Содержание ХС, ТГ, ЛПВП вычисляли на анализаторе БР-901(М) компании Labsystems (Финляндия). Некоторые показатели рассчитывали, используя формулу: ЛПОНП=ТГ/2, ЛПНП=ХС-(ЛПОНП+ЛПВП). Также по формуле определяли коэффициент атерогенности (КА): КА=(ХС-ЛПВП)/ЛПВП.
Использованный нами метод детектирования микроорганизмов по видоспецифичным высшим жирным кислотам (ЖК) клеточной стенки сходен с генетическим анализом (ПЦР, определение после-
довательности нуклеотидов ^РНК и пр.), поскольку состав жирных кислот детерминирован в ДНК и воспроизводится путем репликации участка генома транспортными РНК и последующего синтеза ЖК в митохондриях по матричным РНК. Для реализации метода используется хромато-масс-спектрометрия с мультиионным селективным детектированием структурных ЖК - маркеров микроорганизмов. Обнаруженный в результате систематических исследований гомеостаз микробных маркеров в крови и адекватность его профиля составу кишечной микро-биоты здорового человека обеспечили уникальную возможность мониторировать ее состояние неинва-зивным экспрессным методом - по анализу крови. Метод позволяет одновременно контролировать маркеры практически всех клинически значимых (более 104 клеток/мл) микроорганизмов - симбионтов чело-
века. В 2010 году Росздравнадзором разрешено его применение в качестве новой медицинской технологии «Оценки микроэкологического статуса человека методом хромато-масс-спектрометрии» на территории Российской Федерации (Разрешение ФС 2010/038 от 24.02.2010).
Суть анализа состоит в прямом извлечении с помощью химической процедуры высших жирных кислот из подлежащего исследованию образца, их разделения на хроматографе в капиллярной колонке 12 высокого разрешения и анализа состава в динамическом режиме на масс-спектрометре. Поскольку хроматограф соединен в едином приборе с масс-спектрометром и снабжен компьютером с соответствующими программами автоматического анализа и обработки данных, сам процесс анализа занимает 30 мин., а с учетом времени пробоподготов-ки и расчета данных - не более 2,5 часа. Его результатом является количественное определение состава микроорганизмов пристеночной микробиоты кишечника. К настоящему времени состав жирных кислот большинства микроорганизмов изучен, показана его воспроизводимость, оценена родо- и видоспецифич-ность.
Пристеночную кишечную микробиоту исследовали в лаборатории «МедБазис» (Санкт-Петербург), используя газовый хроматограф Agilent 7890 с масс-селективным и плазменно-ионизаци-онным детекторами (AgilentTechnologies, США). С помощью данной методики газовой хроматографии - масс-спектрометрии (ГХ-МС) можно выявить особенности состава некоторых химических веществ микробной клетки, которые определяются в плазме крови и уникальны для тех или иных таксонов [17]. Результатом исследования является список из 58 микроорганизмов, допустимых значений их количества и возможных отклонений. Для анализа полученных данных в результате исследования также представлены объединенные статистические показатели пристеночной энтеральной микробиоты, такие, как общая бактериальная нагрузка, содержание полезной и условно-патогенной микробиоты, количество анаэробов, аэробов, вирусов, грибов. Чувствительность метода составляет 104-105 клеток в пробе; селективность - до вида при наличии маркера.
Результаты всех перечисленных выше исследований у пациентов с НАЖБП сравнивали с показателями группы контроля, которая состояла из 25 лиц в возрасте от 18 до 60 лет без заболеваний органов пищеварения.
Статистическая обработка проводилась с помощью программного обеспечения StatSoft Statistica 10.0.1011. Нормальность распределения проверялась по критериям Колмогорова - Смирнова и Шапиро -Уилка, распределение отличалось от нормального. В связи с наличием распределения, отличающегося от нормального, для подсчетов были выбраны непараметрические методы. Данные исследования представлены в виде медианы (Median) и межквар-тильного размаха (25,000th и 75,000th Percentile). Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Статистическая значимость различий (р) количественных величин между независимыми группами оценивалась с помощью критерия Манна - Уитни.
Различия между группами принимались за статистически значимые при вероятности справедливости нулевой гипотезы об отсутствии различия между группами (р<0,05).
Результаты исследования
Пациенты, включенные в исследование, предъявляли жалобы со стороны гепатобилиарной системы: боль, тяжесть и распирание в правом подреберье -29 (53,7%), эпигастрии - 25 (46,3%), левом подреберье - 18 (33,3%) человек. Горечь во рту, тошнота, изжога, отрыжка беспокоили 20 (37%), 19 (35,2%), 15 (27,8%) и 12 (22,2%) пациентов соответственно. При проведении объективного исследования отмечен налет на языке у 42 (77,8 %), боль при пальпации живота в проекции печени (правом подреберье) - у 31 (57,4%), в эпигастральной области - у 25 (46,3%), в левом подреберье - у 18 (33,3%), при пальпации толстой кишки -у 17 (31,5%) пациентов. Положительные пузырные симптомы Ортнера, Лепене, Мерфи, Кера - Гаусма-на, Георгиевского - Мюсси встречались у 20 (37%), 18 (33,3%), 18 (33,3%), 10 (18,5%), 6 (11,1%) пациентов соответственно.
При сборе анамнеза у пациентов были также симптомы, характерные для энтеральной недостаточности: периодическая или постоянная боль в проекции тонкой кишки (околопупочная область, точка Поргеса) - у 6 (29,6%) пациентов, вздутие живота - у 22 (40,7%), обстипация - у 13 (24,1%), диарея - у 11 (20,4%), чередование обстипации и диареи - у 6 (11,1%) пациентов соответственно. 55,6% пациентов отмечали упадок сил, снижение работоспособности, ломкость волос и ногтей, уменьшение влажности слизистых оболочек и кожи, повышенную кровоточивость десен, ощущение ползания мурашек и онемения отдельных участков тела, судороги в мышцах нижних конечностей, частые стоматиты, что может наблюдаться вследствие трофической недостаточности и гиповитаминоза. При проведении объективного исследования отмечено вздутие живота у 19 (35,2%) пациентов, боль в проекции тонкой кишки (околопупочная область, точка Поргеса) -у 19 (35,2%) пациентов. В анализах кала выявлено увеличение доли непереваренных жиров у 37 (68,5%) пациентов, мышечных волокон - у 14 (25,9%), крахмала - у 22 (40,7%) человек. Таким образом, у пациентов со стеатозом печени были отмечены субъективные и объективные симптомы поражения гепатобилиар-ной системы и кишечника.
Показатели липидного обмена представлены в таблице 1. Выявлено значимое увеличение ХС, ТГ, ЛПОНП, ЛПНП, КА и снижение ЛПВП у пациентов с НАЖБП по сравнению с контрольной группой.
У большинства обследуемых пациентов (83,3%) была диагностирована гиперхолестеринемия, среди них легкая гиперхолестеринемия выявлена в 76% случаев, умеренная - в 24% случаев. Гипертригли-церидемия также была отмечена у большинства пациентов - в 66,7% случаев, у этих же пациентов обнаружено двукратное повышение ЛПОНП, что закономерно при гипертриглицеридемии. Уровень ЛПНП превышал уровень целевого значения у 86,7% пациентов. Уровень ЛПВП был снижен у 100% пациентов. КА превышал допустимые значения у всех обследованных пациентов.
Таблица 1
Показатели обмена липидов у пациентов с НАЖБП
Показатели липидного обмена Пациенты с НАЖБП Контрольная группа р
Median 25th-75th Percentile Median 25th-75th Percentile
ХС, ммоль/л 5,9 5,0-6,9 5,0 4,5-5,3 0,000013
ТГ, г/л 2,0 1,5-2,9 0,8 0,77-0,83 0,000003
ЛПОНП, ммоль/л 1,0 0,74-1,45 0,4 0,39-0,42 0,000003
ЛПНП, ммоль/л 3,86 3,09-4,64 3,1 2,84-3,4 0,039
ЛПВП, ммоль/л 0,92 0,9-0,95 1,37 1,3-1,44 0,000003
КА, ед 5,5 4,63-5,85 2,46 2,38-2,92 0,000003
р - значимость различий между группой пациентов и контрольной группой.
Результаты исследования пристеночной кишечной микробиоты представлены в таблице 2. Выявлено значимое снижение общей бактериальной нагрузки вследствие уменьшения содержания полезной пристеночной микробиоты у пациентов с НАЖБП в сравнении с группой контроля. Количество пристеночной микробиоты кишки у пациентов с НАЖБП также было ниже практически в 2 раза по сравнению с группой контроля. При этом было снижено содержание всех ее представителей (бифи-добактерий, лактобацилл и лактококков, эубактерий, пропионибактерий). У обследованных нами пациен-
тов и контрольной группы отличалось соотношение родов микроорганизмов. Среди представителей полезной микробиоты у пациентов с НАЖБП преимущественно определялись лактобациллы, лактококки и эубактерии - их количество было примерно равным, в меньшей степени выявлялись пропионибакте-рии, и в самом малом количестве - бифидобактерии. У контрольной группы в большей степени обнаруживались эубактерии; бифидобактерии, лактобактерии и лактококки определялись практически в одинаковом количестве, пропионибактерий было меньше всего.
Таблица 2
Данные исследования пристеночной энтеральной микробиоты у пациентов с НАЖБП (кл/г х 105)
Показатели Пациенты с НАЖБП Контрольная группа р
Median 25th-75th Percentile Median 25th-75th Percentile
Общая бактериальная нагрузка 12 061 11 063-12 809 17 210 16 013-18 285 0,002
Полезная энтеральная микробиота 5529 4386-6332 10 435 8910-11 145 0,002
Бифидобактерии 629,5 414-1228 1938 1830-2073 0,001
Лактобациллы и лактококки (сумма) 2191 1761-2438 2569 2123-2716 0,16
Эубактерии 2039,5 1443-3289 4562 3289-4612 0,003
Пропионибактерии 866 650-1227 1034 877-1222 0,39
Условно-патогенная энтеральная микробиота 6184 5627-7682 6740 5765-8560 0,58
Actinomyces viscosus 639 556-680 573 554-575 0,46
Clostridium ramosum 2551 2180-4024 4093 2890-4978 0,21
Nocardia 543 462-849 451 430-381 0,14
Ruminococcus 611 360-842 343 279-363 0,12
Staphylococcus 432 372-480 368 341-391 0,31
Анаэробы 10 747 9746-11 267 16 228 15 167-17 095 0,001
Аэробы 1249 1106-1832 982 851-1190 0,07
Грибы 1218 1087-1849 1237 1078-1299 0,64
Вирусы 601 536-1586 631 630-867 0,75
р - значимость различий между группой пациентов и контрольной группой. 20
При изучении общего количества условно-патогенной микробиоты у пациентов с НАЖБП и контрольной группы значимых различий не выявлено, но определены некоторые отличия в ее структуре. Из всех представителей условно-патогенной микробиоты чаще всего встречались Clostridium ramosum, Actinomyces viscosus, Ruminococcus, Nocardia, Staphylococcus. И у пациентов с НАЖБП, и у контрольной группы преимущественно выявлялись Clostridium ramosum, но у обследованных пациентов их содержание было почти в 2 раза меньшим, чем у здоровых лиц. У контрольной группы наблюдалось в 2 раза меньшее содержание Ruminococcus по сравнению с пациентами с НАЖБП.
Соотношение полезной пристеночной микро-биоты кишечника к условно-патогенной у пациентов с НАЖБП представлено преобладанием условно-патогенной микробиоты, в то время как у контрольной группы практически вдвое преобладала полезная микробиота. Содержание и вирусов, и грибов было практически равным у пациентов с НАЖБП и группы контроля. При изучении количества анаэробов и аэробов и у пациентов с НАЖБП, и у контрольной группы выраженно преобладали анаэробы. Но в группе контроля содержание анаэробов было значимо выше, чем у пациентов с НАЖБП. Аэробов у пациентов с НАЖБП было несколько больше в сравнении с группой контроля
При проведении корреляционного анализа выявлены отрицательные связи между содержанием полезной микробиоты и уровнем ХС (r=0,55, p<0,05) и ТГ (r=0,41, p<0,05) в крови, между количеством Bifidobacterium и уровнем ХС в крови (r=0,59, p<0,05), между количеством Lactobacillus+Lactococcus и уровнем ХС в крови (r=0,46, p<0,05). Кроме того, выявлена положительная связь между содержанием Actinomyces viscosus и уровнем ХС (r=0,38, p<0,05), ТГ (r=0,41, p<0,05), ЛПНП (r=0,26, p<0,05) в крови, Ruminococcus и уровнем ХС (r=0,33, p<0,05) в крови.
Обсуждение
В настоящем исследовании показано, что у пациентов с НАЖБП наблюдаются субъективные и объективные симптомы поражения гепатобилиарной системы и кишечника. Это может быть обусловлено коморбидным поражением печени и кишечника [18]. При исследовании липидного обмена нами определены признаки атерогенной дислипидемии, что проявляется увеличением ХС, ЛПОНП, ЛПНП, ТГ, КА и снижением ЛПВП. Результаты нашего исследования согласуются с литературными данными, согласно которым при НАЖБП встречается дислипидемия в 60-70% случаев и характеризуется снижением в плазме крови концентрации ХС ЛПВП и повышением уровня ХС ЛПНП, аполипопротеина B, свободных жирных кислот и ЛП, богатых ТГ [3, 6, 19].
Согласно литературным данным, в обмене жиров активно участвует кишечная микробио-та. Поступающий в толстую кишку ХС кишечные микроорганизмы превращают в копростанол и ко-простанон. Вследствие брожения образуются ацетат и пропионат, которые всасываются в кишечнике и с кровью попадают в печень, где оказывают воздействие на образование ХС. Есть сведения, что про-пионат угнетает образование ХС, а ацетат, напротив, активизирует. Также кишечная микробиота способна
вмешиваться в обмен липидов посредством участия в обмене желчных кислот [20, 21].
Нарушения кишечной пристеночной микробио-ты встречаются у большинства пациентов, имеющих хроническое заболевание гепатобилиарной системы (желчнокаменная болезнь, гепатит, циррозы печени), и считаются одним из ведущих факторов их патогенеза, преимущественно посредством образования эндоток-синемии и атерогенной дислипопротеинемии [18, 22].
Полезная кишечная пристеночная микробио-та участвует в липидном обмене, при нарушении запускается патогенез НАЖБП [7]. Действительно, при исследовании кишечной микрофлоры у пациентов с НАЖБП нами выявлено уменьшение содержания всех ее нормальных представителей - бифидо-бактерий, лактобацилл и лактококков, эубактерий, пропионибактерий в сравнении с контрольной группой. Количество условно-патогенной микробиоты преобладало над полезной, чаще всего обнаруживались Clostridium ramosum, Actinomyces viscosus, Ruminococcus, Nocardia, Staphylococcus, в то время как у контрольной группы практически вдвое преобладала полезная микробиота.
У пациентов с НАЖБП наблюдается повышение содержания Firmicutes и снижение количества Bacteroidetes. Это можно объяснить тем, что микроорганизмы типа Firmicutes могут с помощью определенных ферментов, таких, как гликозид-гидролазы, получать калории из неперевариваемых полисахаридов, способствуя депонированию жировой ткани в организме. Известно, что грамотрицательные микроорганизмы могут синтезировать на поверхности своих клеток эндотоксины, которые попадают в системный кровоток и увеличивают тем самым образование эндогенного ХС. Вследствие этого формируется гиперхолестеринемия, опосредованная эндотоксином [23].
Таким образом, можно привести основные моменты патогенетических взаимодействий жирового обмена с гепатобилиарной системой и кишечником: а) обмен ХС в печени; б) значение тонкой кишки в абсорбции ХС и жирных кислот, метаболизме желчных кислот; в) роль кишечной микробиоты в обмене ХС.
Заключение
В результате комплексных исследований у пациентов с НАЖБП на стадии стеатоза установлена атерогенная дислипидемия, зависимая от пристеночной кишечной микрофлоры. Следовательно, формирование дислипидемии необходимо рассматривать в тесной взаимосвязи с состоянием кишечной микробиоты. Если это так, то открываются перспективы для разработки эффективного лечения НАЖБП с позиции коррекции пристеночной кишечной микробиоты. Ограничимся лишь одним примером. Кожевников А.А. и соавт. (2017) отметили по 16S рРНК секвенированию у детей со стеатозом печени увеличение количества Escherichia coli по сравнению с группой контроля. Назначение таким детям проби-отиков, содержащих Lactobacillus, приводило к снижению аланинаминотрансферазы в 80% случаев [24].
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии явного или потенциального конфликта интересов, связанного с публикацией статьи.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Литература/References
1. Younossi Z.M. Non-Alcoholic Fatty Liver Disease -A Global Public Health Perspective. Journal of Hepatology. 2018; 70 (3): 531-544. DOI: 10.1016/j .jhep.2018.10.033.
2. Маевская М. В., Надинская М. Ю., Луньков В. Д. и др. Влияние урсодезоксихолевой кислоты на воспаление, стеатоз и фиброз печени и факторы атерогенеза у больных неалкогольной жировой болезнью печени: результаты исследования УСПЕХ // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2019. Т. 29. № 6. С. 22-29. [Maevskaya M.V., Nadinskaya MYu., Lun'kov V.D. et al. An effect of ursodeoxycholic acid on inflammation, steatosis and liver fibrosis and atherogenesis factors in patients with non-alcoholic fatty liver disease: Results of the USPEH study. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2019; 29 (6): 2229 (In Russ.)] DOI: 10.22416/1382-4376-2019-29-6-22-29.
3. Трубникова Н. С., Шилова Л. Н. Гормональные и метаболические факторы кардиоваскулярных рисков у больных неалкогольной жировой болезнью печени // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019. № 7 (167). С. 22-28. [Trubnikova N. S., Shilova L. N. Hormonal and metabolic factors of cardiovascular risks in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;7-167:22-28. (In Russ.)] DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-167-7-22-28.
4. Стаценко М. Е., Стрельцова А. М. Роль неалкогольной жировой болезни печени в развитии сосудистой ригидности и сердечно-сосудистого риска у больных с артериальной гипертензией // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021. № 10 (194). С. 14-21. [Statsenko M. E., Strel'tsova A. M. The role of non-alcoholic fatty liver disease in the development of vascular rigidity and cardiovascular risk in patients with arterial hypertension. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;10-194: 14-21. (In Russ.)] DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-194-10-14-21.
5. Maurice J., Manousou P. Non-alcoholic fatty liver disease. Clinical Medicine. 2018; 18 (3): 245-250. DOI: 10.7861/ clinmedicine.18-3-245.
6. Ефимова О. В., Григорьева И. Н., Тов Н. Л. и др. Липиды, печень и поджелудочная железа на перекрестке эпидемий метаболического синдрома и ожирения // Атеросклероз. 2020. T. 16. № 4. С. 77-84. [Efimova O. V, Grigor^eva I. N., Tov N. L. et al. Lipids, liver and pancreas at the crossroads of metabolic syndrome and obesity epidemics. Ateroscleroz. 2020; 16 (4): 77-84. (In Russ.)] DOI: 10.15372/ ATER20200410.
7. Жирков И. И., Гордиенко А. В., Сердюков Д. Ю., Дорохов Г. Ю. Ключевые моменты этиопатогенеза неалкогольной жировой болезни печени // Вестник Российской военно-медицинской академии. 2019. № 2 (66). С. 219-222. [Zhirkov I. I., Gordienko A. V., Serdyukov D. Yu., Dorokhov G. Yu. Key points of etiopathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. Bulletin of the Russian Military Medical Academy 2019; 2-66: 219-222. (In Russ.)]
8. Маевская М. В., Ивашкин В. Т., Ивашкин К. В. и др. Неалкогольная жировая болезнь печени как причина и следствие кардиометаболических осложнений. Особенности фармакотерапии. Место урсодезоксихоле-вой кислоты // Терапевтический архив. 2019. T. 91. № 2. С. 109-117. [Maevskaya M. V., Ivashkin V. T., Ivashkin K. V. et al. Non-alcoholic fatty liver disease as a cause and consequence of cardio-metabolic complications. Pharmacotherapy features. The role of the ursodeoxicholic acid in the pharmacotherapy. Therapeutic archive. 2019;91(2):109-117 (In Russ.)] DOI: 10.26 442/00403660.2019.02.000122.
9. Михайлова Н. В., Петрунько И. Л. Индекс массы тела и показатели липидного обмена при стеатозе печени
алкогольного и неалкогольного генеза у жителей сельской местности: сходство и различия // Acta biomedica scientifica.
2019. T. 4. № 3. С. 23-27. [Mikhaylova N.V., Petrun'ko I.L. Body mass index and indicators of lipid exchange in liver steatosis of alcoholic and non-alcoholic genesis in residents of rural area: similarities and differences. Acta biomedica scientifica. 2019;4(3):23-27. (In Russ.)] DOI: 10.29413/ABS.2019-4.3.3.
10. Pinte L., Balaban D. V., Baicu§ C., Jinga M. Nonalcoholic fatty pancreas disease - practices for clinicians. Rom. J. Intern. Med. 2019; 57 (3): 209-19. DOI: 10.2478/rjim20190005.
11. Shah N., Rocha J. P., Bhutiani N., Endashaw O. Nonalcoholic fatty pancreas disease. Nutr. Clin. Pract. 2019; 34 (suppl. 1): 49-56. DOI: 10.1002/ncp.10397.
12. Dite P., Blaho M., Bojkova M., Jabandziev P., Kunovsky L. Non-alcoholic fatty pancreas disease: clinical consequences. Dig. Dis. 2020; 38 (2): 143-9. DOI: 10.1159/000505366.
13. Kumar R., Priyadarshi R. N., Anand U. Nonalcoholic fatty liver disease: growing burden, adverse outcomes and associations. J. Clin. Transl. Hepatol. 2020; 8 (1): 76-86. DOI: 10.14218/JCTH.2019.00051.
14. Губергриц Н. Б., Беляева Н. В., Можина Т. Л., Мо-ногарова Н. Е., Лукашевич Г. М., Ярошенко Л. А. Желчные кислоты и неалкогольная жировая болезнь печени и поджелудочной железы: скованные одной цепью? // Доктор.Ру.
2020. Т. 19. № 7. С. 21-30. [Gubergritz N. B., Belyaeva N. V., Mozhina T. L., Monogarova N. E., Lukashevich G. M., Yaroshenko L. A. Bile Acids and Non-alcoholic Fatty Liver and Pancreas Disease: Going Together? Doctor.Ru. 2020; 19 (7): 21-30. (In Russ.)] DOI: 10.31550/1727-2378-2020-19-7-21-30.
15. Ойноткинова О. Ш., Никонов Е. Л., Гиоева И. З. Роль микробиоты кишечника в патогенезе дислипиде-мии и ассоциированных метаболических нарушений // Доказательная гастроэнтерология. 2017. № 2. С. 29-34. [Oynotkinova O. Sh., Nikonov E. L., Gioeva I. Z. The role of microbiota in pathogenesis of dyslipidemia and associated metabolic disorders. Russian Journal of Evidence-based Gastroenterology. 2017;2:29-34. (In Russ.)] DOI: 10.17116/ dokgastro20176229-34.
16. Ардатская М. Д., Гарушьян Г. В., Мойсак Р. П., Топ-чий Т. Б. Роль короткоцепочечных жирных кислот в оценке состояния микробиоценоза кишечника и его коррекции у пациентов с НАЖБП различных стадий // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2019. № 1 (161). С. 106-116. [Ardatskaya M. D., Garushyan G. V., Moysak R. P., Topchiy T. B. Role of short chain fatty acids in evaluation of gut microbiocenosis disorders and their correction in patients with NAFLD of different stages. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2019;1-161:106-116 (In Russ.)] DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-161-1-106-116.
17. Осипов Г. А., Парфенов А. И., Верховцева Н. В., Ручкина И. Н., Курчавов В. А., Бойко Н. Б. Клиническое значение исследования микроорганизмов слизистой оболочки кишечника культурально-биохимическим и хромато-масс-спектрометрическим методами // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2003. № 4. С. 59-67. [Osipov G. A., Parfenov A. I., Verkhovtseva N. V., Ruchkina I. N., Kurchanov V. A., Boyko N. B. The clinical significance of the study of microorganisms of the intestinal mucosa by cultural-biochemical and chromato-mass spectrometric methods. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2003;4:59-67. (In Russ.)]
18. Вахрушев Я. М., Лукашевич А. П., Ляпина М. В. Комплексное изучение функционального состояния тонкой кишки и пристеночной микробиоты у больных неалкогольной жировой болезнью печени // Терапевтический архив. 2022. Т. 94. № 2. С. 188-193. [Vakhrushev Ya. M.,
Lukashevich А. Р., Lyapina M. V. The study of abdominal and parietal enteric microbiota in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Therapeutic Archive. 2022; 94 (2): 188-193. (In Russ.)] DOI: 10.26442/00403660.2022.02.201369.
19. Журавлева Л. В., Огнева Е. В. Влияние резистина на липидный метаболизм у больных с неалкогольной жировой болезнью печени с нормальной массой тела и ожирением // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2018. № 2 (150). С. 19-23. [Zhuravlyova L. V., Ogneva E. V. The influence of resistin on lipid metabolism in patients with non-alcoholic fatty liver disease with normal body weight and obesity. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2018; 2-150: 19-23 (In Russ.)]
20. Самсонова Н. Г., Звенигородская Л. А., Черкашо-ва Е. А., Лазебник Л. Б. Дисбиоз кишечника и атероген-ная дислипидемия // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2010. № 3. С. 88-94. [Samsonova N. G., Zvenigorodskaya L. A., Cherkashova E. A., Lazebnik L. B. Disbioz kishechnika i aterogennaya dislipidemiya. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2010; 3: 88-94 (In Russ.)]
21. Парфенов А. И., Бондаренко В. М. Что нам дал вековой опыт познания симбионтной кишечной микрофлоры // Терапевтический архив. 2012. Т. 84. № 2. С. 5-10 [Parfenov A. I., Bondarenko V. M. What we gained from a century of investigations of symbiontic intestinal microflora. Therapeutic Archive. 2012; 84 (2): 5-10. (In Russ.)]
22. Селиверстов П. В., Ситкин С. И., Радченко В. Г. Роль дисбиоза кишечника в развитии митохондриаль-ной дисфункции и неалкогольной жировой болезни печени // Медицинский совет. Гастроэнтерология. 2018. № 6. С. 90-95. [Seliverstov P. V., Sitkin S. I., Radchenko V. G. The role of intestinal disbiosis in the development of mitochondrial dysfunction and non-alcoholic fatty liver disease. Meditsinskii sovet. Gastroenterologiya. 2018;6:90-95. (In Russ.)] DOI: 10.21518/2079-701X-2018-6-89-95.
23. Бокова Т. А., Кошурникова А. С. Микробиоценоз верхних отделов желудочно-кишечного тракта и его роль в формировании ожирения у детей // Альманах клинической медицины. 2016. Т. 44. № 6. С. 770-774. [Bokova T. A., Koshurnikova A. S. The microbiota of upper parts of gastrointestinal tract and its role in the development of obesity in children. Almanac of clinical medicine. 2016; 44 (6):770-774. (In Russ.)]
24. Кожевников А. А., Раскина К. В., Мартынова Е. Ю. и др. Связь состояния кишечной микробиоты с заболеваниями человека и трансплантация микробиоты как способ восстановления ее нормального состава // РМЖ. Медицинское обозрение. 2017. № 2. С. 92-98. [Kozhevnikov A. A., Raskina K. V., Martynova E. Yu. et al. The relationship between the gut microbiota and human diseases, and the transplantation of microbiota as a way to restore its normal composition. RMZh. Meditsinskoye obozreniye. 2017; 2: 92-98 (In Russ.)]
УДК 616.12-008.331.1-085+615.252.349.7 DOI 10.24412/2220-7880-2023-4-23-26
ДИНАМИКА ПРИВЕРЖЕННОСТИ ЛЕЧЕНИЮ БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ, ПЕРЕНЕСШИХ COVID-19
Налётова О. С., Сердюк Е. Б., Налётов С. В., Алесинский М. М., Налётова Е. Н.
ФГБОУ ВО «Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького» Минздрава России, Донецк, Россия (283003, г. Донецк, пр-т Ильича, 16), e-mail: sergiy.nalyotov@gmail.com
В статье приведены данные о динамике показателя приверженности лечению (комплаентности) больных гипертонической болезнью II стадии, перенесших COVID-19. Показано, что получение по телефону SMS-сообщений о необходимости приема лекарств, ведение «дневника пациента», в котором фиксировались прием антигипертензивных лекарственных средств, а также трижды в день уровни систолического и диастолического артериального давления, обеспечивает повышение приверженности лечению больных, принимавших участие в исследовании, выше 3 баллов по тесту Мориски - Грина.
Ключевые слова: больные гипертонической болезнью, тест Мориски - Грина, приверженность лечению.
DYNAMICS OF COMMITMENT TO TREATING IN PATIENTS WITH HYPERTENSION WHO HAVE EXPERIENCED COVID-19
Nalyotova O. S., SerdyukE. B., Nalyotov S. V., AlesinskyM.M., Nalyotova E. N.
Donetsk National Medical University named after M. Gorky, Donetsk, Russia (283003, Donetsk, Ilyicha Ave., 16), e-mail: sergiy.nalyotov@gmail.com
The article provides data on the dynamics of the indicator of adherence to treating (compliance) of patients with arterial hypertension stage II who have had COVID-19. It was shown that receiving text messages on the phone on the need to take medications, keeping a «Patient Diary», which recorded the use of antihypertensive medications, as well as measuring systolic and diastolic blood pressure levels three times a day, ensures increased adherence to treating patients who took part in the study, more than 3 points according to the Morisky - Green test.
Keywords: patients with hypertension, Morisky - Green test, adherence to treatment.
