CC BY
34УДК 616-006.441-053 doi: 10.31712/2221-7355-2018-8-1-91-97
О РОЛИ ИММУНОГИСТОХИМИИ ПРИ ВЫБОРЕ ТАКТИКИ ЛЕЧЕНИЯ У ДЕТЕЙ, СТРАДАЮЩИХ НЕХОДЖКИНСКИМИ ЛИМФОМАМИ
ХАЙТАЛИЕВА Н.Р., ХУСЕЙНОВ З.Х., ДЖУРАБЕКОВА К.М., МАХМУДОВА Л.Ш., УМАРОВА М.Н., НОЗИМОВ Р.Д., МАДАМИНОВА З.А.
ГУ «Республиканский онкологический научный центр» МЗиСЗН РТ
Цель исследования. Определение роли иммуногистохимии при выборе тактики лечения у детей с неходжкински-ми лимфомами.
Материал и методы исследования. Проведен ретроспективный анализ заболеваемости злокачественных новообразований у детей за 2013-2016 гг. с установленным диагнозом «неходжкинская лимфома». В качестве маркера при НХЛ служил фермент лактатдегидрогеназа (АДГ) который определялся до, в процессе и после лечения. Результаты. Из-за отсутствия комплексного иммуногистохимического (ИГХ) исследования биоптата в Республике Таджикистан (РТ) у 86 (72,8%) детей не был определен тип клеточного, биологического или метастатического происхождения новообразований, что напрямую влияло на тактику лечения. В динамике проводимой терапии у этой категории больных было отмечено более агрессивное течение заболевания, что приводит к летальному исходу. Рост количества больных с неблагоприятным исходом в детской онкологии в РТ, на наш взгляд, обусловлен прежде всего отсутствием ИГХ, что является важной проблемой.
Заключение. Высокие показатели уровня АДГ являются прогностическим параметром, отражающим агрессивное течение болезни. Снижение этих значений позволяет судить об эффективности проводимой терапии. Без определения фенотипа НХЛ результаты лечения этой патологии остаются крайне неудовлетворительными, так как общая 5-летняя выживаемость не превышает 24,7%.
Ключевые слова: неходжкинские лимфомы, иммуногистохимия, иммунофенотипирование, биоптат
THE ROLE OF IMMUNOGISTOCHEMISTRY (IGC) IN THE SELECTING OF TREATMENT TACTICS AMONG CHILDREN SUFFERING FROM NON-HODGKIN LYMPHOMES (NHL)
KHAYTALIEVA N.R., HUSEYNOV Z.KH., DZHURABEKOVA K.M., MAKHMUDOVA L.SH., UMAROVA M.N., NOZIMOV R.D., MADAMINOVA Z.A.
The State Entity "the Republican Cancer Research Center" MH SP RT
Purpose of the study. Identification of the role of immunogistochemistry in the selecting of treatment tactics among the children suffering from non-hodgkin lymphomes.
Material and methods. The retrospective analysis of the disease of malignant neoplasms among the children for the period 2013-2016 was conducted with identified "non-Hodgkin's lymphoma" diagnosis. The lactate dehydrogenase (LDH) enzyme served as a marker for NHL which was determined before, during and after the treatment.
Results. Lack of a comprehensive biopsy immunohistochemical study in the Republic of Tajikistan (RT) showed that among 86 (72.8%) children the type of cellular, biological or metastatic origin of tumors was not determined, which directly affected the tactics of treatment. During the conducting of therapy among this category of patients, a more aggressive course was observed that led to a lethal outcome. We assume that the increasing number of patients with an unfavorable outcomes of children's oncology in Tajikistan, first of all is due to the lack of IGC, which is an important problem.
Conclusion. High rates of LDH levels are predictive parameter, which reflects the aggressive course of the disease. Reduction of these values allows judging about the effectiveness of the therapy. Without the identification of the NHL phenotype, the results of treatment of this pathology will remain extremely unsatisfactory, since the total patients survival rate within the 5-year does not exceed 24.7%.
Key words: non-Hodgkin lymphomes, immunohistochemistry, immunophenotyping, biopsy
Актуальность
Клиническая практика требует точного нозологического диагноза опухолей лимфо-идной ткани на основании интегрированного гистологического иммуногистохимического исследования (ИГХ), а в некоторых случаях и молекулярно-генетического исследования опухолевого субстрата. Лимфомы, возникающие из клеток разных отделов периферических лимфоидных органов, находящихся на различных стадиях дифференцировки, имеют уникальный иммунофенотип. Биологические особенности иммунофенотипически различных лимфом во многом обусловливают клиническое течение, результаты лечения и отдаленный прогноз у больных лимфомами [3]. Программы дифференцированной терапии, рекомендованные группой BFM, основаны на риск-адаптированном подходе, учитывающем иммуноморфологические особенности НХЛ, стадии и прогностические группы риска. Лечение по данным протоколам позволило добиться высоких показателей, достигающих 75-80% ремиссии [4]. Дополнительные гистологические и ИГХ исследования позволяют правильно расценить данный клинический вариант опухоли [5]. Обязательное морфологическое подтверждение диагноза с использованием ИГХ метода исследования биоптата необходимо для правильного установления диагноза и, соответственно, проведения адекватного лечения больных, согласно международным принятым протоколам. Основой успешной терапии НХЛ является высокоинтенсивная полихимиотерапия по специальным унифицированным программам, соответствующим мировым стандартам для Т- и В-лимфом. После внедрения ИГХ исследования, по данным мировой литературы, до 80% детей с НХЛ могут быть излечены.
В связи с недоступностью метода ИГХ исследования биоптата при диагностике НХЛ в Таджикистане существуют трудности в лечении данной категории больных. При
нынешнем уровне диагностических исследований в РТ в ремиссию удается ввести не более 24,7% детей, обратившихся за помощью в онкологический центр.
Современное лечение лимфом, базирующееся на точном морфологическом диагнозе, позволяющее продлевать и сохранять жизнь больным, требует слаженной работы многих специалистов, привлечения наукоемких и ресурсоемких технологий и, безусловно, зависит от экономической политики государства в области здравоохранения [6]. Проблема неходжкинских лимфом весьма актуальна и значима, так как занимает первое место по частоте встречаемости среди онкологических заболеваний детской популяции Республики Таджикистан. Дальнейшее совершенствование специализированной высокотехнологической помощи детям и подросткам с онкологическими заболеваниями невозможно без проведения иммуногистохимического исследования.
Цель исследования
Определение роли иммунногистохимии при выборе тактики лечения у детей с не-ходжкинскими лимфомами.
Материал и методы исследования
По статистическим данным, неходжкин-ские лимфомы в Республике Таджикистан занимают первое место среди других злокачественных заболеваний у детей (кроме онкогематологии). За последние 5 лет (20122016 гг.) в детском отделении ГУ РОНЦ РТ наблюдалось 145 больных с диагнозом: «Неходжкинская лимфома», из которых 98 (67,5%) - мальчики, 47 (32,5%) - девочки. Возраст пациентов был градирован следующим образом: от 0 до 1 года - 12 больных, 1-4 года - 32, 5-10 лет - 68, 11-17 лет - 33. По данным медицинской статистики, в РТ отмечается рост заболеваемости НХЛ у детей. Так, в 2012 г. первично-выявленных больных с НХЛ было 27, в 2013 -19, в 2014 г. - 35, в 2015 г. - 40, в 2016 г. - 24 больных (рис. 1).
|||||
2012г 2013г 2014г 2015г 2016г
Рис. 1. Динамика заболеваемости НХЛ в РТ
Всем детям проводилось комплексное обследование, включая клинический осмотр, общеклинические и биохимические исследования крови, ЛДГ, ЩФ, УЗИ, рентгенологическое исследование органов грудной клетки, КТ, цитологическое исследование пунктатов из опухоли и серозных полостей, а также морфологическое исследование биопсийно-го материала из опухоли.
В симптоматике преобладали следующие жалобы: увеличение лимфоузлов различных групп - у 58 больных, симптомы интоксика-
ции - у 32 больных, наличие пальпируемого образования в брюшной полости - у 42 случая, периодический кашель и одышка - у 13 больных.
После комплексного обследования было выявлено поражение лимфоузлов брюшной полости у 71 больного, лимфоузлов средостения - у 31, периферических лимфоузлов - у 43. У 61 (42,0%) пациентов установлена II стадия, 35 (24,1%) больных - III стадия и 49 (33,7%) больных были с IV стадией заболевания (рис. 2).
70
60
5С
40
30
20
10
49
II -стадия III- стадия IV - стадия
Рис. 2. Показатели НХЛ у детей по стадиям
Диагноз был верифицирован морфологически во всех случаях: лимфоцитарная форма установлена в 73 (50,3%) наблюдениях, пролимфоцитарная - в 61 (42,2%), нодуляр-ная - в 6 (4,1%), лимфобластная - в 5 (3,4%) случаях. Однако, ввиду отсутствия ИГХ в РТ фенотипирование НХЛ не проводилось.
Результаты и их обсуждение
Диагностический алгоритм НХЛ включал традиционные методы исследования онко-патологии с использованием эксцизионной биопсии опухолевого субстрата и последующей цитологической и гистологической оценкой. ИГХ исследование не проводилось в связи с отсутствием необходимого оборудования и реагентов в Республике Таджикистан. Из 145 детей отказались от предложенной химиотерапии терапии 39 (26,8%) пациентов. Из оставшихся 106 (73,2%) больных 49 (46,2%) пациентов были с IV стадией, которым в последующем были проведены курсы полихимиотерапии по схеме АСОР половиной дозой для улучшения состояния. У 57 (53,8%) больных была проведена ком-
бинированная химио-лучевая терапия, по схемам, отраженным в таблице: АСОР - 9 (15,7%) больных, СНОЕР - 8 больных (14,2%), СНОР - 23 (40,3%), АСОЕР+ТГТ - 17 (29,8%).
В настоящий момент на диспансерном учете в детском отделении находится 31 больной с НХЛ в состоянии ремиссии, из них 24 (22,6%) без признаков рецидива заболевания в течение 2 лет. В процессе лечения находятся 7 пациентов.
Использование комплексной химиотерапии без ИГХ и учета разработанных протоколов в динамике проводимого лечения позволило констатировать неблагоприятное течение заболеваемости в 73,2% наблюдениях. Так, нами были зарегистрированы случаи химиорезистентности и рецидивы заболевания и, несмотря на последующую смену схемы химиотерапии, после 2-4 курсов отмечался летальный исход. Мы связываем данный факт с тем, что не был определен фенотип В- и Т- клеточного вариантов неходжкинских лимфом у детей, что привело к назначению эмпирических курсов полихимиотерапии.
Схемы химиопрепаратов, применяемые в лечении детей с НХЛ
Режим Название Дозы Интервал между
препаратов химиопрепаратов курсами
АСОР Доксорубицин 25 мг/м2 2,9,16 день
Винкристин 1,4 мг/м2 1,8,15 день
Циклофосфан 600 мг/м2 1,8,15 день
СНОЕР Доксорубицин 50 мг/м2 1 день
Винкристин 1,4 мг/м2 1 день
Циклофосфан 750 мг/м2 1 день
Этапазид 100 мг/м2 с 3-5 день
Преднизолон внутрь 60 м/м2 с 1-5 день
СНОР Доксорубицин 50 мг/м2 1 день
Винкристин 1,4 мг/м2 1 день
Циклофосфан 750 мг/м2 1 день
Преднизолон 60 м/м2 с 1-5 день
АСОЕР Доксорубицин 25 мг/м2 2,9,16 день
Винкристин 1,4 мг/м2 1,8,15 день
Циклофосфан 600 мг/м2 1,8,15 день
Этапазид 100 мг/м2 3,10,16 день
В стандарт обследования и лечения не-ходжкинских лимфом у детей также входит определение уровня ЛДГ. Использование реагентов, уточняющих эффективность химиотерапии до, во время и после лечения, позволяет не только своевременно установить диагноз злокачественного заболевания, решить вопрос дифференциальной диагностики, но и провести оценку эффективности лекарственной терапии и осуществить динамический контроль с интервалом в 2 недели после каждого курса.
В связи с отсутствием иммуногистохими-ческого исследования в ГУ РОНЦ МЗиСЗН РТ было приобретено 10 наборов реагентов для определения активности ЛДГ в сыворотке плазме крови кинетическим методом. ЛДГ были определены у 145 больных детей, у всех из них было выявлено повышение ЛДГ, что обусловлено злокачественным заболеванием. У 49 (46,2%) пациентов отмечено повышение уровня до 1061,0 Е/л которое соответствовало клинике течения заболевания: увеличение лимфоузлов брюшной полости, болевой синдром, лейкимизация головного мозга. К сожалению, у этих детей отмечался летальный исход. У 76 (52,4%) больных было отмечено снижение уровня ЛДГ до 569,0 Е/л после проведения химиотерапии. У 31 (21,3%) больного, которые на данный момент находятся в ремиссии, отмечается стабилизация уровня ЛДГ до 459,0 Е/л, с нормализацией лабораторных, рентгенологических и ультразвуковых параметров, а также отсутствие
увеличеснных лимфоузлов на периферии, в брюшной полости и забрюшинном пространстве с отсутствием жалоб, улучшением общего состояния ребенка и прибавкой в массе тела. В зависимости от уровня ЛДГ был разработан алгоритм лечения. Разработанная стратегия обследования и контроль в процессе лечения детей со злокачественными новообразованиям позволила улучшить результаты терапии, в связи с чем можно рекомендовать внедрение фермента ЛДГ в областных онкоцентрах в качестве вспомогательного метода.
Названный метод позволил точнее определить тактику лечения, продолжать химиотерапию, не нарушая режим лечения, и уменьшить осложнения после её проведения. Общая 5-летняя выживаемость детей с диагнозом НХЛ в Республике Таджикистан составила около 21,3% при обычных схемах химиотерапии без ИГХ исследования.
Заключение. Отсутствие ИГХ исследования биоптата снижает качество специализированной помощи, что напрямую влияет на результаты лечения НХЛ у детей в РТ. Без внедрения ИГХ исследования больные с НХЛ не могут получать адекватное лечение, согласно принятым протоколам. Это диктует необходимость обязательного внедрения данного метода в практическую деятельность детских онкологических учреждений.
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов
ЛИТЕРАТУРА
1. Валиев Т.Т., Ковригина А.М., Ключагина Ю.И., Сендерович А.И., Опыт цитогенетических исследований при неходжкинских лимфомах у детей // Онкопе-диатрия.- 2016.- № 3(2).- С. 125-132.
2. Валиев Т.Т., Попа А.В., Левашов А.С. и др. Е Неходжкинские лимфомы у детей, 25 лет терапии // Онкогематология.- 2016.- № 9 (4).- С. 423-437
3. Джалилов А.Ф. Неходжкинские лимфомы: основы классификации и иммуноцитохимической диагностики // Онкология.- 2014.- № 15(4).- С. 264-272.
4. Колбацкая О.П., Горбунова Т.В., Поляков В.Г. и др. Сравнительная характеристика субпопуляций лимфоцитов костного мозга детей, больных острыми лейкозами, рабдомиосаркомой и саркомой Юинга // Онкопедиатрия.- 2016.- № 3 (2).- С. 91-105.
5. Мазуров В.И., Кривалопов Ю.А. Классификация лимфом Морфология, иммунофенотип, молекулярная генетика неходжкинских лимфом // Практическая онкогематология.- 2004.- № 5(3).- С. 75-166
6. Смирнова Н.В., Мякова Н.В., Белогурова М.Б., Рыскаль О.В. Лечение зрелоклеточных В-клеточных неходжкинских лимфом с использованием комбинированной иммунохимиотерапии: возможности оптимизации терапевтической стратегии // Онкоге-матология.- 2015.- № 10 (4).- С. 15-26.
REFERENCES
1. Valiev T.T., Kovrigina A.M., Kljuchagina Ju.I., Senderovich A.I., Opyt citogeneticheskih issledovanij pri nehodzhkinskih limfomah u detej [Experience of cytogenetic studies in non-Hodgkin's lymphomas in children]. Onkopediatrija (Oncopedagogy). 2016; 3(2).125-132.
2. Valiev T.T., Popa A.V., Levashov A.S. i dr. E Ne-hodzhkinskie limfomy u detej, 25 let terapii [Non-Hod-gkin's lymphomas among children, 25 years of therapy]. Onkogematologija (Oncohematology). 2016;9 (4); 423-437.
3. Dzhalilov A.F. Nehodzhkinskie limfomy: os-novy klassifikacii i immunocitohimicheskoj diagnostiki [Non-Hodgkin's lymphomas: the basis of classification and immunocytochemical diagnosis] Onkologija (Oncology) 2014;15(4);264-272.
4. Kolbackaja O.P., Gorbunova T.V., Poljakov V.G. i dr. Sravnitel'naja harakteristika subpopuljacij limfocitov kostnogo mozga detej, bol'nyh ostrymi lejkozami, rabdom-iosarkomoj i sarkomoj Juinga [Comparative characteristics of subpopulations of bone marrow lymphocytes in children with acute leukemia, rhabdomyosarcoma and Ewing's sarcoma]. Onkopediatrija (Oncopediopathy).2016; 3 (2);91-105.
5. Mazurov V.I., Krivalopov Ju.A. Klassifikacija limfom Morfologija, immunofenotip, molekuljarnaja genetika nehodzhkinskih limfom [Classification by lymphoma Morphology, immunophenotype, molecular genetics of non-Hodgkin's lymphomas]. Prakticheskaja onkogematologija (Practical oncohematology). 2004; 5(3);75-166.
6. Smirnova N.V., Mjakova N.V., Belogurova M.B., Rys-kal' O.V. Lechenie zrelokletochnyh V-kletochnyh nehodzhkinskih limfom s ispol'zovaniem kombinirovannoj immu-nohimioterapii: vozmozhnosti optimizacii terapevticheskoj strategii [Treatment of cell-mediated B-cell non-Hodgkin's lymphomas using combined immunochemotherapy: the possibility of optimizing the therapeutic strategy]. Onkogematologija (Oncohematology). 2015;10 (4);15-26.
Сведения об авторах:
Хайталиева Назокат Раджабовна - врач детского отделения ГУ «Республиканский онкологический научный центр» МЗиСЗН РТ;; 734026, Душанбе, ул. Исмоили Сомони 59а, корп. №10; е-mail: [email protected]. ORCID: http:// orcid. org /0000-0002-1858-2905
Хусейнов Зафар Хабибулоевич - директор ГУ «Республиканский онкологический научный центр» МЗиСЗН РТ, д.м.н.; 734026, Республика Таджикистан, г.Душанбе, ул. Исмоили Сомони 59а, корп. №10; тел: +992 93 488 29 29; ORCID: 0000-0002-4823-8531; Е -mail: [email protected] Махмудова Лола Шарофовна - старший научный сотрудник ГУ «Республиканский онкологический научный центр» МЗиСЗН РТ, к.м.н.; 734026, Республика Таджикистан, г.Душанбе, ул. Исмоили Сомони 59а, корп. №10; тел: (+992) 918 55 20 54; е -mail: makhmudova@ yahoo.com; е -mail: [email protected] Умарова Мохира Нуруллоевна - младший научный сотрудник, зав. отделением детской онкологии ГУ «Республиканский онкологический научный центр» МЗиСЗН РТ; 734026, Республика Таджикистан, г.Душанбе, ул. Исмои-ли Сомони 59а, корп. №10; тел: (+992) 934 88 28 38; е-mail: [email protected] Мадаминова Зумрад Анваровна - врач детского отделения ГУ «Республиканский онкологический научный центр» МЗиСЗН РТ; 734026, Республика Таджикистан, г.Душанбе, ул. Исмоили Сомони 59а, корп. №10; тел: (+992) 934882930; ORCID: 0000-0001-9320-5619; е-mail: [email protected] Нозимов Рустам Давлатбекович - врач детского отделения ГУ «Республиканский онкологический научный центр» МЗиСЗН РТ; 734026, Республика Таджикистан, г.Душанбе, ул. Исмоили Сомони 59а, корп. №10; тел: (+992) 934882921; ORCID: 0000-0001-9177-2222
Information about authors: Haytalieva Nazokat Radzhabovna - Doctor of the children's department of the State Entity "the Republican Cancer Research Center" MHSP RT; 734026, Dushanbe, 59a Ismoil Somoni street, building №10; e-mail: [email protected]. ORCID: http: // orcid. org / 0000-0002-1858-2905.
Huseynov Zafar Khabibuloevich - Director of the State Entity "the Republican Cancer Research Center" MHSP RT; 734026, Dushanbe, 59a Ismoil Somoni street, building №10;; tel: +992 93 488 29 29; ORCID: 0000-0002-4823-8531; E-mail: [email protected] Makhmudova Lola Sharofovna - Senior Researcher of the State Entity "the Republican Cancer Research Center" MHSP RT; 734026, Dushanbe, 59a Ismoil Somoni street, building №10; tel: (+992) 918 55 20 54; e-mail: [email protected]; e-mail: [email protected]
Umarova Mohira Nurulloevna - Junior Research Assistant, Head of Department of Children's Oncology of the State Entity "the Republican Cancer Research Center" MHSP RT; 734026, Dushanbe, 59a Ismoil Somoni street, building №10; tel: (+992) 934 88 28 38; e-mail: [email protected] Madaminova Zumrad Anvarovna - Doctor of the Children's Department of Children's Oncology of the State Entity "the Republican Cancer Research Center" MHSP RT; 734026, Dushanbe, 59a Ismoil Somoni street, building №10; tel; tel: (+992) 934882930; ORCID: 0000-0001-9320-5619; e-mail: madaminova. [email protected]
Nozimov Rustam Davlatbekovich - Doctor of the Department of Children's Oncology of the State Entity "the Republican Cancer Research Center" MHSP RT; 734026, Dushanbe, 59a Ismoil Somoni street, building №10; tel: (+992) 934882921; ORCID: 00000001-9177-2222
НАКШИ ИММУНОГИСТОХИМИЯ ХАНГОМИ ИНТИХОБИ ТАРЗИ ТАБОБАТИ КУДАКОНЕ, КИ БА ЛИМФОМАИ ЕАЙРИХОЧ,КИН ГИРИФТОРАНД
ХАЙТАЛИЕВА Н.Р., ХУСЕЙНОВ З.Х., ^УРАБЕКОВА К.М., МАХМУДОВА Л.Ш., УМАРОВА М.Н., НОЗИМОВ Р.Д., МАДАМИНОВА З.А.
МД «Маркази чумдуриявии илмии саратоншиносй» ВТ ва Х,ИА Ч,Т
Мацсади татцщот. Муайян намудани на^ши иммуногистохимия цангоми интихоби тарзи табобати кудакони гирифтори лимфомаи гайрихоцкин.
Мавод ва усул^о. Тацлили ретроспективии беморшави ба омосцои бадсифат миёни кудакон дар давраи солцои 2013-2016 бо ташхиси анщгаштаи "лимфомаи гайрихоцкин" гузаронида шуд. Ба сифати маркёри лимфомаи гайрихоцкин ферменти лактодегидрогеназа интихоб гардид, ки то муолица, дар цараён ва пас аз он муайян карда шуд.
Натицщо. Мавцуд набудани таццщоти мацмуавии иммуногистохимиёви дар Ч,умцурии Тоцикистон нишон дод, ки дар 86 кудак (72,8%) сарчашма гирифтани намуди цуцайрави, биологи ё метастазии омосхр муайян карда нашудааст, ки бевосита ба тарзи гузаронидани табобат таъсир мерасонад. Дар давоми табобати гузаронида, дар ин гуруци беморон раванди нисбатан шадиди бемори ба цайд гирифта шуд, ки ба о^ибатцои марговар оварда расонид. Зиёдшавии шумораи беморон бо о^ибатцои нохуш дар саратонши-носии кудакони Ч,Т пеш аз цама аз мавцуд набудани иммуногистохимия вобаста буда, масъалаи мубрам ба цисоб меравад.
Хулоса. Нишондодцои баланди сатци ЛДГ нишондоди ташхиси ба цисоб рафта, аз шиддатгирии бемори дарак медицад. Пастшавии ин нишондодцо имкон медицад то табобати гузаронида манфиатнок цисоби-да шавад. Бе муайян кардани лимфомаи гайрихоцкин натицацои табобати ин бемори гайрщаноатбахш бо^й мемонад, аз он лицоз, ки зиндамонии умуми аз ин бемори на зиёда 24,7% ташкил медицад. Калимщои асосй: лимфомаи гайрихоцкин, иммуногистохимия, иммунофенотипирование, биоптат
