CC BY
221
Обмен опытом
С.И. Валиева, Е.И. Алексеева, К.Б. Исаева, Е.Ю. Гудкова, Е.Г. Чистякова
Научный центр здоровья детей РАМН, Москва
О применении препаратов-дженериков циклоспорина в детской ревматологии
В СТАТЬЕ ПРИВЕДЕНЫ ДАННЫЕ ОБ ИССЛЕДОВАНИЯХ, ПОСВЯЩЕННЫХ ЭФФЕКТИВНОСТИ, БИОДОСТУПНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ ПРЕПАРАТОВ-ДЖЕНЕРИКОВ И ОРИГИНАЛЬНОГО ПРЕПАРАТА ЦИКЛОСПОРИНА А. ПОКАЗАНО, ЧТО ПРИМЕНЕНИЕ ДЖЕНЕРИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИВОДИТ НЕ ТОЛЬКО К СНИЖЕНИЮ ЭФФЕКТИВНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ, НО И К РАЗВИТИЮ ТЯЖЕЛЫХ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ. ПРЕДСТАВЛЕНЫ ДАННЫЕ О КАЧЕСТВЕННОМ И КОЛИЧЕСТВЕННОМ СОСТАВЕ ДЖЕНЕРИКОВ ЦИКЛОСПОРИНА А. НИ ОДИН ИЗ ТЕСТИРУЕМЫХ ПРЕПАРАТОВ НЕ СООТВЕТСТВОВУЕТ ОРИГИНАЛЬНОМУ ПРЕПАРАТУ — САНДИММУНУ НЕОРАЛУ НИ ПО КАЧЕСТВЕННОМУ, НИ ПО КОЛИЧЕСТВЕННОМУ СОСТАВУ ТАКЖЕ НИ ОДИН ИЗ ДЖЕНЕРИКОВ НЕ ИМЕЕТ МИКРОЭМУЛЬСИОННОЙ ФОРМЫ, КОТОРАЯ ОБЕСПЕЧИВАЕТ РАВНОМЕРНОЕ ВСАСЫВАНИЕ ПРЕПАРАТА И ЕГО БИОДОСТУПНОСТЬ. ПРИВЕДЕНЫ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРИМЕРЫ ОПЫТА ПРИМЕНЕНИЯ ДЖЕНЕРИКОВ ЦИКЛОСПОРИНА А У БОЛЬНЫХ ТЯЖЕЛЫМ СИСТЕМНЫМ ВАРИАНТОМ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА. ПРИМЕНЕНИЕ ДЖЕНЕРИКОВ БЫЛО НЕЭФФЕКТИВНЫМ И СОПРОВОЖДАЛОСЬ РАЗВИТИЕМ НЕФРОТОК-СИЧНОСТИ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ДЖЕНЕРИКИ ЦИКЛОСПОРИНА, ДЕТИ, ЮВЕНИЛЬНЫЙ РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ.
106
Ювенильный ревматоидный артрит — тяжелое, хроническое, неуклонно прогрессирующее заболевание с неизвестной этиологией и сложным аутоагрессивным патогенезом. Иммунное воспаление приводит к развитию хронического синовита и экстраартикулярных проявлений, а также вызывает деструкцию хрящевой и костной ткани суставов, что приводит к инва-лидизации больных.
В основе развития болезни лежит активация как клеточного, так и гуморального звена иммунитета. При системных вариантах ювенильного ревматоидного артрита в основном имеет место смешанный ^1/^2-ответ с преобладанием активации Т хелперов 1-го типа [1, 2]. Многие исследователи связывают развитие системных проявлений ювенильного ревматоидного артрита с повышенным синтезом и активностью провоспалительных цитокинов: интерлейкина(ИЛ) 1, ИЛ 6 и фактора некроза опухолей альфа (ФНО а). При системном варианте заболевания обнаруживается повышенный уровень рецепторов в том числе и растворимых, к ИЛ 2, ИЛ 6, а также растворимых рецепторов к ФНО а. Провоспалительные цитокины также играют ведущую роль в поддержании хронического воспаления и деструкции хряща и кости.
Иммуносупрессивная терапия занимает ведущее место в лечении ювенильного ревматоидного артрита. От сроков назначения, способности лекарственных препаратов контролировать системные проявления забо-
THE ARTICLE PRESENTS THE FINDINGS OF THE RESEARCH DEDICATED TO
THE EFFICACY, BIOAVAILABILITY AND SAFETY OF THE GENERIC MEDICATIONS AND AUTHENTIC CYCLOSPORINE A. IT SHOWS THAT THE APPLICATION OF THE GENERIC MEDICATIONS LEADS BOTH TO THE REDUCTION IN THE TREATMENT EFFICACY AND DEVELOPMENT OF THE SEVERE SIDE EFFECTS. IT ALSO PRESENTS THE INFORMATION ON THE QUALITATIVE AND QUANTITATIVE CONTENTS OF CYCLOSPORINE A GENERIC MEDICATIONS. NEITHER OF THE TESTED MEDICATIONS COMPLIED WITH AUTHENTIC SANDIMMUNE-NEORAL IN TERMS OF QUALITATIVE AND QUANTITATIVE CONTENTS. LIKEWISE, NEITHER OF THE GENERIC MEDICATIONS HAS THE MICROEMULSIVE FORM, WHICH PROVIDES FOR THE UNIFORM ABSORPTION OF A MEDICATION AND ITS BIOAVAILABILITY. THERE ARE ALSO CLINICAL EXAMPLES OF THE APPLICATION EXPERIENCE, REGARDING CYCLOSPORINE A GENERIC MEDICATIONS AMONG THE PATIENTS WITH SEVERE SYSTEMIC RHEUMATOID ARTHRITIS. THE APPLICATION OF THE GENERIC MEDICATIONS PROVED TO BE INEFFECTIVE AND WAS ACCOMPANIED BY THE GROWTH OF RENAL TOXICITY.
KEY WORDS: CYCLOSPORINE GENERICS, CHILDREN, JUVENILE RHEUMATOID ARTHRITIS.
S.I. Valiyeva, Ye.I. Alekseyeva, K.B. Isayeva,
Ye.Yu. Gudkova, Ye.G. Chistiakova
Scientific Center of Children's Health, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
Of the application
of the cyclosporine generics
in the pediatric rheumatology
Контактная информация:
Валиева Сания Ириковна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник ревматологического отделения Научного центра здоровья детей РАМН Адрес: 119991, Москва, Ломоносовский проспект, д. 2/62, тел. (495) 134-14-94 Статья поступила 17.05.2007 г., принята к печати 14.08.2007 г.
левания и тормозить анатомическую деструкцию в суставах, а также переносимости терапии зависит прогноз для жизни пациента и развития болезни.
Одним из наиболее широко применяемых в детской ревматологии препаратов является циклоспорин. Он относится к селективным иммуносупрессантам: ингибирует синтез ИЛ 2 — основного цитокина, стимулирующего пролиферацию ТИ1-лимфоцитов, тем самым приводя к значительному снижению синтеза провоспа-лительных цитокинов (ФНО а, гамма-интерферона). Циклоспорин также ингибирует синтез ИЛ 6, ИЛ 3, ИЛ 4 и др., что способствует подавлению реакций гуморального иммунитета. Угнетение реакций клеточного и гуморального иммунитета приводит к значительному снижению активности воспалительного процесса. Все это обусловливает высокую эффективность циклоспорина у больных системными вариантами ювенильного ревматоидного артрита. Именно эта способность циклоспорина и определяет его широкое применение в педиатрической ревматологии. Описан выраженный контролирующий эффект препарата в отношении системных проявлений ювенильного ревматоидного артрита (лихорадки, лимфаденопатии, гепатоспленомега-лии) и активности суставного синдрома. Кроме того, циклоспорин обладает способностью значительно тормозить прогрессирование анатомической деструкции в суставах, что было показано во многих исследованиях [3-9]. Препарат стимулирует репаративные процессы в хрящевой и костной ткани, купирует острый коксит, предотвращает или приостанавливает развитие асептического некроза головок бедренных костей и способствует восстановлению их структуры. Необходимо отметить, что, несмотря на то, что клиническое улучшение на фоне лечения циклоспорином в ряде случаев не сопровождается снижением лабораторных показателей активности (уменьшением СОЭ, концентрации С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови), прогрессирование костно-хрящевой деструкции приостанавливается. Показаниями к назначению циклоспорина служат тяжелые системные варианты ювенильного ревматоидного артрита [1, 3, 6, 8]. Оригинальный препарат циклоспорина — Сандиммун Не-орал (Новартис Фарма, Швейцария) выпускается в форме микроэмульсии. Это обеспечивает более быстрое и равномерное всасывание препарата, повышает его био-диступность на 29% по сравнению с обычной формой циклоспорина. Кроме того, всасывание микроэмульсионной формы циклоспорина не зависит от количества желчи. Все эти преимущества эмульсионной технологии значительно снижают интраиндивидуальные колебания концентрации циклоспорина в крови, делают предсказуемым фармакологический профиль, что значительно снижает риск передозировки и недостаточной эффективности терапии при длительном использовании [1]. Эффективность лекарственного препарата должна сочетаться с его безопасностью и хорошей переносимостью пациентом. Известно, что циклоспорин является так называемым препаратом «критичной дозы». Препараты «критичной дозы» — это лекарственные средства, у которых небольшие изменения в режиме до-
зирования и/или концентрации в крови могут приводить к существенному снижению терапевтического эффекта (при уменьшении дозировки и/или концентрации в сыворотке крови) или повышению токсичности (при повышении дозировки и/или концентрации в сыворотке крови) [10, 11].
Таким образом, циклоспорин имеет достаточно узкое терапевтическое окно, или концентрацию, при которой уже проявляется его прямой иммуносупрессивный эффект, но еще не выражено его токсическое действие. Как и все препараты «критичной дозы» циклоспорин характеризуется следующими особенностями: узкий терапевтический диапазон; высокая вариабельность фармакокинетики как у разных больных, так и у одного и того же больного; серьезные или угрожающие жизни последствия повышения или занижения дозы [10, 11]. Циклоспорин очень широко используется в клинической практике — в трансплантологии, нефрологии, ревматологии, аллергологии, изучению его клинической эффективности и безопасности посвящено множество исследований [11-13].
В последнее время на отечественном фармацевтическом рынке появилось большое количество препаратов-дженериков. Их использование сопряжено со значительными сложностями, поскольку эти препараты обладают фармакокинетическими характеристиками, отличными от оригинального препарата. При использовании препаратов-дженериков циклоспорина А возникает два принципиальных вопроса: об идентичности их биодоступности, под которым понимают сходство фармакокинетических параметров, оригинальному препарату, и, во-вторых, о наличии биоэквивалентности, то есть сходстве клинической эффективности различных препаратов циклоспорина.
Необходимо отметить, что эффективность препаратов-дженериков циклоспорина А при различных нозологических формах не исследовалась в многоцентровых, двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях.
В исследованиях, проведенных в НИИ трансплантологии и искусственных органов МЗ РФ, было показано, что у пациентов, получавших дженерики циклоспорина А, достоверно чаще развивалось такое жизнеугрожающее состояние, как острое отторжение трансплантата. Трехлетняя выживаемость пациентов, получающих препараты-дженерики после трансплантации почки, также была достоверно ниже [11].
Химический факультет Московского государственного университета им. М.В. Ломоносова провел исследование качественного состава препаратов, произведенных на основе циклоспорина, а именно Биорала, Консупре-на, Вероциклоспорина, Equoral и Циклоспорина Гексал [11]. Аналогичные исследования ранее проводились и в Брайтонском университете [14].
Как показали результаты проведенного исследования, качественный состав всех препаратов-дженериков существенно отличался от состава оригинального препарата — Сандиммуна-Неорала. Так, в Биорале нет этанола, в Консупрене содержание DL-а-токоферола снижено до 13% (контрольные пределы 20-120%), эта-
107
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 4
Обмен опытом
108
нола — до 65,1% (контрольные пределы 80-120%) и нет пропиленгликоля. В Циклоспорине Гексал содержание этанола повышено до 170,6%, а пропиленгликоля нет. В Equoral отсутствует DL-a-токоферол.
Также в представленных препаратах-дженериках было снижено содержание действующего вещества — циклоспорина А: 82,5% — в Биорале, 98,1% — в Консупрене, 90,7% — в Циклоспорине Гексал, при нижней границе допустимого содержания 93,5%.
Необходимо отметить, что при сниженном количестве необходимых примесей и действующего вещества циклоспорина, в Циклоспорине Гексал были обнаружены посторонние примеси, содержание которых значительно превышало предельно допустимые концентрации (табл).
Таким образом, ни один из представленных препаратов по качественному составу не соответствовал оригинальному препарату, кроме того, ни одно из этих лекарственных средств не выпускается в виде микроэмульсии, которая обеспечивает равномерное всасывание препарата и его биодоступность.
Помимо исследований, посвященных изучению качественного состава препаратов-дженериков циклоспорина А и их клинической эффективности, лаборатория Фармакоэкономики Научно-исследовательского института фармакологии Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова провела исследовательскую работу, посвященную фармакоэкономическим аспектам использования оригинального препарата циклоспорина и его дженериков у больных после трансплантации почки [15].
Фармакоэкономическая сравнительная экспертиза оригинального препарата циклоспорина А и лекарственных средств, содержащих циклоспорин А в не микро-эмульсионной форме (дженерики), установила, что применение Сандиммуна Неорала является научно обоснованным с экономической точки зрения методом иммуносупрессии после трансплантации почки. Клинические преимущества оригинального препарата циклоспорина А по сравнению с дженериками (эффективность, оцененная по выживаемости почечного трансплантата) сопровождается существенной экономической выгодой, которая составляет около 5 млн рублей на 100 реципиентов трансплантата в течение 6 мес после трансплантации и более 13,2 млн рублей на 100 человек за 2 года [15].
В результате анализа рандомизированных клинических испытаний было выявлено, что оригинальный препарат циклоспорина А превосходит дженерики циклоспорина А по показателю годичной выживаемости почки (88% против 78%) (CTS2001). В практике трансплантологии было установлено, что при лечении дженериками циклоспорина А чаще встречаются эпизоды острых отторжений (39% против 25%), повторных отторжений (13% против 4%) и отторжений, потребовавших назначения антител (19% против 8%) (D.J. Taber et al., 2005). Поданным проведенного в России фармакоэкономиче-ского исследования общая стоимость терапии в течение 2 лет составила более 58,8 млн руб. и 72 млн руб. на
100 чел. в группах оригинального препарата и дженериков циклоспорина А, соответственно. Установлено, что клинические преимущества оригинального препарата (эффективность, оцененная по выживаемости трансплантата почки) позволяет обеспечить иммуносупрес-сивной терапией на 23% больше пациентов, чем терапия, основанная на дженериках циклоспорина [16, 17]. В ревматологическом отделении Научного центра здоровья детей РАМН накоплен большой опыт по применению циклоспорина у детей. Так, в настоящее время терапию этим препаратом получает более 150 пациентов с тяжелым системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита. У всех больных применяется только оригинальный препарат циклоспорина в виде микроэмульсии, что позволяет свести к минимуму риск развития побочных эффектов и, в то же время, обеспечивает достаточно высокую эффективность проводимой терапии. Однако, часть наших пациентов в различное время получали препараты-дженерики циклоспорина А, при этом у детей развивалась вторичная неэффективность терапии, нарастала активность заболевания, прогрессировала инвалидность, и развивались тяжелые жизнеугрожающие побочные эффекты. В качестве примера мы приводим результаты применения дженерика циклоспорина А у двоих детей с системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита.
Девочка Р. 10 лет больна системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита с марта 2004 г., заболела в возрасте 7 лет. Клиническая симптоматика включала гектическую лихорадку, пятнисто-папулезную сыпь, кардит, артрит правого голеностопного сустава. По месту жительства больная неоднократно получала курсы пульс-терапии метилпреднизолоном в сочетании с иммуноглобулином натуральным, свежезамороженной плазмой, антибактериальной терапией, нестероидными противовоспалительными препаратами.
В связи с недостаточной эффективностью проводимой терапии с июня 2004 г. ребенку назначен преднизолон в дозе 12,5 мг/сут и метотрексат в дозе 10 мг, однако эффект от лечения был неудовлетворительным: суставной синдром прогрессировал, рецидивировал кардит. С декабря 2004 г. доза преднизолона повышена до 15 мг/сут, назначены сульфасалазин в дозе 1 г/сут, ни-месулид в дозе 200 мг/сут, также без эффекта.
В феврале 2005 г. метотрексат и сульфасалазин были отменены и назначен препарат-дженерик циклоспорина А в дозе 100 мг/сут, что составило 4 мг/кг массы тела в сут. Девочка получала лечение дженериком в сочетании с преднизолоном в течение 3 мес. В мае состояние резко ухудшилось: появилась гектическая лихорадка, наросла активность суставного синдрома, развился кардит. При биохимическом исследовании крови обратило на себя внимание повышение сывороточного уровня креатинина до 132 мкмоль/л (норма 44-88 мкмоль/л) и мочевины до 16 ммоль/л (норма 1,8-5,3 ммоль/л).
Состояние было расценено как циклоспориновая неф-ротоксичность. Препарат-дженерик циклоспорина А был отменен.
Сандиммун® Неорал®- рациональный выбор для базисной терапии ревматоидного артрита
Раннее начало лечения + Активное динамическое наблюдение
Комбинированная
терапия
*
Сандиммун®
Неорал®
САНДИ ШУН* НЕОИП* (ЗАМНІМ» КОИМ.1*)
САНДМНУН* (ЗАЮШІМ*)
КРАТКОЕ НИСАНЕ
ЛЕКАРСП ПАЯ ФОРМА. Цклоопорин. Неора/Р. Капсулы мяте 10 и, 25 и, 50 и и 100 и. Распор для
іриема внутрь 100 мЛтл. Кощентрат для ірииговлегаи распора для жфузй 50 м/мл (содержит по*-
ожиэтилированюе касторовое масло). ПОКАЗАЖЯ, Профипагока оттарженія трансплантата после пересадки костного мозга; ірофшшиа отторжим аппотрансплантагов соладньи органов: почек, течки, сердца, комбинфозамого сердечю-лепниго трансплантата, лепт и поджелудочюй железы; ірофилакпка и лечен» болезни «трансплантата прогав шив» (ЩПХ); для Сатяую Иеораяа-лечете споржеин трансплантата у болищ ранее получавших дрге ишунодарес-санты. Для Савдмщнз Неоралз - лечете эндогены увеитов; нефрашческого аидхш тяжелой Форш шэнсго реммтоидаого артрита; тяжелой форш псориаза; тхкелой форш алмнческого дерматита. СПОСОБ ПРМЕШИЯ И ДОЗЫ. Зависит от показами и пуга «веденм. См тструкцно по приснемо препарата ПЕРЕХОД ОТ САНДММУНА К САНДИШУНУ КОРАЛУ. Рекомендуемое соотшше доз составляет 1:1. Си инпрукцю по приюшю грєпарата для соблюдем спеивлных мер по обеспечен» безопасности цхменеш в трансплантолог» и гри аугопщтых заболева-иж.ГРОП1ВОПОКАЗА1И1 Повшетячувсшетнос№кциішлоіщиііілкібомутііомукомпоненіуірепараіа.для Сандщ/т - кощентрата для приотовленн раствора для инфу дополнительно: я чувствительность к поли-
оювмлированнму касторовому маслу (нарииер, Кремофор® ЕЛ], ПРЕДОСТОРОЖНОСТИ, Сатнун Неорал должен использоваться толы» врачам), текшим опят проведения МАросэддояной терапо, и толю после ознакомления с полной информаией о греларате. У бальшх, перенесимх транслланіаіио. следует тщательно монгорцзозать фущмо почек и печещ артериальное давпенк; кшцентргци лкщов в крови, концентрати цклоспорина в крови. Следует избегал» избыточнй имуносртрессиїї посколку это мсвкет ірнзети к развито тпфиролферзптк заболеваний, других злокачествен** заболеваний^ а также повысить риск развитая инфемдонил заболеваний. Пациентам следует воздержаться от терати ультрафиолетом и избегать повышений мшяцн Не следует использовать шйсодержаиие (репараты или калийсберепакнцие диуретви; следует избегать поіреблени с тицей большого полшества калия. Рекомендуется мотори-ровамк конщнции кашаи мапт в сыворетке. Следует соблюдать осгоронюсть при леченш болыьи с пперуриамей, в случаях вапнищ) (следует избегать прикненн жмых аттенуированшхваииО, при ірименемикшценірата для ірио-товлепн раствора для иіфузиії три одновременном назначен* с лекрадимном. Опит ірименежя у детей ограничен. Д ія Сандвяициа /Ьрда при пошапнк, не связамш с трансплантаций соблюдать осторожность при нарушении фущии почек (длп нефротического синдрома см полою информащо о греперате), три неконтролруемой пгертгак неконтро-лвдемых іифекцте, три злокачествен** заболеваю» в настоящее время или в анашезе; г::: центам пожилого возраста.
Не следует придашь при беремежости за исключением случаев крайней необмэджюсм. № леченж Сгдамдмми Сан-№М4уноиНеорашстщ отказам от фудюго ваормгаатя. ВЗАМЮДЕЙСТБИЯ. Амінопиавищ амфотерици
В, цитрофпонсарн, ванномнун. мелфалан, тринетоіріи (+сульфаметоксазолі НПВС; блокаторы пктамшоок Н2-рецеп-торов; тэкролииус, нфщищ леркащкщ инибиторы ПГ-КоА редуктззы, нопхиі#н. диском, зверолилус, вролимус; гроизщще фиброевой шсщ кетоконззод воришнззол, фпуконззол, итраконазол, зритроищт, кларитромощ пе-рорапше контрацептивы; диптиазец, нкардит, верапаиш, метокларамид. даназол, мегаліредшзолон {высоте дозы), аллопуринол, аиюдарон; холиевая кислота и ее фоизводаые; итбиторы протеаз; имагашб, азитроицин; барбитураты; карбамазеган, окскарбазепн, фамгащ рнфамнун кафцилпн срьфадиищю ш'в, октреощ, гробутоя орлистат, зверобой подавлений, тиклогади, сульфмчизон, тербннафж ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ Оче» часто; нарушен* фуж-цт почек, паемиенк артериального давления, тремор, головная бол^пгерливадеим. Часто; нарушен* футкці* печени, пгертрююз, пгертрофия десен, парестезж, чувство усталости, аноре».:... тшиога, рвота, боїь в твоте. диарея; тнтерка-лиемн, швдркеми, птшмапмемм, миечше судороги, шалпо. Иногда; іризнат эщефалопапц тате как судороги, спута»*юсп> свэиания, дезориентамт, замедпе»«осп> реакіМй, атттация, нарушение снаї, аригельше расстройства. кор«еовая слегала, кома, парезы, мозжечсовая атаксия; увелтенк массы тела отеки, аллергаческая сьнь. анемн. тромбоцитопеній Редю: панфеатит, нарушение мгаруалшо цжла, пшомастая, шлечия слабость, мшгещ моторная попнеЦмпэ-ти, икроаниопатическая пемошмчесхая анеиц гемалиташий уремтчеояй нвдром, гапергакеми. Лен. ред»: отек зрительного нерва, вклочая она зритепного нерва, с возмвжш каррегаки зрещ вгорииьи по отношенш к добро-канесшиой внутржерепной плертензж. ФОНЫ ВЬПУЖ. Ситщя Концентрат для лришвлегам раствора для жфузий 50 м/Мл в аирах по 1 мл по 10 шт. в упаковка СтшунНюраа Капсулы 10 и по 60 шт. в упаковка Капсулы 25 и по 50 шт. в утшвка Капсуш 50 м по 50 шт. в упаковка Капсуіь 100 и по 50 шт. в упаковка йствор для іриема внутрь 100 м/мл 50 мл во флаконе по 1 шт. в упаковке. тИЧАМЕ. Прежде чем наавить грепарат, пожалуйста [решайте также инодщи ю по лрмаененю.
САНДИ НОН
<Шщш Фариа АГ», ШЩщкв САНДИ МОН №0РАП
Раствор для приема внутрь
сЩщж Фариа АГ», ШмЛярия, щхшщт 4Шртс Фарш САС» Франт Капсуш
сЩщж Фариа АГ», ШмЯцрия, іроизведено *Л Шерер ГыбШвЛГ» Гернші
Упаковано <РЯ Шерер Ги6ХШ.І<Г». Гериат тЗАО «йіші^ф^ршіішчеоойзавсі^.й)^
Й>
NOVARTIS
INFECTIOUS DISEASES, TRANSPLANTATION & IMMUNOLOGY
Представительство Новартис Фарма Сервисез Инк. 115035, г. Москва, ул. Садовническая, д. 82, стр. 2. Тел. (495) 967-1270, факс (495) 967-1268. http://www.novartis.nj
Неорал
ЦИКЛОСПОРИН
Обмен опытом
и
и
о
Таблица. Качественный и количественный состав препаратов на основе Циклоспорина А
Определяемый параметр Спецификация для препарата Неорал 50 мг Результаты анализа
Неорал Биорал Консулрен Еяиога! Циклоспорин Гексал
Внешний вид содержимого капсул в воде При добавлении воды и перемешивании образуется слабо опалесцирующий раствор без осадка При добавлении воды и перемешивании образуется слабо опалесцирующий раствор без осадка При добавлении воды и перемешивании образуется хлопьевидный осадок белого цвета При добавлении воды и перемешивании образуется хлопьевидный осадок белого цвета При добавлении воды и перемешивании образуется осадок белого цвета
Подлинность (совпадение времени удерживания пика в анализируемом растворе с пиком определяемого компонента в растворе сравнения)
Циклоспорин А (ВЭЖХ) Совпадение времен удерживания пиков, полученных при анализе раствора сравнения и раствора препарата Совпадает Совпадает Совпадает Совпадает Совпадает
01_-а-Токоферол (ВЭЖХ) Совпадение времен удерживания пиков, полученных при анализе раствора сравнения и раствора препарата Совпадает Совпадает Совпадает Не обнаружено Совпадает
Этанол (ГХ) Совпадение времен удерживания пиков, полученных при анализе раствора сравнения и раствора препарата Совпадает Не обнаружено Совпадает Совпадает Совпадает
Пропиленгликоль (ГХ) Совпадение времен удерживания пиков, полученных при анализе раствора сравнения и раствора препарата Совпадает Совпадает Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено
Содержание
Циклоспорин А (ВЭЖХ) Контрольные пределы 93-105% 93,5 82,5 98,1 89,4 90,7
01_-а-Токоферол (ВЭЖХ) Контрольныепределы 20-120% 82,0 28 13,0 Не обнаружено 108,0
Этанол (ГХ) 80-120% 94,4 Не обнаружено 65,1 104,1 170,6
Пропиленгликоль (ГХ) 80-120% 107,1 118,5 Не обнаружено Не обнаружено Не обнаружено
Посторонние примеси Отдельная неизвестная примесь ^ 0,5% Сумма примесей ^ 1,0% Отдельная неизвестная примесь ^ 0,5% Сумма примесей ^ 1,0% Отдельная неизвестная примесь ^ 0,5% Сумма примесей ^ 1,0% Отдельная неизвестная примесь ^ 0,5% Сумма примесей ^ 1,0% Отдельная неизвестная примесь ^ 0,5% Сумма примесей 1,0% При ВЭЖХ определении циклоспорина А зарегистрирован один пик неизвестной примеси с временем удерживания 6,41 мин и площадью 140% от площади пика циклоспорина А. При ВЭЖХ определении ОЬа-токоферола зарегистрировано два пика неизвестных примесей с временем удерживания 2,08 мин и 7,90 мин и площадью 720% и 17,3% от площади пика ОЬа-токоферола, соответственно При ГХ определении этанола и пропиленглиголя пиков посторонних примесей не зарегистрировано
Примечание:
ВЭЖХ — высокоэффективная жидкостная хроматография; ГХ — газовая хроматография.
В течение последующих двух лет состояние ребенка оставалось тяжелым, девочка лечилась различными им-муносупрессантами, постоянно получала преднизолон в дозах от 13,75 до 30 мг в сут.
В ревматологическое отделение Научного центра здоровья детей РАМН больная поступила в феврале 2007 г. При поступлении жаловалась на слабость, вялость, периодические подъемы температуры до фебрильных цифр, боли в тазобедренных, голеностопных, левом плечевом суставе, нарушение походки.
При осмотре обращали на себя внимание признаки синдрома экзогенного гиперкортицизма: перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу, гипертрихоз. Отмечалась боль и ограничение всех видов движений в тазобедренных суставах, экссудативно-пролиферативные изменения в левом локтевом и левом лучезапястном суставах. Все виды движений в этих суставах были также ограничены, крайние болезненны. В клиническом анализе крови отмечался лейкоцитоз до 20,7х109/л, нейтрофилез до 82%, тромбоцитоз до 643х109/л, СОЭ 38 мм/час. Сывороточная концентрация СРБ была повышена в 20 раз и составила 16 мг%. Все эти признаки свидетельствовали о высокой активности болезни, несмотря на постоянный прием предни-золона в дозе 13,75 мг в сут. Учитывая длительное непрерывно рецидивирующее течение тяжелого системного варианта ювенильного ревматоидного артрита, неэффективность различных иммуносупрессантов, глюкокортикоидов, гормонозависимость с одной стороны и достоверные данные о высокой эффективности комбинированной терапии оригинальным препаратом циклоспорина А с метотрексатом именно при этом варианте болезни с другой, было принято решение о проведении коррекции терапии [18-20].
Девочке была назначена комбинированная терапия метотрексатом в дозе 50 мг/м2 поверхности тела в неделю для внутривенного введения в течение 8 нед. В дальнейшем доза препарата была снижена до 20 мг/м2 поверхности тела в нед. Препарат вводился внутримышечно в сочетании с оригинальным препаратом циклоспорина А в дозе 115 мг/сут (4 мг/кг массы тела в сут) перорально. Больная получала комбинацию в течение 5 мес. На фоне лечения купированы системные проявления и суставной синдром. Снизились лабораторные показатели активности заболевания — лейкоцитов до 9,3х109/л, СОЭ до 15 мм/ч. Признаков токсического воздействия оригинального препарата циклоспорина А нет. Показатели функции печени и почек в пределах нормы: сывороточная концентрация креатинина — 72 мкмоль/л, мочевины — 4,8 ммоль/л, АЛТ — 30 ед/л (норма 5-40 ед/л), АСТ — 27 ед/л (норма 5-42 ед/л).
Мальчик Д. 15 лет болен системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита с четырехлетнего возраста (заболел в октябре 1996 г.). В дебюте заболевание протекало относительно доброкачественно с олигоартритом, незначительным повышением лабораторных показателей активности. В течение двух лет ребенок лечился антибиотиками, НПВП и частыми внутрисуставными инъекциями глюкокортикоидов. В мае
1998 г. у ребенка развился генерализованный суставной синдром, появились экстраартикулярные проявления болезни: лихорадка в утренние часы, генерализованная лимафаденопатия, гепатомегалия, кардит. Высокая клиническая активность сопровождалась значительным повышением лабораторных показателей активности — СОЭ до 64 мм/ч, сывороточного уровня СРБ до 4,7 — 10,1 мг% (норма до 0,8 мг%). В этот период ребенок последовательно получал лечение метотрексатом в дозе 3,75-5-10 мг/нед, сульфасалазином, неоднократные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном в дозе 10-15 мг/кг массы тела и ежемесячное введение метилпреднизолона и бетаметазона в суставы. Состояние оставалось тяжелым, суставной синдром непрерывно рецидивировал, сохранялась лихорадка, наросла дистрофия и амиотрофия. В связи с неэффективностью лечения в январе 2001 г. ребенку начата комбинированная терапия Сандиммуном Неоралом в дозе 100 мг/сут (4,3 мг/кг массы тела в сут) и метотрексатом в дозе 10 мг/нед (9,8 мг/м2 поверхности тела в нед). В течение 6 мес состояние пациента улучшилось, купировались системные проявления, прекратились подъемы температуры, суставной синдром рецидивировал по типу олигоартрита не чаще 2-3-х раз в год. СОЭ не превышала 20 мм/ч, сывороточный уровень СРБ — 0,7-1 мг%. Состояние оставалось стабильным в течение 4-х лет. Контроль функции почек и печени по биохимическим анализам крови осуществлялся 1 раз в 2 нед. Признаков токсического эффекта препаратов не было. Однако, в августе 2005 г. по месту жительства мальчику в амбулаторно-поликлинических условиях вместо Сандиммуна Неорала был выписан дженерик. Уже на 2-й день приема данного лекарственного средства у мальчика повысился уровень креатинина до 101 мкмоль/л и мочевины до 8 ммоль/л в сыворотке крови, что было расценено как циклоспориновая нефротоксичность. Несмотря на наличие побочного эффекта мальчик продолжал лечение дженериком. Через 2 нед обострился полиартикулярный суставной синдром, наросли лабораторные показатели активности: СОЭ до 28 мм/ч, сывороточный уровень СРБ до 2 мг%. Ребенок был срочно госпитализирован в ревматологическое отделение Научного центра здоровья детей, где дженерик был отменен и проводилась дезинтоксикационная терапия. После нормализации показателей функции почек вновь назначили оригинальный препарат циклоспорина А в дозе 100 мг/сут в сочетании с метотрексатом в дозе 10 мг/нед. Внутрисуставное введение глюкокортикоидов не проводилось. В течение четырех недель у мальчика купировался суставной синдром, нормализовались лабораторные показатели активности: СОЭ снизилась до 10 мм/ч, сывороточная концентрация СРБ — до 0,4 мг%. Анализ представленных клинических случаев показывает, что у девочки первое назначение препарата-дженерика не обеспечило терапевтический эффект с одной стороны, и сопровождалось нефротоксичностью — с другой. Развитие токсического эффекта привело к тому, что ребенок в течение двух лет не получал адекватного лечения, так как в этом случае врачи избегали по-
111
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2007/ ТОМ 6/ № 4
Обмен опытом
вторного назначения препарата в связи с наличием не-фротоксичности в анамнезе.
Вместе с тем, назначение оригинального препарата в той же суточной дозировке в комбинации с метотрексатом под тщательным лабораторным контролем функции почек обеспечило снижение активности болезни и не сопровождалось токсическими реакциями.
У мальчика с тяжелым системным вариантом ювенильного ревматоидного артрита в течение 7 лет не удавалось купировать активность болезни. Назначение оригинального препарата циклоспорина А в сочетании с метотрексатом обеспечило снижение клинических и лабораторных показателей активности заболевания, индуцировало ремиссию экстраартикулярных проявлений, дало возможность не назначать преднизолон для перо-рального приема. Контроль токсичности препаратов на протяжении всех четырех лет проводился один раз в 2 нед. Несмотря на длительный постоянный прием оригинального препарата циклоспорина А с метотрексатом никаких признаков токсичности не отмечено.
После четырех лет применения оригинальный препарат был заменен дженериком, что сопровождалось разви-
112
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Принципы патогенетической терапии тяжелых системных вариантов ювенильного ревматоидного артрита: серия Аутоиммунные заболевания. — М., 2002. — № 5. — 128 с.
2. Шахбазян И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит — суставновисцеральная форма // Педиатрия. — 1983. — № 11. — С. 28-31.
3. Guthrie B., Rouster-Stevens K.A., Reynolds S.L. Review of medications used in juvenile rheumatoid arthritis // Pediatr. Emerg. Care. — 2007. — V. 23, № 1. — R 38-46.
4. Wallace C.A. Current management of juvenile idiopathic arthritis // Best. Pract Res. Clin. Rheumatol. — 2006. — V. 20, № 2. — R 279-300.
5. Papadopoulos N.G., Alamanos Y., Papadopoulos I.A. et al. Disease modifying antirheumatic drugs in early rheumatoid arthritis: a longterm observational study // J. Rheumatol. — 2002. — V. 29, № 2. — R 261-266.
6. Aletaha D., Smolen J.S. The rheumatoid arthritis patient in the clinic: comparing more than 1,300 consecutive DMARD courses // Rheumatology (Oxford). 2002. — V. 41, № 12. — R 1367-1374.
7. Алексеева Е.И., Шахбазян И.Е. Сандиммун-Неорал — новое качество жизни для больных с тяжелым системным ювенильным ревматоидным артритом // Тер. архив. — 1999. — V. 71, № 5. — С. 26-29.
8. Gerloni V., Cimaz R., Gattinara M. et al. Efficacy and safety profile of cyclosporin A in the treatment of juvenile chronic (idiopathic) arthritis. Results of a 10-year prospective study // Rheumatol (Oxford). — 2001. — V. 40, № 8. — P. 907-913.
9. Drosos A.A., Voulgari P.V., Katsaraki A. et al. Influence of cyclosporin A on radiological progression in early rheumatoid arthritis patients: a 42-month prospective study // Rheumatol. Int. — 2000. — V. 19, № 3. — R. 113-118.
10. Tanaka Y., Tsujimura S. Clinical implication of cyclosporin for rheumatoid arthritis // Nippon Rinsho. — 2002. — V. 60, № 12. — R. 2345-2350.
11. Столяревич Е.С. Сандиммун-Неорал и генерические препараты циклоспорина; проблема взаимозаменяемости // Нефрология и диализ. — 2006. — Т. 8, № 2. — С. 141-146.
тием быстрого нефротоксического эффекта и вторичной неэффективностью лечения.
Необходимо отметить, что замена дженерика на оригинальный препарат без дополнительных терапевтических воздействий способствовала снижению как клинических, так и лабораторных показателей активности болезни без токсического эффекта.
Опыт применения препаратов-дженериков циклоспорина А у представленных больных свидетельствует о том, что эти препараты явно не биоэквивалентны оригинальному продукту. Они не соответствовали по терапевтической эффективности оригинальному препарату циклоспорина А с одной стороны, и были более токсичны, чем оригинальный препарат — с другой.
Таким образом, данные представленных химических и клинических исследований позволяют сделать вывод о том, что применение лекарственных препаратов, не прошедших клинических испытаний, с непрогнозируемой эффективностью и высоким риском развития тяжелых побочных эффектов нецелесообразно в педиатрической практике, в частности, у детей с тяжелым системным вариантом ревматоидного артрита.
12. Столяревич Е.С., Суханов А.В., Багдасарян, Томилина Н.А. К вопросу об оптимизации мониторинга терапии препаратами Циклоспорина в поздние сроки после аллотрансплантации почки // Нефрология и диализ. — 2004. — Т 6, № 2. — С. 145-154.
13. Суханов А.В., Столяревич Е.С., Котенко О.Н., Федорова Н.Д., Томилина Н.А. и соавт. Хроническая нефротоксичность циклоспорина А: функционально-морфологическая характеристика и клинические проявления в поздние сроки после трансплантации почки // Нефрология и диализ. — 2004. — Т. 6, № 2. —
С. 170-177.
14. Noble S., Markham A. Cyclosporin: a review of its pharmacokinetic proreties, clinical efficacy and tolerability of micriemulsion-based formulation (Neoral) // Drugs. — 1995. — № 50. — R. 924-941.
15. Толкушин А.Г., Куликов А.Ю. Материалы Международного Конгресса развития фармакоэкономики и фармакоэпидемиологии в Российской Федерации. — 2006. — С. 216-217.
16. Collaborative Transplant Study. Newsletter (CTS study) 2001, March 1st.
17. Taber D.J., Baillie G.M., Ashcraft E.E. et al. Does bioequivalence between modified cyclosporine formulations translate into equal outcomes? // Transplantation. — 2005. — V. 80, № 11. — P. 1633-1635.
18. Валиева С.И., Алексеева Е.И., Апаева Д.В. и др. Эффективность и безопасность комбинированной иммуносупрессивной терапии циклоспорином А и метотрексатом у больных тяжелым ювенильным ревматоидным артритом // Вопросы современной педиатрии. — 2006. — Т. 5, № 2. — С. 19-27.
19. Алексеева Е.И., Литвицкий П.Ф. Ювенильный ревматоидный артрит: этиология,патогенез, клиника, алгоритмы диагностики и лечения. Руководство для врачей, преподавателей, научных сотрудников / Под ред. А.А. Баранова. — М.: ВЕДИ, 2007. — 368 с.
20. Алексеева Е.И., Жолобова Е.С., Чистякова Е.Г., Бзарова Т.М. Ювенильный ревматоидный артрит: учебно-методическое пособие. — М., 2004. — 134 с.
