CC BY
107УДК 615.015.12
О потенциальной и реальной опасности нитроглицерина и динитродиэтиленгликоля
Представлены результаты многолетних токсикологических и клинико-эпиде-миологических исследований особенностей действия нитроглицерина и дини-тродиэтиленгликоля с учетом проявления общетоксического и специфических эффек-
Бенеманский В.В., Соболев В.Г., Юшков Г.Г., Бузюн А.Ф., Козлова Г.С.
Ангарская государственная техническая академия
тов (аллергенного, эмбрио- и гонадотоксиче-ского и канцерогенного).
Ключевые слова: нитроэфиры, нитроглицерин, динитродиэтиленгликоль, токсичность, специфические эффекты - сенсибилизация, эмбрио- и гонадотоксичность, канцерогенность.
Введение. Нитроэфиры представляют собой ряд химических соединений, относящихся к классу нитроэфиров многоатомных спиртов. Наиболее значимыми из них являются нитроглицерин (НГ) и динитродиэтиленгликоль (ДНДЭГ). Эти соединения применяются в медицине, в органическом синтезе, при производстве порохов и твёрдого ракетного топли-ва[9]. Производство и применение НГ и ДНДЭГ сопряжено с большим контактом с ними как работающих, так и населения. Сведения о влиянии НГ на организм достаточно обширны, т.к. он является и лечебным средством, то о ДНДЭГ практически ничего не известно. В то же время, в химической структуре этих веществ, много общего (рис.1).
В связи с этим, на основании материалов многочисленных экспериментальных и клинико-гигиенических исследований представляется возможным выразить собственную точку зрения на опасность вышеуказанных соединений для человека.
Материалы и методы исследования. В работе представлены экспериментальные и клинико-гигиенические данные, полученные непосредственно авторами в период 1980-2000гг. под руководством академика РАМН, профессора М.Ф.Савченкова и к.м.н. с.н.с. В.Ш. Басараба.
Эксперименты проведены на нескольких видах животных (мыши, крысы, кролики, морские свинки).
Результаты и обсуждение. Ввиду низкой летучести в условиях ингаляционного поступления НГ и ДНДЭГ в максимально насыщающих концентрациях НГ и ДНДЭГ (1,76-2,61 и 7,7-8,4 мг/м3 , соответственно), [9] эффекта летальности не установлено.
Параметры острой токсичности при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении нитроэфиров установлены на мышах, крысах, кроликах и морских свинках и приведены в табл. 1.
Токсичность НГ и ДНДЭГ при энтеральном введении име-
ла одинаковую степень выраженности у различных животных. Крысы, мыши и кролики, использованные в опыте, по чувствительности к НГ оказались практически одинаковыми. Несколько чувствительнее к ДНДЭГ оказались морские свинки. Проявление видовой чувствительности в данном случае вероятно связано со скоростью окисления гемоглобина в метгемоглобин у морских свинок. Эта способность в 2 раза выше, чем у крыс и в 10 раз выше по сравнению с человеком. ДНДЭГ по сравнению с другими нитроэфирами более активно образует метгемогло-бин в крови [11].
В соответствии с ГОСТом 12.1.007-76 НГ и ДНДЭГ при внутрижелудочном введении в организм следует отнести к классу умеренно опасных соединений (3 класс).
Анализируя экспериментальные данные, можно констатировать факт различной токсичности НГ при разных путях введения в организм. Вну-трибрюшинный способ введения повышает токсичность вещества по сравнению с вну-трижелудочным в 5 раз. Этот факт вполне укладывается в общие представления о зависимости степени токсичности от пути введения ядов.
Как правило, химические вещества проявляют меньшую биологическую активность при поступлении в организм через желудочно-кишечный тракт
Нитроглицерин:
СН2 - СН
-СН2
ОЖ>2 ОМ)2 ОШ2 Динитродиэтиленгликоль: СН2 - СН2 -О - СН2- СН2
ОШ2
Рис. 1. Структурные формулы НГ и ДНДЭГ
ОЖ>2
Таблица 1
Параметры острой токсичности НГ и ДНДЭГ при внутрижелудочном и внутрибрюшинном введении животным разного вида
Вид животных Способ введения Эффект Вещества
НГ, мг/кг ДНДЭГ, мг/кг
Мыши Внутрижелудочный 750 1150
ОЦо 1150 1750
1550 2250
Крысы Внутрижелудочный 776 800
ОЦо 1360 1175
0Ь84 1950 1575
Морские свинки Внутрижелудочный 610 250
ОЦо 1450 650
0Ь84 2040 1075
Кролики Внутрижелудочный 650 720
оЦо 1200 1060
0Ь84 1790 1400
Мыши Внутрибрюшинный 140 560
оЦо 220 1250
0Ь84 280 1650
Таблица 2
Параметры острой токсичности НГ и ДНДЭГ для животных разного возраста при внутрижелудочном введении
Вещество мг/кг
Молодые Взрослые Старые
НГ 1150 1150 400
ДНДЭГ 500 1000 1175
из -за метаболических превращений в печени, куда в первую очередь попадают химические вещества после всасывания.
Немаловажную роль играет и скорость всасывания вещества через различные ткани. Общеизвестно, что НГ в медицинской практике чаще принимают сублингвально. После приема таблетки НГ эффект
достигается быстро, через 1-2 минуты, что объясняется высокой скоростью проникновения в кровь и, в частности, в сосуды головного мозга в обход ге-матоэнцефалического барьера. По величинам параметров острой токсичности (табл.1) ДНДЭГ при внутрибрюшин-ном введении можно расценивать как умеренно опасное сое-
динение. Сравнивая величины БЬ50 для мышей при внутриже-лудочном и внутрибрюшинном введении ДНДЭГ, нетрудно заметить, что они близки между собой. Можно заключить, что токсичность ДНДЭГ практически не зависит от пути поступления в организм.
Интересны данные, полученные при изучении влияния возраста на интоксикацию НГ и ДНДЭГ (табл. 2). Оказалось, что к НГ наиболее устойчивы молодые и взрослые животные, и более чувствительны старые (почти в 3 раза). К ДНДЭГ наиболее чувствительны молодые крысы. Взрослые одинаково устойчивы к НГ и ДНДЭГ. Вместе с тем коэффициент возрастных различий (КВР) 2,8 и 2,3 для данных веществ, соответственно, по классификации является малосущественным [8]. Коэффициент половых различий (КПР) составил 1,0 (НГ) и 1,2 (ДНДЭГ), что не отразилось на параметрах токсичности.
Клиническая картина
острого отравления проявляется в заторможенности, адинамии, клонико-тонических судорогах, отсутствии реакции на раздражение; дыхание вначале учащается, затем -замедляется. Характерный признак отравления - синюш-ность видимых кожных покровов, конечностей, ушных раковин происходит за счет образования метгемоглобина. Гибель животных наступает в течение первых суток, иногда через 2-3 суток. У выживших животных - изменение активности окислительно-восстановительных ферментов, нарушение внешнего дыхания, условно-рефлекторной деятельности, сдвиг со стороны сердечно-сосудистой системы, нарушение гемодинамики в мышце сердца, легких, печени, почках и других органах; анемия, лейкоцитоз, снижение гликогена в печени, гипергликемия, увеличение в
крови молочной и пировино-градной кислот [9].
Морфологически: выраженное полнокровие внутренних органов, расширение сосудов и капилляров легкого, печени, почек, сердца; явления белковой дистрофии в печени, почках, миокарде, признаки очагового токсического воспаления [5,6].
При хроническом ингаляционном воздействии НГ (4 месяца) в концентрациях 0,24 и 0,086 мг/м3, ДНДЭГ и НГ соответственно, клинические, биохимические, функциональные и морфологические изменения сохраняют тенденцию проявлений интоксикации, как и при остром отравлении, но в меньшей степени выраженности. Т.е. наблюдается четкая дозо-вая зависимость, что и определило возможность обосновать ПДК НГ и ДНДЭГ для воздуха рабочей зоны на уровне 0,02 мг/ м3, пары, 1 класс опасности и 0,1 мг/м3, пары, 2 класс опасности, соответственно.
У людей при остром отравлении - головная боль, покраснение лица, жжение в горле, головокружение. В случае тяжелого отравление - обмороки, тошнота, рвота, колики, светобоязнь и переходящие расстройства зрения, параличи, шум в ушах, пульсация артерий, одышка, замедление пульса, синюшность, похолодание конечностей. Токсические и летальные дозы нитроглицерина в зависимости от индивидуальной чувствительности варьируют. Однако прием внутрь нитроглицерина в дозе 100-125 мг/кг абсолютно смертелен для человека. Скорость всасывания через кожу НГ и ДНДЭГ 0,057 мг/см2/час и 0,12 мг/см2/час, соответственно [9]. У работающих с нитроглицерином наиболее типичны упорные пульсирующие головные боли, снижение кровяного давления, сердцебиение, гиперемия лица. Прием алкоголя вызывает резкое покраснение кожи, нередко приступы буйства. Вырабатывается привы-
кание к нитроглицерину, исчезающее через несколько дней после оставления работы. Описаны случаи внезапной гибели людей, длительно работающих на производстве с нитроглицерином. Гибель наступала после прекращения контакта с веществом [3].
НГ и ДНДЭГ обладают выраженным раздражающим и кожно-резорбтивным действием. Многократные аппликации на кожу вызывают гиперемию, шелушение, изъязвления. Минимально действующая доза для ДНДЭГ - 50 мг/кг. Легко проникая через кожные покровы человека, они вызывают признаки острой интоксикации. Даже одна капля НГ, попавшая на кожу, вызывает отравление уже в течение первых 5 минут, которое может продолжиться до 10 часов.
Оба вещества обладают слабым сенсибилизирующим действием.
Ингаляционное воздействие НГ в концентрации 0,24 мг/м3 в течение 4 месяцев вызывает усиление агломерации лейкоцитов (РСАЛ). Этот эффект проявляется при в/к введении и накожных аппликациях. Профессиональный контакт с ним приводит к угнетению защитных иммунных реакций, в частности, к снижению фагоцитарной активности нейтрофилов крови, антимикробной функции кожных покровов, уменьшению количества Т и В лимфоцитов крови.
Трудовые потери у рабочих, имевших длительный производственный контакт с нитро-эфирами, в 1,5-2 раза выше, чем в контрольной группе. В структуре заболеваемости при-валировали, в основном, болезни сердечно-сосудистой системы, системы органов дыхания, нервной и пищеварительной систем.
Для ДНДЭГ в эксперименте отмечено слабое эмбрио- и го-надотоксическое действие, выражающееся при воздействии ДНДЭГ увеличением величины
СПП (на 16%), длительности гексеналового сна ( на 17,5%), удлинением интервала ОТ, снижением амплитуды зубцов Т и И у потомков первого поколения; увеличением длительности 3-ей стадии эстрального цикла (на 36%) у самок, а у самцов - снижением массы семенников на 16% и сокращением (на 52%) времени двигательной активности спермиев [9].
Имеющиеся ограниченные литературные сведения указывают на возможность потенцирования опухолевого роста у животных при поступлении соединений типа нитроэфи-ров. Так, Ю.Я.Санина, Т.А. Ко-четкова (1966г.) в отдаленные сроки после ингаляционного воздействия диэтиленглико-ля на крыс отмечали опухоли подкожной клетчатки, матки и ее придатков. Басге и соавт (1980), скармливая крысам рацион, содержащий, 1,0% трини-троглицерина, через 2 года обнаружили гепатоцеллюлярную карциному и опухоль семенников. Акшаи (1986) указывает на развитие опухолей мочевого пузыря у крыс и мышей при внутрижелудочном поступлении диэтиленгликоля [1].
При эпидемиолого-гигиени-ческих исследованиях на производстве НГ и ДНДЭГ обследовано более 3 тысяч человек основной когорты, имевших контакт с веществами, и 855 человек контрольной группы. Общее число новообразований в основной когорте составило 38 случаев (23 у мужчин и 15 у женщин), а в контрольной - 10 случаев (7 у мужчин и 3 у женщин). По локализации у женщин основной и контрольной групп чаще встречались опухоли молочной железы, у мужчин - опухоли желудка и органов дыхания. Только у рабочих основной группы зафиксированы злокачественные новообразования кожи (7 из 38 случаев). Относительный риск заболевания, измеряющий эффект воздействия, колебался, от 0,0 до 1,7, что свидетель-
ствовало об отсутствии значимой связи «воздействие-заболевание». Это подтверждалось величинами показателя соответствия Х2: от 0,013 до 0,101 при р>0,5.
В экспериментальных исследованиях на белых нелинейных крысах обоего пола при пе-роральном поступлении НГ и ДНДЭГ 5 раз в неделю в течение 24 месяцев из расчета дозы 1000, 100 и 10 ПДК для воздуха рабочей зоны выявлено следующее:
- НГ и ДНДЭГ в высоких дозах способны инициировать спонтанный канцерогенез у нелинейных крыс;
- общая частота опухоле-образования, увеличиваясь с дозой, не имеет четкой зависимости, тогда как частота опухолей молочной железы при воздействии НГ имеет четко выраженную доза-эффект зависимость;
- частота опухолеобразо-вания при воздействии НГ и ДНДЭГ, в основном, увеличи-
Р СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Бенеманский В.В. К вопросу о реальной и потенциальной онкогенной опасности ни-троэфиров /В.В.Бенеманский, Г.П.Галков,
A.Ф.Бузюн //Региональные экологические проблемы и здоровье населения. Материалы научно-практической концеренции. Ангарск.-1999.-С.70-76.
2. Бенеманский В.В. О биологическом действии продуктов реакции диметиламина и двуокиси азота на животных при кратковременных экспозициях /В.В.Бенеманский,
B.М.Прусаков, К.К.Душутин //Гиг. И санитария.-1979.-№12.-С.15-19.
3. Вредные вещества в промышленности / Под ред. засл.деят.науки проф.Н.В.Лазарева, и д.б.н , проф. И.Д.Гадаскиной //Справочник для химиков, инженеров и врачей. Т.111. Неорганические и элементорганические соединения. Л.-Химия.-1977.-С.124-126.
4. Граф В.А. Использование нитрита при
вается за счет опухолей молочной железы и опухолей легких. Новообразования в других органах единичные и не подчиняются видимой закономерности;
- НГ и ДНДЭГ не вызывают «специфических» опухолей, их локализация и гистогенез соответствуют спонтанному канцерогенезу у интактных крыс;
- латентное время выявление первой опухоли и среднее латентное время опухолеобра-зования при воздействии НГ и ДНДЭГ, в основном, соответствуют латентному времени спонтанного канцерогенеза [1].
Заключение. Таким образом, НГ и ДНДЭГ являются опасными химическими соединениями при всех путях поступления в организм (НГ - 1 класс опасности, ДНДЭГ - 2 класс опасности), имеют широкое распространение как в быту, так и в промышленности, что и определяет их реальную опасность развития как острых, так и хронических отравлений. Это обстоятельство проявилось в тру-
производстве мясных продуктов /В.А.Граф, Н.С.Митрофанов //ЦНИИТЭИ Мясомолпром СССР. М.-1978.-С.1-2,30-38.
5. Козлова Г.С. Системный морфофунк-циональный подход к изучению сердечной мышцы при интоксикации нитроглицерином /Г.С.Козлова, В.В.Бенеманский, А.А.Портяной, //Проблемы создания и совершенствования систем охраны труда, окружающей среды и здоровья населения промышленных городов. Ангарск.-1983.-ч.2.-С.29-31.
6. Козлова Г.С. Морфофункциональ-ные изменения сердечно-сосудистой системы при интоксикации нитроглицерином /Г.С.Козлова, В.В.Бенеманский, А.Ф.Бузюн, А.А.Портяной //Фармакология и токсикология.-1985.-№6.-С.76-80.
7. Седокур Л.К. Нитриты, нитраты, нитроза-мины как фактор загрязнения окружающей
довых потерях у работающих в контакте с НГ и ДНДЭГ в 1,5-2 раза выше, по сравнению с контрольной группой.
Наряду с общетоксическими проявлениями в экспериментальных исследованиях выявлен ряд специфических эффектов различной степени выраженности: сенсибилизирующий, гонадо- и эмбриотокси-ческий, канцерогенный. Следует отметить, что канцерогенное действие НГ и ДНДЭГ направлено на инициацию спонтанного канцерогенеза (опухоль молочной железы - у самок и опухоль легких у самцов). Стимулирование спонтанного канцерогенеза можно связать с образованием из исходных веществ нитроэфиров с последующим синтезом нитрозосо-единений [2,4,7,9]. Выявленные специфические эффекты в эксперименте, но еще не отмеченные у работающих и населения, следует рассценивать как подтверждающие потенциальную опасность этих соединений.
среды /Л.К.Седокур, В.С.Гуменный //Чужеродные вещества в пищевых продуктах. Материалы 1 Всесоюзной конференции. Алма-Ата.-1979.-72-73.
8. Саноцкий И.В., Иванова И.П. Критерии вредности в гигиене и токсикологии при оценке опасности химических соединений. //Медицина, М., 1976.-327с.
9. Справочник по токсикологии и гигиеническим нормативам (ПДК) потенциально опасных химических соединений /Под ред. к.м.н. В.С.Кушневой и к.м.н. Р.Б.Горшковой. М.-Изд.А.Т.-1999.-С.91-94 и С.180-183.
10. Bretschnidir K. Nitrosamine in dir atmo-spherisehen luyt / K.Bretschnidir, J.Matz//Zeit Yur gesamte Hygiene.- 1979.- 12.- P.891-893.
11. Hasegawa H. Methemoglobin formation in man animal by nitroglycol . / H. Hasegawa, M.Soto, H.Tsuruta //Ind. Health - 1970.-8.-3.-S.153-154.
Benemanskiy V.V., Sobolev V.G., Yushkov G.G., Buzyun A.F., Kozlova G.S. About potential hazard posed by nitroglycerin and dinitro diethylene glycol
Angarsk State Technical Academy
The article presents results of many years' toxicological and clinic-epidemiological studies on specificities of nitroglycerin and dinitro diethylene glycol inclusive common toxic and specific effects such as allergenic, embryo -gonadotoxic and carcinogenic ones.
Материал поступил в редакцию 10.12.2009 г.
