CC BY
15
АНАЛИТИЧЕСКИЕ ОБЗОРЫ
О перспективе применения бактериофагов при лечении муковисиилоза
Гаршина В.Д., Жданова П.А., Литвинова Е.Ю., Эшмаков Г.С., Буданова Е.В.
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет), 119991, г. Москва, Российская Федерация
В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению муковисцидоза (МВ), принятыми в Российской Федерации, всем пациентам с его легочными проявлениями рекомендована длительная антибактериальная терапия, которая приводит к формированию множественной лекарственной устойчивости возбудителей и селекции антибиотикорезистентых штаммов бактерий. Одной из альтернативных стратегий, предложенных для борьбы с бактериями с множественной лекарственной устойчивостью, является терапевтическое применение бактериофагов.
Цель - систематический анализ публикаций о возможности применения лечебных бактериофагов при МВ.
Материал и методы. Поиск статей проведен в базах данных Scopus и NCBI MEDLINE, e-LIBRARY по ключевым словам: муковисцидоз, фаготерапия, бактериофаги лечебные, антибиотикорезистентность, противомикробная резистентность. В работе использованы систематические обзоры и статьи последних 10 лет с результатами применения бактериофагов при лечении легочных проявлений МВ. Всего просмотрено 132 источника, после удаления дубликатов и публикаций старше 10 лет для анализа отобраны 79 статей, наиболее точно соответствовавших критериям поиска.
Результаты и обсуждение. Среди микроорганизмов, колонизирующих легкие при МВ, наиболее часто встречаются виды Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Mycobacterium avium, M. abscessus, Strenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xyloxidans. Ведущими патогенами, колонизирующими нижние отделы легких, по-прежнему остаются S. aureus и P. aeruginosa с возрастанием роли Burkholderia cepacia complex. Некоторые представители микробиоты легких обладают природной антибиотикорезистентностью или приобретают ее в ходе терапии, что делает лечение МВ особенно сложным.
Проведенный анализ научной литературы показал, что в Российской Федерации приоритетным направлением в лечении МВ остается противомикробная химиотерапия. Однако в зарубежной практике применение бактериофагов как в виде «фаговых коктейлей», так и в сочетании с антибактериальными препаратами позволяет снизить дозу антибиотиков, сохраняя терапевтическую эффективность, а также бороться с образуемыми микробными сообществами в пораженных тканях легкого биопленками, которые играют важную роль в патогенезе МВ.
Заключение. Несмотря на то что применение лечебных бактериофагов в практике лечения МВ в России не находит широкого применения, следует отметить, что фаготерапия - перспективный метод лечения инфекций, вызванных антибиотикорезистентными штаммами, в том числе при МВ. В связи с этим необходимо проводить дальнейшие исследования в этом направлении для разработки схем лечения и включения фаготерапии в протоколы лечения пациентов с МВ.
Ключевые слова:
муковисцидоз; фаготерапия; бактериофаги лечебные; антибиотикорезистентность; S. aureus; P. aerugonosa; Burkholderia cepacia
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Вклад авторов. Идея и концепция - Гаршина В.Д., Жданова П.А., Литвинова Е.Ю., Эшмаков Г.С., Буданова Е.В.; сбор и обработка материала, написание текста - Гаршина В.Д., Жданова П.А., Литвинова Е.Ю., Эшмаков Г.С.; редактирование и утверждение окончательного варианта статьи, перевод на английский язык - Буданова Е.В.
Для цитирования: Гаршина В.Д., Жданова П.А., Литвинова Е.Ю., Эшмаков Г.С., Буданова Е.В. О перспективе применения бактериофагов при лечении муковисцидоза // Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2023. Т. 12, № 3. С. 120-130. 001: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-3-120-130 Статья поступила в редакцию 22.03.2023. Принята в печать 23.06.2023.
I
On the prospective use of bacteriophages in the treatment of cystic fibrosis
Garshina V.D., Zhdanova P.A., Litvinova Е.Yu., Eshmakov G.S., Budanova E.V.
I.M. Sechenov First Moscow State Medical University, Ministry of Health of the Russian Federation (Sechenov University), 119991, Moscow, Russian Federation
According to the clinical guidelines for the treatment of cystic fibrosis (CF) used in the Russian Federation, antibiotic therapy is recommended for all patients with pulmonary manifestations of CF. Although, prolonged treatment with the antibiotics may lead to the development of antimicrobial resistance (AMR) of pathogens and the selection of antibiotic-resistant strains of bacteria, which may result in the severe outcome of the disease. One of the alternative strategies proposed to solve this problem is the therapeutic use of bacteriophages, the viruses of the bacteria.
Aim of our review was systematic analysis the possible effectiveness of the therapeutic use of the bacteriophages in the course of CF treatment.
Material and methods. To achieve this goal, articles were searched in the Scopus and NCBI MEDLINE, e-LIBRARY databases using the keywords: cystic fibrosis, phage therapy, therapeutic bacteriophages, antibiotic resistance, AMR. We analyzed the materials of systematic reviews and the articles of the last 10 years with the bacteriophage use results in the treatment of pulmonary manifestations of CF. A total of 132 sources were reviewed, and 79 articles that most closely matched the search criteria were selected for our review.
Results. Among the microorganisms that colonize the lungs in CF, the most common species are Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia complex, Mycobacterium avium, M. abscessus, Strenotrophomonas maltophilia, Achromobacterxyloxidans, while the leading pathogens that colonize the lower respiratory tract S.aureus and P.aeruginosa remain with the increasing role of Burkholderia cepacia complex. Some of them have natural antibiotic resistance or acquire it during therapy, which makes the treatment of CF particularly difficult.
The analysis of the publications on the chosen field have shown that the CF treatment in the Russian Federation is still based on the antimicrobial chemotherapy. However, in the medical practices abroad, the use of bacteriophages, both in the form of "phage cocktails" and in combination with antimicrobials, makes it possible to reduce the dose of antibiotics while maintaining therapeutic efficacy. It also seemed to be beneficial in the cases when microbial biofilms were formed in the affected lung tissues.
Conclusion. It was shown that the phage therapy is a promising method for treating infections caused by antibiotic-resistant strains, including CF treatment. Despite the fact that the use of therapeutic bacteriophages in the practices of CF treatment in Russian Federation is not widely used, it is necessary to conduct further research in this direction to elaborate treatment regimens that will include the phage therapy in the treatment protocols for patients with CF.
Keywords:
cystic fibrosis;
phage therapy;
therapeutic
bacteriophages;
antibiotic
resistance;
antimicrobial
resistance;
S. aureus;
P. aerugonosa;
Burkholderia
cepacia
Funding. The study had no sponsor support.
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Contribution. The idea and the concept of the article - Garshina V.D., Zhdanova P.A., Litvinova E.Yu., Eshmakov G.S., Budanova E.V.; collection and processing of the material, writing the text - Garshina V.D., Zhdanova P.A., Litvinova E.Yu., Eshmakov G.S.: editing and approval of the final version of the article, translation into English - Budanova E.V.
For citation: Garshina V.D., Zhdanova P.A., Litvinova E.Yu., Eshmakov G.S., Budanova E.V. On the prospective use of bacteriophages in the treatment of cystic fibrosis. Infektsionnye bolezni: novosti, mneniya, obuchenie [Infectious Diseases: News, Opinions, Training]. 2023; 12 (3): 120-30. DOI: https://doi.org/10.33029/2305-3496-2023-12-3-120-130 (in Russian) Received 22.03.2023. Accepted 23.06.2023.
Муковисцидоз (МВ) - это мультисистемное заболевание, характеризующееся поражением экзокринных желез, которое обусловлено мутацией гена трансмембранного регулятора МВ (CFTR). МВ является наиболее распространенным аутосомно-рецессивным заболеванием в Европе, поражающим 1 из 2500 новорожденных [1].
Данное заболевание характеризуется патологией со стороны многих органов и систем: дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, поджелудочной железы, печени, слюнных и потовых желез, репродуктивной системы, но
главная причина развития осложнений МВ и летальности данного заболевания - это воспалительные процессы в легких, вызванные микроорганизмами. При этом бактериальная колонизация легких пациентов с МВ связана с чрезмерной воспалительной реакцией, которая приводит к дыхательной недостаточности [2].
В соответствии с клиническими рекомендациями по лечению МВ, принятыми в Российской Федерации, всем пациентам с его легочными проявлениями рекомендована антибактериальная терапия. Однако длительное применение
Характеристика микробиоты нижних дыхательных путей у пациентов с муковисцидозом [6]
Пейзаж представителей микробиоты легких, %
2011 г. I 2018 г. I 2019 г. I 2020 г.
S. aureus 58,4 58,4 61,5 63,1
P. aeruginosa, хроническое инфицирование 32,3 33,0 34,3 34,1
P. aeruginosa, интермиттирующий высев 15,1 15,0 15,8 16,9
Burkholderia cepacia complex 7,0 5,8 5,5 5,1
S. maltophilia 3,4 4,3 5,9 5,3
Achromobacter xylosoxidans - 5,8 6,6 7,6
Нетуберкулезные микобактерии 1,6 0,9 1,0 1,7
антибиотиков приводит к формированию множественной лекарственной устойчивости возбудителей и селекции анти-биотикорезистентных штаммов бактерий, что усугубляет течение основного заболевания. Одной из альтернативных стратегий, предложенных для борьбы с бактериями, имеющими множественную лекарственную устойчивость, является терапевтическое применение бактериофагов. Бактериофаги - это облигатные внутриклеточные паразиты, которые, размножаясь в клетках бактерий, вызывают их гибель в результате «вирусной инфекции», причем оказывают при этом воздействие на конкретные виды бактерий, не повреждая представителей других таксономических групп [3].
Таким образом, фаготерапия - перспективный метод лечения инфекций, вызванных антибиотикорезистентными штаммами, в том числе и при МВ. В представленном обзоре рассмотрена перспектива применения бактериофагов в практике лечения пациентов с МВ при колонизации легких различными видами микроорганизмов.
Цель - систематический анализ публикаций о возможности применения лечебных бактериофагов при МВ.
Материал и методы
Поиск статей проведен в базах данных Scopus и NCBI MEDLINE, e-LIBRARY по ключевым словам: муковисцидоз, фаготерапия, бактериофаги лечебные, антибиотикорези-стентность, противомикробная резистентность. В работе использованы систематические обзоры и статьи последних 10 лет с результатами применения бактериофагов при лечении легочных проявлений МВ. Всего было просмотрено 132 источника, после удаления дубликатов и публикаций старше 10 лет для анализа были отобраны 79 статей, наиболее точно соответствовавших критериям поиска.
Результаты и обсуждение
Принято считать, что легкие здорового человека в норме стерильны. Поэтому колонизация нижних дыхательных путей больных МВ и разнообразие микробиоты поистине уникально. Среди микроорганизмов, колонизирующих легкие при этой патологии, наиболее часто встречаются Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Burkholderia cepacia, нетуберкулезные микобактерии видов Mycobacterium avium, M. abscessus, Strenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xyloxidans [4, 5]. Как следует из
данных таблицы, ведущими патогенами, колонизирующими нижние отделы легких, по-прежнему остаются S. aureus и P. aeruginosa с возрастанием роли Burkholderia cepacia complex. При этом некоторые представители микробиоты легких обладают природной антибиотикорезистентностью или приобретают ее в ходе терапии, что делает лечение МВ особенно сложным.
Следует отметить, что распространенными являются случаи коинфекции, определяющие тяжелое клиническое течение МВ. Описаны случаи сосуществования в легких пациента с МВ бактерий P. aeruginosa и S. aureus [7], что увеличивает вероятность развития хронической инфекции.
Применение противомикробных препаратов у пациентов с МВ необходимо на протяжении всей жизни больного. Антибиотикотерапию начинают активно использовать уже во время первичной колонизации с целью уничтожения микроорганизмов в дыхательных путях пациента с МВ, что не только сохраняет качество его жизни, но и продлевает жизнь [8]. Легкие большинства больных МВ с детского возраста колонизированы P. aeruginosa и S. aureus, которые вызывают легочные осложнения и прогрессирование заболевания. В старшем возрасте также часто происходит колонизация бактериями родов Haemophilus, Burkholderia, Achromobacter, Stenotrophomonas [9]. Из-за необходимости частого лечения легочных осложнений с использованием антибиотиков проблема противомикробной резистентности только усугубляется [10].
Применение бактериофагов против P. aeruginosa
P. aeruginosa является одной из ключевых бактерий, провоцирующих развитие хронических легочных инфекций у пациентов с МВ. Для P. aeruginosa характерны такие механизмы антибиотикорезистентности, как отсутствие мишеней для некоторых групп антибиотиков, продукция беталактамаз и других ферментов, инактивирующих антибиотики, плохая проницаемость клеточной стенки, работа эффлюкс-насосов, образование биопленок [11, 12]. Серьезную проблему в подходах к лечению МВ представляет способность этих бактерий формировать биопленки, что способствует повышению их устойчивости к антибиотикам, факторам врожденного и адаптивного иммунитета [13].
Антибактериальная терапия при выявлении в мокроте или бронхиальном секрете P. aeruginosa наиболее часто включает комбинацию аминогликозидов с цефалоспоринами III-IV поколения. При хронической синегнойной инфекции применяются ингаляции тобрамицина или растворы для
ингаляций колистиметата натрия. При недостаточном эффекте антибактериальной терапии пациентам показан 2-недельный курс внутривенной антимикробной терапии, повторяющийся каждые 3 мес [14].
Перспективной альтернативой антибиотикам против P. aeruginosa является применение антисинегнойных бактериофагов. Известны более 137 типов бактериофагов, активных против рода Pseudomonas [15]. Большинство из них относится к вирулентным фагам отряда Caudovirales.
Установлено, что многие штаммы P. aeruginosa восприимчивы к бактериофагам [16]. При этом интересно отметить, что штаммы, устойчивые к фагам, имеют повышенную восприимчивость к антибиотикам, например к цефтазидиму. Этот факт еще раз подчеркивает необходимость рассматривать фаготерапию в качестве альтернативного подхода к терапии [17]. Дополнительным преимуществом фаготерапии является способность фагов устранять биопленки [10, 18]. Показано, что антисинегнойные бактериофаги снижают вероятность образования биопленок как in vitro, так и ex vivo [16]. Применение фага PELP20 в опытах на мышах вызывало полное очищение легких от бактерий у 70% мышей и у остальных 30% снизило способность псевдомонад к колонизации [19]. Известен результат успешного применения бактериофага AB-PA01 при хронической инфекции у пациентки с МВ [20]. Использование бактериофага PEF 20 и фаговых «коктейлей» в комбинации с ципрофлокса-цином против P. aeruginosa, выделенной из мокроты больного МВ, привело к уменьшению образования биопленки, что позволило снизить дозировку ципрофлоксацина и избежать серьезных побочных эффектов проводимой антибиотикоте-рапии [21].
В 2020 г. описано применение противосинегнойных бактериофагов AN1 и AN14 в комплексе с гентамицином для устранения биопленки in vitro. Оценка в эксперименте эффективности бактериофагов позволила in vitro применить более низкие концентрации антибиотика с сохранением антибактериального эффекта [22].
Известно также об использовании бактериофагов в качестве «управления» антибиотикорезистентностью бактерий. Установлено, что можно повысить восприимчивость P. aeruginosa к антибиотикам с помощью бактериофага OMKO1, который способен подавлять эффлюкс-феномен, с помощью которого антибиотики выводятся из клеток бактерий [23-25]. В целом управление механизмами анти-биотикорезистентности при помощи бактериофагов является еще одной перспективной стратегией, применимой при хронических инфекциях, вызванных P. aeruginosa, у пациентов с МВ.
В 2022 г. опубликовано оригинальное исследование, проведенное на экспериментальных животных, доказывающее эффективность использования фагов в комбинации с липосомами, в том числе на моделях с дефектом гена CFTR. Как показали исследования, эффект от терапии усиливался за счет активации фагоцитарной активности макрофагов. Преимущество использования фагов в комплексе с липосомами состоит в том, что такая терапия позволяет бороться и с внутриклеточными паразитами, расположенными внутри макрофагов. Еще одно достоинство такого
способа доставки бактериофагов в клетки-мишени заключается в снижении вероятности развития фагорезистентности у P. aeruginosa [26, 27].
Таким образом, традиционная стратегия лечения МВ антибиотиками лишь частично эффективна, а длительное повторное применение противомикробных химиотерапев-тических препаратов лишь способствует формированию полирезистентности бактерий к антибиотикам, поэтому применение бактериофагов в лечении инфекций, вызванных P. aeruginosa,является перспективным [28]. При этом наиболее эффективным способом введения фагов при лечении МВ с преобладанием легочной патологии является их применение в форме аэрозолей [29]. Исследования показали, что фаги PEV20 остаются стабильными и биологически активными при хранении в форме порошка, в который добавлены 80% лактозы и 20% лейцина [30]. Стабильность антисинегнойных фагов PEV2 и PEV40 сохранялась при хранении в порошке из лейцина и трегалозы [31]. Приготовление фагового порошка с лактозой путем лиофилизации позволило не только сохранить активность фагов при длительном хранении, но и добиться уничтожения бактерий, растущих в биопленке [32].
Применение бактериофагов против S. aureus
S. aureus наряду с P. aeruginosa наиболее часто выявляют в дыхательных путях пациентов с МВ. Среди детей младше 2 лет его распространенность превышает 50%, достигая своего пикового значения (~80%) в раннем подростковом возрасте [33].
В 2018 г. выделение метициллин-резистентного S. aureus (MRSA) и метициллин-чувствительного S. aureus (MSSA) у пациентов с МВ в США составило 25 и 55,3% соответственно [34]. В Европе циркуляция MRSA в большинстве стран ниже 10%, в то время как распространенность MSSA также высока, за исключением Великобритании, где противо-стафилококковая антибиотикотерапия входит в протоколы лечения МВ после подтверждения диагноза [35]. У больных, инфицированных MRSA, отмечается более тяжелое течение заболевания с выраженным поражением функций легких, частой госпитализацией и более высокой летальностью, в связи с этим MRSA представляют особую угрозу для здоровья пациентов с МВ. Однако единого мнения об оптимальных стратегиях лечения заболевания, вызванного MRSA или MSSA, нет до сих пор [36].
Установлено, что колонизация S. aureus легких больного МВ может увеличить риск последующего заражения P. aeruginosa путем повреждения легочной ткани и создания условий, благоприятных для инфицирования [10].
В случае выделения MSSA из мокроты или бронхиального секрета пациентов с МВ применяют амокси-циллин + клавулановую кислоту, оксациллин, цефалексин, азитромицин, кларитромицин. При первичном высеве MRSA в качестве первой линии терапии рекомендуют назначение 2 антибактериальных препаратов peros, чаще это комбинация рифампицина с фузидиевой кислотой или сульфаметоксазол + триметоприм. При хроническом инфицировании MRSA также возможно назначение ингаляций ванкомицина. Таким образом, для эрадикации возбудителя используют достаточно агрессивные схемы лечения [14].
Все известные фаги против S. aureus относятся к отряду Caudovirales (хвостатые фаги) и состоят из икосаэдриче-ского капсида с двухцепочечной ДНК внутри и тонкого нитевидного хвоста. На основании секвенирования 27 полных геномов бактериофаги S. aureus были классифицированы на основе размера капсида и относились к следующим семействам: сифовирусы с размером генома от 39 до 43 кб; подовирусы с меньшим размером генома (от 16 до 18 кб) и миовирусы с размером генома от 120 до 140 кб. Эта классификация на основе размера капсида и генома коррелирует с морфологией хвоста, наблюдаемой с помощью электронной микроскопии: Podoviridae имеют очень короткий хвост, Siphoviridae - длинный несокращающийся хвост и Myoviridae - длинный сократительный хвост с двойной оболочкой [2].
Применение фагов против S. aureus было протестировано как in vitro, так и in vivo, и, согласно результатам, у этой методики есть терапевтический потенциал [37, 38]. Эффективность фаговой терапии in vivo доказана на мышиной модели мастита крупного рогатого скота: фаговый коктейль, введенный кормящим мышам в молочные железы через 4 ч после инокуляции тест-штамма S. aureus N305 (ATCC 29740), значительно уменьшал выраженность патологического процесса и титр стафилококков [39]. Кроме того, терапевтическое использование фаговых литиче-ских белков S. aureus дает многообещающие результаты и показывает высокую эффективность без явных побочных эффектов [40].
Следует добавить, что применение фагов приводит к уменьшению количества S. aureus в биопленках, как показано в 2 исследованиях с использованием представителей семейства Myoviridae [41, 42]. Однако если они присутствуют в сублетальных дозах, действие литических фагов может способствовать высвобождению ДНК и в совокупности усиливать образование биопленок, т.е. следует соблюдать осторожность при рассмотрении фаговой терапии для уничтожения биопленок S. aureus [43].
Таким образом, несмотря на рост заинтересованности в использовании бактериофагов против S. aureus, в том числе в терапии МВ, имеющихся данных недостаточно и необходимы дополнительные исследования возможности использования и эффективности их применения при МВ.
Применение бактериофагов против Burkholderia cepacia complex
B. cepacia complex (Bcc) - это не отдельный микроорганизм, а комплекс как минимум 24 геномоваров, которые имеют фенотипическое сходство, но различаются по генотипу. Bcc обычно маловирулентны для здоровых людей, но эти бактерии вызывают инфекции дыхательных путей у пациентов с ослабленным иммунитетом, в том числе обнаруживаются в легких при МВ. Показано, что за последние 40 лет Bcc стали оппортунистическими патогенами, которые выявляют с высокой вероятностью у пациентов с МВ. Несмотря на то что на долю этих бактерий приходится относительно небольшая часть легочных инфекций у пациентов с МВ, во многих случаях B. cepacia является крайне агрессивной, вызывает cepacia-синдром, который характеризуется
быстрой и тяжелой легочной недостаточностью, связанной с некротизирующей пневмонией, лихорадкой и выраженным лейкоцитозом, что значительно повышает риск летального исхода заболевания [1, 44].
Благодаря разнообразным механизмам резистентности и способности образовывать биопленки, Всс проявляет высокую антибиотикорезистентность, демонстрирует «чувство кворума» и довольно высокую вирулентность, что объясняет частый летальный исход среди больных MB при заражении этим возбудителем. Основной генетический (природный) и вероятный приобретенный механизм антибактериальной устойчивости Bcc - это эффлюкс-механизм, обусловленный насосами семейства RND [45]. У Всс клеточная мембрана имеет низкую проницаемость, а структура ЛПС уникальна, что обеспечивает устойчивость этих бактерий к ß-лактамным антибиотикам и аминоглико-зидам [1]. Имеется большое количество доказательств того, что виды Bcc способны передаваться через капли аэрозоля от одного пациента к другому, вызывая вспышки госпитальных инфекций [46].
B случае инфицирования Bcc с учетом ее высокой вирулентности для пациентов с MB рекомендована немедленная антибактериальная терапия. B то же время доказательная база в отношении применения антибактериальных препаратов против Bcc невелика. Известны лишь отдельные случаи успешной эрадикации Bcc на фоне назначения ранней агрессивной антибактериальной терапии, предупреждающей развитие хронической инфекции. B клинических исследованиях наиболее эффективны меропенем, тобрамицин, суль-фаметоксазол + триметоприм, пиперацилин + тазобактам, доксициклин, цефтазидим. При тяжелом течении (при наличии cepacia-синдрома) допустимо применение сверхвысоких доз антибиотиков [14].
Эффективность комбинированной терапии фагами и антибиотиками против B. cepacia была экспериментально подтверждена на живой модели большой восковой моли Galleria mellonella [47]. Авторами были использованы фаги KS12 (семейство Myoviridae) и KS14 (Myoviridae, P2-подобные вирусы). Bыживаемость личинок моли значительно увеличилась при низкой дозе меропенема и фага по сравнению с традиционным лечением только антибиотиком. Таким образом, эффективность фаготерапии в комбинации с антибиотиком подтверждена in vivo. Это может иметь практическое значение, потому что при низкой дозе антибиотиков могут быть реализованы оптимальные условия для PAS (phage-antibiotic synergy). Поэтому важно исследовать терапевтическую ценность совместного применения антибиотиков и фагов у пациентов с MB [48].
Недавно были описаны и изучены 2 новых бактериофага против Bcc: JC1 (семейство Podoviridae) и KP1 (семейство Siphoviridae) [49, 50]. Бактериофаг JC1 характеризуется широким диапазоном хозяев, имеет рецептор в виде внутреннего ядра липополисахарида (ЛПС), что указывает на возможность повышения чувствительности к антимикробным пептидам, таким как полимиксин B, мелиттин и HPN-1 (human neutrophil peptide) в случае образования штаммов-мутантов, избегающих заражения фагом. Хотя JC1
относится к умеренным бактериофагам, авторы исследования указывают на возможность удаления генов лизогении для клинического использования фага.
Бактериофаг KP1, выделенный из сточных вод, наоборот, являясь вирулентным, заражает меньшее число штаммов Bcc [50]. В опытах на модели «искусственной мокроты» высокие дозы триметоприма в составе PAS приводили к элиминации B. cenocepacia через 24 ч.
В связи с вышеизложенным можно сделать заключение, что данные фаги, несмотря на свои положительные характеристики, не являются идеальными кандидатами для терапии МВ, а это указывает на необходимость дальнейших исследований.
Применение бактериофагов против Stenotrophomonas maltophilia
Stenotrophomonas maltophilia, ранее известная как Pseudomonas maltophilia (до 19ВВ), позднее как Xanthomonas maltophilia (1995-1997), является распространенным комменсалом, часто выделяемым из воды, почвы и сточных вод [51]. Это аэробные, неферментирующие грамотрица-тельные палочки, обладающие подвижностью благодаря наличию полярных жгутиков, имеют пили IV типа, которые участвуют в образовании биопленок [52, 53]. Установлено, что у пациентов с МВ хроническая легочная инфекция, вызванная S. maltophilia, связана с ускоренным снижением функций легких [54], повышенным риском легочных осложнений, показанием к трансплантации легких и высоким риском летального исхода [55, 56].
Множественная лекарственная устойчивость этих бактерий обусловлена многочисленными механизмами, в том числе пониженной проницаемостью мембран. Ферменты Ll-металло^-лактамаза и L2-сериновая ß-лактамаза делают большинство обычных ß-лактамов неэффективными против S. maltophilia, так как L1 гидролизует пени-циллины, цефалоспорины и карбапенемы, а L2 обладает повышенной цефалоспориновой активностью и способностью гидролизовать азтреонам [53]. Кроме того, S. mal-tophilia образует ферменты, модифицирующие аминогли-козиды, способна формировать «чувство кворума», имеет систему эффлюкс-насосов, снижающих активность тетра-циклинов и фторхинолонов, образует биопленки, а также может содержать Smqnr гены, защищающие ДНК-гиразу и топоизомеразу IV от ингибирования хинолонами [53].
Сульфаметоксазол + триметоприм - препарат выбора для лечения инфекций, вызванных S. maltophilia, причем при инфекциях средней и тяжелой степени используют его комбинацию с миноциклином (предпочтительно), тигеци-клином, левофлоксацином или цефидероколом [57]. Однако имеются сообщения о повышении уровня резистентности S. maltophilia к сульфаметоксазолу + триметоприму в диапазоне от 16 до 45%, особенно у пациентов с МВ [5В], что указывает на необходимость поиска альтернативного метода лечения, которым может стать фаготерапия.
Следует отметить, что количество исследований активности бактериофагов против S. maltophilia in vivo гораздо меньше по сравнению с in vitro. Однако результаты этих исследований особенно важны, так как тестирование
отдельных фагов и их комбинаций в эксперименте на животных необходимо для определения ожидаемой эффективности фаготерапии, поскольку некоторые фаги, проявляя сильный терапевтический потенциал in vitro, неэффективны или нестабильны во время испытаний in vivo [53]. Одно из первых исследований фагов против S. maltophilia in vivo проведено на мышиных моделях с бактериофагом SM1, относящимся к семейству Myoviridae [59]. SM1 описывался как фаг с широким диапазоном хозяев, низкой частотой мутаций, быстрым циклом заражения, где продолжительность инкубации и периода «всплеска» (лизиса клетки-хозяина с высвобождением вируса) составляет 15 и 50 мин соответственно. В результате литического цикла бактерия продуцировала 187 вирионов [59]. Вирулентный фаг BUCT603 из семейства Siphoviridae инфицировал 10 из 15 штаммов, ингибировал рост бактерии-хозяина в течение 1 ч in vitro и эффективно увеличивал выживаемость инфицированных мышей в мышиной модели [60]. Еще один вирулентный бактериофаг BUCT700, принадлежащий к отряду Caudovirales и семейству Okabevirinae, in vivo значительно увеличил выживаемость личинок Galleria mellonella, инфицированных S. maltophilia, - с 0 до 100% в течение 72 ч [61]. В экспериментах in vitro BUCT700 смог заразить 65,12% изолятов S. maltophilia (21 штамм). Латентный и литический периоды заражения составили приблизительно 10 и 40 мин соответственно, а рецептором для фага служил белок PilX.
Интересным открытием стало выделение фагов DLP1 и DLP2, способных к лизису представителей разных порядков, - S. maltophilia и P. aeruginosa [62]. Фаги DLP1 и DLP2 заражали in vitro 8 и 9 (из 27) штаммов S. maltophilia соответственно, а также по 2 отдельных штамма P. aeruginosa (из 11 исследованных). Данные бактериофаги принадлежат к отряду Caudovirales семейства Siphoviridae, имеют одинаковые размеры капсида (~70 нм в диаметре), но разную длину хвостов - 175 нм у DLP1 и 205 нм у DLP2. Другие представители семейства Siphoviridae DLP3 и DLP4, так же как и фаги DLP1 и DLP2, являются умеренными, и, несмотря на способность к лизису широкого диапазона хозяев, имеют в своем составе гены, повышающие вирулентность бактерий из-за способности вызывать лизогенизацию клеток-мишеней. К примеру, фаг DLP3 кодирует функциональный белок устойчивости к эритромицину, вызывающий лизогенную конверсию штамма D1571 S. maltophilia, а эксперименты с минимальной ингибирующей концентрацией продемонстрировали, что фаг DLP4 повышает устойчивость штамма D1585 S. maltophilia к триметоприму, из-за чего умеренные фаги не рассматриваются в качестве терапевтических кандидатов [63, 64].
Однако существуют стратегии, позволяющие изменять геномы умеренных фагов для их применения в фаготерапии. Решить данную проблему можно с помощью получения вирулентных мутантов под действием мутагенов или при использовании бактериофагов с CRISPR-Cas-системами, нацеленными на гены, кодирующие устойчивость к антибиотикам (например, ß-лактамазы) и др. [65].
Известно, что специфичность фагов для их хозяев зависит от наличия правильного поверхностного рецептора. Во многих исследованиях пили IV типа, являющиеся, в свою
очередь, факторами вирулентности, были идентифицированы в качестве основного рецептора для целого ряда фагов DLP1, DLP2, DLP3, DLP4, AXL3, BUCT700 [61-64, 66]. Бактерия через появление спонтанной мутации рецептора может одновременно приобрести устойчивость к инфицированию фагами и потерять вирулентность. Такая терапия называется «антивирулентная стратегия» [67] и включает применение антибиотиков в комбинации с «противовирулентными» бактериофагами, воздействующими на факторы вирулентности возбудителя.
Таким образом, выделено и изучено большое количество фагов, нацеленных на S. maitophiiia, однако необходимы дополнительные исследования, доказывающие возможность практического применения фагов против S. maitophiiia, в том числе у пациентов с МВ [68].
Применение бактериофагов против нетуберкулезных микобактерий
Пациенты с МВ представляют собой наиболее уязвимую группу населения в отношении заболеваний легких, вызванных нетуберкулезными микобактериями [69]. Инфекции легких, обусловленные Mycobacterium abscessus, сопровождаются значительным снижением функции легких у пациентов с МВ по сравнению с заболеваниями, вызванными другими возбудителями [70]. Невосприимчивость к проти-вомикробной терапии является противопоказанием к трансплантации легких [71].
M. abscessus - нетуберкулезную микобактерию - также выделяют из альвеолярного лаважа больных МВ. Она характеризуется высоким уровнем устойчивости к антибиотикам [72]. Устойчивость к антибактериальным препаратам обеспечивается благодаря гидрофобному барьеру, механизмам эффлюкса, способности к образованию биопленок и медленному росту [73].
Клиническая диагностика и лечение микобактериоза не стандартизированы. Чаще всего терапия включает прием макролидов (предпочтительно зитромицина) в сочетании с амикацином, а также одного или нескольких из следующих препаратов: тигециклин, имипенем + циластатин или цефокситин. Довольно часто такая терапия приводит к лекарственной непереносимости и интоксикации. Стоит отметить, что амикацин обладает ототоксичностью (как и азитромицин) и нефротоксичностью, а азитромицин нередко становится причиной синдрома удлиненного интервала Q-T [14].
Несмотря на то что M. abscessus была названа потенциально важной мишенью фаготерапии [74], имеется мало публикаций о применении бактериофагов против M. abscessus. В 2022 г. проведено исследование, описывающее лечение инфекции, вызванной M. abscessus, у пациента с МВ после трансплантации легких [75].
Известен также случай применения микобактериофагов для лечения 15-летней пациентки с МВ, у которой развилась инфекция, вызванная M. abscessus, после трансплантации легких [76]. В ходе лечения применяли фаговый коктейль из трех микобактериофагов, включая BPsD33HTH_HRM10 (семейство Siphoviridae), что привело к значительному клиническому улучшению [75].
R. Dedrick и соавт. в 2023 г. опубликовали результаты исследования эффективности микобактериофагов у 20 пациентов с инфекцией, вызванной резистентными нетуберкулезными микобактериями [77]. Авторы использовали фаги BPsA33HTH_HRMl0, D29_HRMGD40, FionnbharthA43A45, Fred313cpmA33; у некоторых пациентов фаги применяли совместно с антибактериальными препаратами. У 11 пациентов после проведенного лечения посевы на нетуберкулезные микобактерии были отрицательными, у 4 пациентов ответ на терапию был частичным и его было труднее оценить из-за осложнений, вызванных другими возбудителями. У 1 пациента отмечена полная элиминация возбудителя в результате проведенной фаготерапии, после чего он успешно перенес двустороннюю трансплантацию легких. При этом никаких побочных реакций ни у одного из 20 пациентов не выявлено.
Следует отметить, что способность M. abscessus образовывать биопленки также является значительным препятствием при подборе терапии, особенно у пациентов с МВ. Вместе с тем показано, что фаготерапия способна устранять и эту проблему, что делает применение микобактериофагов в комплексе с антибактериальными препаратами, липосо-мами или в качестве монотерапии перспективным [74].
Применение бактериофагов против Achromobacter xylosoxidans
Achromobacter xylosoxidans, ранее известные как Alca-ligenes denitrificans subsp. xylosoxidans, представляют собой подвижные аэробные грамотрицательные палочки, обитающие в почве и воде. A. xylosoxidans обладает природной устойчивостью к большинству антибиотиков и часто приобретает большую устойчивость in vitro после воздействия антибиотиков. По имеющимся оценкам, 3-8% пациентов с МВ колонизированы A. xylosoxidans. Пациенты с онкологическими заболеваниями и бронхоэктатической болезнью без МВ также подвержены риску инфицирования A. xylosoxidans [78].
Наиболее эффективными антибактериальными препаратами, применяемыми для терапии инфекций, вызванных A. xylosoxidans, являются пиперациллин + тазобактам, меропенем и сульфаметоксазол + триметоприм для внутривенного введения; для ингаляций - колистиметат натрия и цефтазидим. Повторный высев Achromobacter spp. прогностически неблагоприятен, так как ассоциируется с более быстрым снижением легочной функции, сопоставимым с таковым при синегнойной инфекции.
D. Lebeaux и соавт. в 2021 г. описали клинический случай применения фаготерапии против A. xylosoxidans в ходе лечения 12-летнего мальчика с МВ, которому была проведена двусторонняя трансплантация легких [79]. Перед трансплантацией легкие ребенка были колонизированы A. fumigatus, A. xylosoxidans и P. aeruginosa. Учитывая неэффективность применявшейся противомикробной химиотерапии, пациенту и его семье после междисциплинарного обсуждения была предложена фаготерапия. Первый коктейль (APC 1.1), содержавший 3 литических фага (JWDeLta, JWT и 2-1), активных в отношении изолята A. xylosoxidans, был трижды введен с помощью небулайзера, но не дал клинического улучшения
и из бронхоальвеолярного лаважа продолжала выделяться A. xylosoxidans. Поэтому был приготовлен второй коктейль (APC 2.1), в котором к 3 литическим фагам коктейля APC 1.1 был добавлен фаг JWaLpha для повышения эффективности. Коктейль был введен при бронхоскопии в каждую долю легкого и лечение фагами было продолжено в течение 2 нед путем небулизации. Через 2 дня после прекращения фаготерапии посев на бактерии дал
положительный результат с высоким титром 105 КОЕ/мл, но в последующем состояние пациента стало медленно улучшаться, и лечение кислородом было прекращено. Объем форсированного выдоха за первую секунду достиг 79%, форсированная жизненная емкость легких составила 85% начального уровня, через 1,5 года после введения коктейля из лечебных бактериофагов бактерии A. xylosoxidans больше не выделялись [79].
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), Москва, Российская Федерация:
Гаршина Владислава Дмитриевна (Vladislava D. Garshina)* - студент III курса Института клинической медицины
им. Н.В. Склифосовского
E-mail: garshina_v_d@student.sechenov.ru
https://orcid.org/0000-0001-9810-7567
Жданова Полина Александровна (Polina A. Zhdanova) - студент III курса Института клинической медицины им. Н.В. Скли-фосовского
E-mail: zhdanovapo@mail.ru https://orcid.org/0000-0003-3567-3910
Литвинова Елизавета Юрьевна (Elizaveta Yu. Litvinova) - студент III курса Института клинической медицины им. Н.В. Скли-фосовского
E-mail: liza-litvinova5@mail.ru http://orcid.org/0000-0002-0043-498X
Эшмаков Григорий Сергеевич (Grigoriy S. Eshmakov) - студент III курса Института клинической медицины им. Н.В. Скли-фосовского
E-mail: geshmakov@mail.ru_ https://orcid.org/0000-0001-8545-0622
Буданова Елена Вячеславовна (Elena V. Budanova) - кандидат медицинских наук, доцент кафедры микробиологии, вирусологии и иммунологии им. акад. А.А. Воробьева Института общественного здоровья им. Ф.Ф. Эрисмана E-mail: e.v.budanova@mail.ru http://orcid.org/0000-0003-1864-5635
ЛИТЕРАТУРА
1. Scoffone V.C. et al. Burkholderia cenocepacia infections in cystic fibrosis patients: drug resistance and therapeutic approaches // Front. Microbiol. 2017. Vol. 8. Article ID 1592. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.01592
2. Brown-Jaque M. et al. Detection of bacteriophage particles containing antibiotic resistance genes in the sputum of cystic fibrosis patients // Front. Microbiol. 2018. Vol. 9. Article ID 856. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00856
3. Lauman P., Dennis J.J. Advances in phage therapy: targeting the Burkholderia cepacia complex // Viruses. 2021. Vol. 13, N 7. P. 1331. DOI: https://doi. org/10.3390/v13071331
4. Françoise A., Héry-Arnaud G. The microbiome in cystic fibrosis pulmonary disease // Genes (Basel). 2020. Vol. 11, N 5. P. 536. DOI: https://doi.org/10.3390/ genes11050536
5. Поликарпова С.В., Кондратьева Е.И., Шабалова Л.А. и др. Микрофлора дыхательных путей у больных муковисцидозом и чувствительность к антибиотикам в 15-летнем наблюдении (2000-2015 гг.) // Медицинский совет. 2016. № 15. С. 84-89. DOI: https://doi.org/10.21518/2079-701x-2016-15-84-89
6. Регистр пациентов с муковисцидозом в Российской Федерации. 2020 год. / под ред. Е.И. Кондратьевой, С.А. Красовского, М.А. Стариновой, А.Ю. Ворон-ковой, Е.Л. Амелиной, Н.Ю. Каширской и др. Москва : МЕДПРАКТИКА-М, 2022. 68 с.
7. Camus L. et al. How bacterial adaptation to cystic fibrosis environment shapes interactions between Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus // Front. Microbiol. 2021. Vol. 12. Article ID 617784. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2021.617784
8. Castellani C., Assael B.M. Cystic fibrosis: a clinical view // Cell. Mol. Life Sci. 2017. Vol. 74, N 1. P. 129-140. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-016-2393-9
9. Zemanick E.T. et al. Airway microbiota across age and disease spectrum in cystic fibrosis // Eur. Respir. J. 2017. Vol. 50, N 5. Article ID 1700832. DOI: https:// doi.org/10.1183/13993003.00832-2017
10. Chan B.K. et al. Bacteriophage therapy for infections in CF // Pediatr. Pulm-onol. 2021. Vol. 56, N S1. P. S4-S9. DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.25190
11. Hoiby N., Ciofu O., Bjarnsholt T. Pseudomonas aeruginosa biofilms in cystic fibrosis // Future Microbiol. 2010. Vol. 5, N 11. P. 1663-1674. DOI: https://doi. org/10.2217/fmb.10.125
12. Ciofu O., Tolker-Nielsen T. Tolerance and resistance of Pseudomonas aeruginosa biofilms to antimicrobial agents - how P. aeruginosa can escape antibiotics // Front. Microbiol. 2019. Vol. 10. Article ID 913. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2019.00913
13. Malhotra S., Hayes D., Wozniak D.J. Cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa: the host-microbe interface // Clin. Microbiol. Rev. 2019. Vol. 32, N 3. Article ID e00138-18. DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00138-18
14. Намазова-Баранова Л.С., Куцев С.И., Белевский А.С., Готье С.В., Оди-наева Н.Д. Клинические рекомендации по кистозному фиброзу (муковисцидозу) [Электронный ресурс]. 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/372_2 (дата обращения: 10.09. 2021).
15. Silva C. et al. The history and applications of phage therapy in Pseudomonas aeruginosa // Microbiol. Res. 2021. Vol. 13, N 1. P. 14-37. DOI: https://doi. org/10.3390/microbiolres13010002
16. Nordstrom H.R. et al. Genomic characterization of lytic bacteriophages targeting genetically diverse Pseudomonas aeruginosa clinical isolates // iScience. 2022. Vol. 25, N 6. Article ID 104372. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2022. 104372
* Автор для корреспонденции.
17. Mitropoulou G. et al. Phage therapy for pulmonary Infections: lessons from clinical experiences and key considerations // Eur. Respir. Rev. 2022. Vol. 31, N 166. Article ID 220121. DOI: https://doi.org/10.1183/16000617.0121-2022
18. Ferriol-González C., Domingo-Calap P. Phages for biofilm removal // Antibiotics. 2020. Vol. 9, N 5. P. 268. DOI: https://doi.org/10.3390/antibiotics9 050268
19. Waters E.M. et al. Phage therapy is highly effective against chronic lung infections with Pseudomonas aeruginosa // Thorax. 2017. Vol. 72, N 7. P. 666-667. DOI: https://doi.org/10.1136/thoraxjnl-2016-209265
20. Law N. et al. Successful adjunctive use of bacteriophage therapy for treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infection in a cystic fibrosis patient // Infection. 2019. Vol. 47, N 4. P. 665-668. DOI: https://doi.org/10.1007/ s15010-019-01319-0
21. Chang R.Y.K. et al. Bacteriophage PEV20 and ciprofloxacin combination treatment enhances removal of Pseudomonas aeruginosa biofilm isolated from cystic fibrosis and wound patients // AAPS J. 2019. Vol. 21, N 3. P. 49. DOI: https://doi. org/10.1208/s12248-019-0315-0
22. Горшкова А.С., Дрюккер В.В., Сыкилинда Н.Н. Совместное воздействие бактериофагов и антибиотика на биопленку Pseudomonas aeruginosa // Антибиотики и химиотерапия. 2020. Т. 65, № 3-4. С. 7-11. DOI: https://doi. org/10.37489/0235-2990-2020-65-3-4-7-11
23. Langendonk R.F., Neill D.R., Fothergill J.L. The building blocks of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: implications for current resistance-breaking therapies // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. Article ID 665759. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.665759
24. Gordillo Altamirano F.L., Barr J.J. Phage Therapy in the Postantibiotic Era. 2019. DOI: https://doi.org/10.1038/srep26717
25. Chan B.K. et al. Phage selection restores antibiotic sensitivity in MDR Pseudomonas aeruginosa // Sci. Rep. 2016. Vol. 6, N 1. Article ID 26717. DOI: https://doi. org/10.1038/srep26717
26. Cafora M. et al. Evaluation of phages and liposomes as combination therapy to counteract Pseudomonas aeruginosa infection in wild-type and CFTR-null models // Front. Microbiol. 2022. Vol. 13. Article ID 979610. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2022.979610
27. Camens S. et al. Preclinical development of a bacteriophage cocktail for treating multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa infections // Microorganisms. 2021. Vol. 9, N 9. P. 2001. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms9092001
28. Smith W.D. et al. Current and future therapies for Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis // FEMS Microbiol. Lett. 2017. Vol. 364, N 14. DOI: https://doi.org/10.1093/femsle/fnx121
29. Trend S. et al. The potential of phage therapy in cystic fibrosis: essential human-bacterial-phage interactions and delivery considerations for use in Pseudomonas aeruginosa-infected airways // J. Cyst. Fibros. 2017. Vol. 16, N 6. P. 663-670. DOI: https://doi.org/10.1016/j.jcf.2017.06.012
30. Chang R.Y.K. et al. Inhalable bacteriophage powders: glass transition temperature and bioactivity stabilization // Bioeng. Transl. Med. 2020. Vol. 5, N 2. Article ID e10159. DOI: https://doi.org/10.1002/btm2.10159
31. Leung S.S.Y. et al. Effect of storage temperature on the stability of spray dried bacteriophage powders // Eur. J. Pharm. Biopharm. 2018. Vol. 127. P. 213-222. DOI: https://doi.org/10.1002/btm2.10159
32. Agarwal R. et al. Inhaled bacteriophage-loaded polymeric microparticles ameliorate acute lung infections // Nat. Biomed. Eng. 2018. Vol. 2, N 11. P. 841-849. DOI: https://doi.org/10.1038/s41551-018-0263-5
33. Rumpf C. et al. Staphylococcus aureus and cystic fibrosis - a close relationship. What can we learn from sequencing studies? // Pathogens. 2021. Vol. 10, N 9. P. 1177. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens10091177
34. Cyctic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual data Report. 2020.
35. Ahmed M.I., Mukherjee S. Treatment for chronic methicillin-sensitive Staphylococcus aureus pulmonary infection in people with cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2018. Vol. 7. CD011581. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD011581.pub3
36. Esposito S. et al. Antimicrobial treatment of Staphylococcus aureus in patients with cystic fibrosis // Front. Pharmacol. 2019. Vol. 10. Article ID 849. DOI: https://doi.org/10.3389/fphar.2019.00849
37. Kutter E.M., Kuhl S.J., Abedon S.T. Re-establishing a place for phage therapy in western medicine // Future Microbiol. 2015. Vol. 10, N 5. P. 685-688. DOI: https:// doi.org/10.2217/fmb.15.28
38. Górski A. et al. Phage therapy: combating infections with potential for evolving from merely a treatment for complications to targeting diseases // Front. Microbiol. 2016. Vol. 7. Article ID 1515. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.01515
39. Breyne K. et al. Efficacy and safety of a bovine-associated Staphylococcus aureus phage cocktail in a murine model of mastitis // Front. Microbiol. 2017. Vol. 8. Article ID 2348. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.02348
40. Gutiérrez D. et al. Are phage lytic proteins the secret weapon to kill Staphylococcus aureus ? // mBio. 2018. Vol. 9, N 1. Article ID e01923-17. DOI: https://doi. org/10.1128/mBio.01923-17
41. Alves D.R. et al. Combined use of bacteriophage K and a novel bacterio-phage to reduce Staphylococcus aureus biofilm formation // Appl. Environ. Microbiol. 2014. Vol. 80, N 21. P. 6694-6703. DOI: https://doi.org/10.1128/AEM.01789-14
42. Gutiérrez D. et al. Two phages, phiIPLA-RODI and phiIPLA-C1C, lyse mono-and dual-species staphylococcal biofilms // Appl. Environ. Microbiol. 2015. Vol. 81, N 10. P. 3336-3348. DOI: https://doi.org/10.1128/AEM.03560-14
43. Fernández L. et al. Low-level predation by lytic phage phiIPLA-RODI promotes biofilm formation and triggers the stringent response in Staphylococcus au-
reus // Scl. Rep. 2017. Vol. 7, N 1. Article ID 40965. DOI: https://dol.org/10.1038/ srep40965
44. Wang X. et al. Prospects of inhaled phage therapy for combatting pulmonary infections // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2021. Vol. 11. Article ID 758392. DOI: https://doi.org/10.3389/fcimb.2021.758392
45. Somprasong N. et al. Conservation of resistance-nodulation-cell division efflux pump-mediated antibiotic resistance in Burkholderia cepacia complex and Burkholderia pseudomallei complex species // Antimicrob. Agents Chemother. 2021. Vol. 65, N 9. Article ID e00920-21. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.00920-21
46. Jin Y. et al. Genome-based classification of Burkholderia cepacia complex provides new insight into its taxonomic status // Biol. Direct. 2020. Vol. 15, N 1. P. 6. DOI: https://doi.org/10.1186/s13062-020-0258-5
47. Kamal F., Dennis J.J. Burkholderia cepacia complex phage-antibiotic synergy (PAS): antibiotics stimulate lytic phage activity // Appl. Environ. Microbiol. 2015. Vol. 81, N 3. P. 1132-1138. DOI: https://doi.org/10.1128/AEM.02850-14
48. Tagliaferri T.L., Jansen M., Horz H.-P. Fighting pathogenic bacteria on two fronts: phages and antibiotics as combined strategy // Front. Cell. Infect. Microbiol. 2019. Vol. 9. DOI: https://doi.org/ 10.3389/fcimb.2019.00022
49. Davis C.M. et al. The isolation and characterization of a broad host range Bcep22-like podovirus JC1 // Viruses. 2022. Vol. 14, N 5. P. 938. DOI: https://doi. org/10.3390/v14050938
50. Mankovich A.G. et al. Phage-antibiotic synergy reduces Burkholderia ceno-cepacia population // BMC Microbiol. 2023. Vol. 23, N 1. P. 2. DOI: https://doi. org/10.1186/s12866-022-02738-0
51. Шагинян И.А. и др. Консенсус «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия» раздел «Микробиология и эпидемиология хронической респираторной инфекции при муковисцидозе» // Педиатр. 2016. Т. 7, № 1. С. 80-96. DOI: https://doi.org/10.17816/PED7180-96
52. Adegoke A.A., Stenstrom T.A., Okoh A.I. Stenotrophomonas maltophilia as an emerging ubiquitous pathogen: looking beyond contemporary antibiotic therapy // Front. Microbiol. 2017. Vol. 8. Article ID 2276. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2017.02276
53. McCutcheon J.G., Dennis J.J. The potential of phage therapy against the emerging opportunistic pathogen Stenotrophomonas maltophilia // Viruses. 2021. Vol. 13, N 6. P. 1057. DOI: https://doi.org/10.3390/v13061057
54. Barsky E.E. et al. Incident Stenotrophomonas maltophilia infection and lung function decline in cystic fibrosis // Pediatr. Pulmonol. 2017. Vol. 52, N 10. P. 12761282. DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.23781
55. Waters V. et al. Chronic Stenotrophomonas maltophilia infection and mortality or lung transplantation in cystic fibrosis patients // J. Cyst. Fibros. 2013. Vol. 12, N 5. P. 482-486. DOI: https://doi.org/10.1016/jjcf.2012.12.006
56. Berdah L. et al. Stenotrophomonas maltophilia: a marker of lung disease severity // Pediatr. Pulmonol. 2018. Vol. 53, N 4. P. 426-430. DOI: https://doi. org/10.1002/ppul.23943
57. Tamma P.D. et al. Infectious Diseases Society of America guidance on the treatment of AmpC р-lactamase-producing enterobacterales, carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia infections // Clin. Infect. Dis. 2022. Vol. 74, N 12. P. 2089-2114. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ ciab1013
58. Pompilio A. et al. Clonal diversity, biofilm formation, and antimicrobial resistance among Stenotrophomonas maltophilia strains from cystic fibrosis and non-cystic fibrosis patients // Antibiotics. 2020. Vol. 9, N 1. P. 15. DOI: https://doi.org/10.3390/ antibiotics9010015
59. Zhang J., Li X. [Biological characteristics of phage SM1 for Stenotrophomonas maltophilia and its effect in animal infection model] // Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2013. Vol. 42, N 3. P. 331-336. PMID: 23801623.
60. Han K. et al. Potential application of a newly isolated phage BUCT609 infecting Stenotrophomonas maltophilia // Front. Microbiol. 2022. Vol. 13. Article ID 1001237. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.1001237
61. Li Y. et al. Efficacy in Galleria mellonella larvae and application potential assessment of a new bacteriophage BUCT700 extensively lyse Stenotrophomonas maltophilia // Microbiol. Spectr. 2023. Vol. 11, N 1. Article ID e04030-22. DOI: https://doi.org/10.1128/spectrum.04030-22
62. Peters D.L. et al. The isolation and characterization of two Stenotrophomonas maltophilia bacteriophages capable of cross-taxonomic order infectivity // BMC Genomics. 2015. Vol. 16, N 1. P. 664. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-015-1848-y
63. Peters D.L., McCutcheon J.G., Dennis J.J. Characterization of novel broad-host-range bacteriophage DLP3 specific to Stenotrophomonas maltophilia as a potential therapeutic agent // Front. Microbiol. 2020. Vol. 11. Article ID 1358. DOI: https:// doi.org/10.3389/fmicb.2020.01358
64. Peters D.L. et al. Novel Stenotrophomonas maltophilia temperate phage DLP4 is capable of lysogenic conversion // BMC Genomics. 2019. Vol. 20, N 1. P. 300. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-019-5674-5
65. Monteiro R. et al. Phage therapy: going temperate? // Trends Microbiol.
2019. Vol. 27, N 4. P. 368-378. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.10.008
66. McCutcheon J.G., Lin A., Dennis J.J. Isolation and characterization of the novel bacteriophage AXL3 against Stenotrophomonas maltophilia // Int. J. Mol. Sci.
2020. Vol. 21, N 17. P. 6338. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21176338
67. Rasko D.A., Sperandio V. Anti-virulence strategies to combat bacteria-mediated disease // Nat. Rev. Drug Discov. 2010. Vol. 9, N 2. P. 117-128. DOI: https:// doi.org/10.1038/nrd3013
68. Esposito A. et al. Evolution of Stenotrophomonas maltophilia in cystic fibrosis lung over chronic infection: a genomic and phenotypic population study // Front.
Microbiol. 2017. Vol. 8. Article ID 1590. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017. 01590
69. Nick J .A. et al. Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis // Curr. Opin. Pulm. Med. 2021. Vol. 27, N 6. P. 586-592. DOI: https://doi.org/10.1097/ MCP.0000000000000816
70. Qvist T. et al. Epidemiology of nontuberculous mycobacteria among patients with cystic fibrosis in Scandinavia // J. Cyst. Fibros. 2015. Vol. 14, N 1. P. 46-52. DOI: https://doi.org/10.1016/jjcf.2014.08.002
71. Orens J.B. et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update - a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation // J. Heart Lung Transplant. 2006. Vol. 25, N 7. P. 745-755. DOI: https://doi.org/10.1016/j. healun.2006.03.011
72. Davidson R.M. et al. Genome sequencing of Mycobacterium abscessus isolates from patients in the United States and comparisons to globally diverse clinical strains // J. Clin. Microbiol. 2014. Vol. 52, N 10. P. 3573-3582. DOI: https://doi. org/10.1128/JCM.01144-14
73. Nessar R. et al. Mycobacterium abscessus: a new antibiotic nightmare // J. Antimicrob. Chemother. 2012. Vol. 67, N 4. P. 810-818. DOI: https://doi. org/10.1093/jac/dkr578
74. Senhaji-Kacha A., Esteban J., Garcia-Quintanilla M. Considerations for phage therapy against Mycobacterium abscessus // Front. Microbiol. 2021. Vol. 11. Article ID 609017. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.609017
75. Nick J.A. et al. Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection // Cell. 2022. Vol. 185, N 11. P. 1860-1874.e12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.024
76. Dedrick R.M. et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus // Nat. Med. 2019. Vol. 25, N 5. P. 730-733. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciac453
77. Dedrick R.M. et al. Phage therapy of Mycobacterium infections: compassionate use of phages in 20 patients with drug-resistant mycobacterial disease // Clin. Infect. Dis. 2023. Vol. 76, N 1. P. 103-112. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0437-z
78. Warner N.C. et al. Cefiderocol for the treatment of adult and pediatric patients with cystic fibrosis and Achromobacter xylosoxidans infections // Clin. Infect. Dis. 2021. Vol. 73, N 7. P. e1754-e1757. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ ciaa1847
79. Lebeaux D. et al. A case of phage therapy against pandrug-resistant Achromobacter xylosoxidans in a 12-year-old lung-transplanted cystic fibrosis patient // Viruses. 2021. Vol. 13, N 1. P. 60. DOI: https://doi.org/10.3390/v13010060
REFERENCES
1. Scoffone V.C., et al. Burkholderia cenocepacia infections in cystic fibrosis patients: drug resistance and therapeutic approaches. Front Microbiol. 2017; 8: 1592. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.01592
2. Brown-Jaque M., et al. Detection of bacteriophage particles containing antibiotic resistance genes in the sputum of cystic fibrosis patients. Front Microbiol. 2018; 9: 856. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2018.00856
3. Lauman P., Dennis J.J. Advances in phage therapy: targeting the Burkholderia cepacia complex. Viruses. 2021; 13 (7): 1331. DOI: https://doi.org/10.3390/ v13071331
4. Françoise A., Héry-Arnaud G. The microbiome in cystic fibrosis pulmonary disease. Genes (Basel). 2020; 11 (5): 536. DOI: https://doi.org/10.3390/ genes11050536
5. Polikarpova S.V., et al. Microflora of the respiratory tract in patients with cystic fibrosis and sensitivity to antibiotics based on a 15-year follow-up (2000-2015 years). Meditsinskiy sovet [Medical Council]. 2016; (15): 84-9. DOI: https://doi. org/10.21518/2079-701x-2016-15-84-89 (in Russian)
6. Register of patients with cystic fibrosis in the Russian Federation. Edited by E.I. Kondrat'eva, S.A. Krasovsky, M.A. Starinova, A.Y. Voronkova, E.L. Amelina, N.Y. Kashirskaya, et al. (eds). Moscow: MEDPRAKTIKA-M, 2022: 68 p. (in Russian)
7. Camus L., et al. How bacterial adaptation to cystic fibrosis environment shapes interactions between Pseudomonas aeruginosa and Staphylococcus aureus. Front Microbiol. 2021; 12: 617784. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2021.617784
8. Castellani C., Assael B.M. Cystic fibrosis: a clinical view. Cell Mol Life Sci. 2017; 74 (1): 129-40. DOI: https://doi.org/10.1007/s00018-016-2393-9
9. Zemanick E.T., et al. Airway microbiota across age and disease spectrum in cystic fibrosis. Eur Respir J. 2017; 50 (5): 1700832. DOI: https://doi. org/10.1183/13993003.00832-2017
10. Chan B.K., et al. Bacteriophage therapy for infections in CF. Pediatr Pulm-onol. 2021; 56 (S1): S4-9. DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.25190
11. Hoiby N., Ciofu O., Bjarnsholt T. Pseudomonas aeruginosa biofilms in cystic fibrosis. Future Microbiol. 2010; 5 (11): 1663-74. DOI: https://doi.org/10.2217/ fmb.10.125
12. Ciofu O., Tolker-Nielsen T. Tolerance and resistance of Pseudomonas aeruginosa biofilms to antimicrobial agents - how P. aeruginosa can escape antibiotics. Front Microbiol. 2019; 10: 913. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2019.00913
13. Malhotra S., Hayes D., Wozniak D.J. Cystic fibrosis and Pseudomonas aeruginosa: the host-microbe interface. Clin Microbiol Rev. 2019; 32 (3): e00138-18. DOI: https://doi.org/10.1128/CMR.00138-18
14. Namazova-Baranova L.S., Kutsev S.I., Belevsky A.S., Got'e S.V., Odina-eva N.D. Clinical recommendations for cystic fibrosis (cystic fibrosis) [Electronic resource]. 2021. URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/372_2 (date of access September 10, 2021). (in Russian)
15. Silva C., et al. The history and applications of phage therapy in Pseudomonas aeruginosa. Microbiol Res. 2021; 13 (1): 14-37. DOI: https://doi.org/10.3390/micro-biolres13010002
16. Nordstrom H.R., et al. Genomic characterization of lytic bacteriophages targeting genetically diverse Pseudomonas aeruginosa clinical isolates. iScience. 2022; 25 (6): 104372. DOI: https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104372
17. Mitropoulou G., et al. Phage therapy for pulmonary infections: lessons from clinical experiences and key considerations. Eur Respir Rev. 2022; 31 (166): 220121. DOI: https://doi.org/10.1183/16000617.0121-2022
18. Ferriol-Gonzalez C., Domingo-Calap P. Phages for biofilm removal. Antibiotics. 2020; 9 (5): 268. DOI: https://doi.org/10.3390/antibiotics9050268
19. Waters E.M., et al. Phage therapy is highly effective against chronic lung infections with Pseudomonas aeruginosa. Thorax. 2017; 72 (7): 666-7. DOI: https:// doi.org/10.1136/thoraxjnl-2016-209265
20. Law N., et al. Successful adjunctive use of bacteriophage therapy for treatment of multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa infection in a cystic fibrosis patient. Infection. 2019; 47 (4): 665-8. DOI: https://doi.org/10.1007/s15010-019-01319-0
21. Chang R.Y.K., et al. Bacteriophage PEV20 and ciprofloxacin combination treatment enhances removal of Pseudomonas aeruginosa biofilm isolated from cystic fibrosis and wound patients. AAPS J. 2019; 21 (3): 49. DOI: https://doi.org/10.1208/ s12248-019-0315-0
22. Gorshkova A.S., Dryukker V.V., Sykilinda N.N. The combined effect of bacteriophages and antibiotics on Pseudomonas aeruginosa biofilm. Antibiotiki i khi-mioterapiya [Antibiotics and Chemotherapy]. 2020; 65 (3-4): 7-11. DOI: https://doi. org/10.37489/0235-2990-2020-65-3-4-7-11 (in Russian)
23. Langendonk R.F., Neill D.R., Fothergill J.L. The building blocks of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: implications for current resistance-breaking therapies. Front Cell Infect Microbiol. 2021; 11): 665759. DOI: https://doi. org/10.3389/fcimb.2021.665759
24. Gordillo Altamirano F.L., Barr J.J. Phage Therapy in the Postantibiotic Era. 2019. DOI: https://doi.org/10.1038/srep26717
25. Chan B.K., et al. Phage selection restores antibiotic sensitivity in MDR Pseudomonas aeruginosa. Sci Rep. 2016; 6 (1): 26717. DOI: https://doi.org/10.1038/srep26717
26. Cafora M., et al. Evaluation of phages and liposomes as combination therapy to counteract Pseudomonas aeruginosa infection in wild-type and CFTR-null models. Front Microbiol. 2022; 13: 979610. DOI: https://doi.org/10.3389/ fmicb.2022.979610
27. Camens S., et al. Preclinical development of a bacteriophage cocktail for treating multidrug resistant Pseudomonas aeruginosa infections. Microorganisms. 2021; 9 (9): 2001. DOI: https://doi.org/10.3390/microorganisms9092001
28. Smith W.D., et al. Current and future therapies for Pseudomonas aeruginosa infection in patients with cystic fibrosis. FEMS Microbiol Lett. 2017; 364 (14). DOI: https://doi.org/10.1093/femsle/fnx121
29. Trend S., et al. The potential of phage therapy in cystic fibrosis: essential human-bacterial-phage interactions and delivery considerations for use in Pseudomonas aeruginosa-infected airways. J Cyst Fibros. 2017; 16 (6): 663-70. DOI: https:// doi.org/10.1016/j.jcf.2017.06.012
30. Chang R.Y.K., et al. Inhalable bacteriophage powders: glass transition temperature and bioactivity stabilization. Bioeng Transl Med. 2020; 5 (2): e10159. DOI: https://doi.org/10.1002/btm2.10159
31. Leung S.S.Y., et al. Effect of storage temperature on the stability of spray dried bacteriophage powders. Eur J Pharm Biopharm. 2018; 127: 213-22. DOI: https://doi. org/10.1002/btm2.10159
32. Agarwal R., et al. Inhaled bacteriophage-loaded polymeric microparticles ameliorate acute lung infections. Nat Biomed Eng. 2018; 2 (11): 841-9. DOI: https:// doi.org/10.1038/s41551-018-0263-5
33. Rumpf C., et al. Staphylococcus aureus and cystic fibrosis - a close relationship. What can we learn from sequencing studies? Pathogens. 2021; 10 (9): 1177. DOI: https://doi.org/10.3390/pathogens10091177
34. Cyctic Fibrosis Foundation. Patient Registry Annual data Report. 2020.
35. Ahmed M.I., Mukherjee S. Treatment for chronic methicillin-sensitive Staphylococcus aureus pulmonary infection in people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2018; 7: CD011581. DOI: https://doi.org/10.1002/14651858. CD011581.pub3
36. Esposito S., et al. Antimicrobial treatment of Staphylococcus aureus in patients with cystic fibrosis. Front Pharmacol. 2019; 10: 849. DOI: https://doi. org/10.3389/fphar.2019.00849
37. Kutter E.M., Kuhl S.J., Abedon S.T. Re-establishing a place for phage therapy in western medicine. Future Microbiol. 2015; 10 (5): 685-8. DOI: https://doi. org/10.2217/fmb.15.28
38. Gorski A., et al. Phage therapy: combating infections with potential for evolving from merely a treatment for complications to targeting diseases. Front Microbiol. 2016; 7: 1515. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2016.01515
39. Breyne K., et al. Efficacy and safety of a bovine-associated Staphylococcus aureus phage cocktail in a murine model of mastitis. Front Microbiol. 2017; 8: 2348. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.02348
40. Gutiérrez D., et al. Are phage lytic proteins the secret weapon to kill Staphylococcus aureus ? mBio. 2018; 9 (1): e01923-17. DOI: https://doi.org/10.1128/ mBio.01923-17
41. Alves D.R., et al. Combined use of bacteriophage K and a novel bacteriophage to reduce Staphylococcus aureus biofilm formation. Appl Environ Microbiol. 2014; 80 (21): 6694-703. DOI: https://doi.org/10.1128/AEM.01789-14
42. Gutiérrez D., et al. Two phages, phiIPLA-RODI and phiIPLA-C1C, lyse mono-and dual-species staphylococcal biofilms. Appl Environ Microbiol. 2015; 81 (10): 3336-48. DOI: https://doi.org/10.1128/AEM.03560-14
43. Fernández L., et al. Low-level predation by lytic phage phiIPLA-RODI promotes biofilm formation and triggers the stringent response in Staphylococcus aureus. Sci Rep. 2017; 7 (1): 40965. DOI: https://doi.org/10.1038/srep40965
44. Wang X., et al. Prospects of inhaled phage therapy for combatting pulmonary infections. Front Cell Infect Microbiol. 2021; 11: 758392. DOI: https://doi. org/10.3389/fcimb.2021.758392
45. Somprasong N., et al. Conservation of resistance-nodulation-cell division efflux pump-mediated antibiotic resistance in Burkholderia cepacia complex and Burkholderia pseudomallei complex species. Antimicrob Agents Chemother. 2021; 65 (9): e00920-21. DOI: https://doi.org/10.1128/AAC.00920-21
46. Jin Y., et al. Genome-based classification of Burkholderia cepacia complex provides new insight into its taxonomic status. Biol Direct. 2020; 15 (1): 6. DOI: https://doi.org/10.1186/s13062-020-0258-5
47. Kamal F., Dennis J.J. Burkholderia cepacia complex phage-antibiotic synergy (PAS): antibiotics stimulate lytic phage activity. Appl Environ Microbiol. 2015; 81 (3): 1132-8. DOI: https://doi.org/10.1128/AEM.02850-14
48. Tagliaferri T.L., Jansen M., Horz H.-P. Fighting pathogenic bacteria on two fronts: phages and antibiotics as combined strategy. Front Cell Infect Microbiol. 2019; 9. DOI: https://doi.org/ 10.3389/fcimb.2019.00022
49. Davis C.M., et al. The isolation and characterization of a broad host range Bcep22-like podovirus JC1. Viruses. 2022; 14 (5): 938. DOI: https://doi.org/10.3390/ v14050938
50. Mankovich A.G., et al. Phage-antibiotic synergy reduces Burkholderia ceno-cepacia population. BMC Microbiol. 2023; 23 (1): 2. DOI: https://doi.org/10.1186/ s12866-022-02738-0
51. Shaginyan I.A., et al. Consensus «Cystic Fibrosis: definition, diagnostic criteria, treatment» Section «Microbiology and Epidemiology of chronic respiratory infections in cystic fibrosis». Pediatr [Pediatrician]. 2016; 7 (1): 80-96. DOI: https://doi. org/10.17816/PED7180-96 (in Russian)
52. Adegoke A.A., Stenstrom T.A., Okoh A.I. Stenotrophomonas maltophilia as an emerging ubiquitous pathogen: looking beyond contemporary antibiotic therapy. Front Microbiol. 2017; 8: 2276. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.02276
53. McCutcheon J.G., Dennis J.J. The potential of phage therapy against the emerging opportunistic pathogen Stenotrophomonas maltophilia. Viruses. 2021; 13 (6): 1057. DOI: https://doi.org/10.3390/v13061057
54. Barsky E.E., et al. Incident Stenotrophomonas maltophilia infection and lung function decline in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2017; 52 (10): 1276-82. DOI: https://doi.org/10.1002/ppul.23781
55. Waters V., et al. Chronic Stenotrophomonas maltophilia infection and mortality or lung transplantation in cystic fibrosis patients. J Cyst Fibros. 2013; 12 (5): 482-6. DOI: https://doi.org/10.1016/jjcf.2012.12.006
56. Berdah L., et al. Stenotrophomonas maltophilia: a marker of lung disease severity. Pediatr Pulmonol. 2018; 53 (4): 426-30. DOI: https://doi.org/10.1002/ ppul.23943
57. Tamma P.D., et al. Infectious Diseases Society of America guidance on the treatment of AmpC p-lactamase-producing enterobacterales, carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii, and Stenotrophomonas maltophilia infections. Clin Infect Dis. 2022; 74 (12): 2089-114. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciab1013
58. Pompilio A., et al. Clonal diversity, biofilm formation, and antimicrobial resistance among Stenotrophomonas maltophilia strains from cystic fibrosis and non-cystic fibrosis patients. Antibiotics. 2020; 9 (1): 15. DOI: https://doi.org/10.3390/ antibiotics9010015
59. Zhang J., Li X. [Biological characteristics of phage SM1 for Stenotrophomonas maltophilia and its effect in animal infection model]. Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban. 2013; 42 (3): 331-6. PMID: 23801623.
60. Han K., et al. Potential application of a newly Isolated phage BUCT609 Infecting Stenotrophomonas maltophilia. Front Microbiol. 2022; 13: 1001237. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.1001237
61. Li Y., et al. Efficacy in Galleria mellonella larvae and application potential assessment of a new bacteriophage BUCT700 extensively lyse Stenotrophomonas maltophilia. Microbiol Spectr. 2023; 11 (1): e04030-22. DOI: https://doi. org/10.1128/spectrum.04030-22
62. Peters D.L., et al. The isolation and characterization of two Stenotrophomonas maltophilia bacteriophages capable of cross-taxonomic order infectivity. BMC Genomics. 2015; 16 (1): 664. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-015-1848-y
63. Peters D.L., McCutcheon J.G., Dennis J.J. Characterization of novel broad-host-range bacteriophage DLP3 specific to Stenotrophomonas maltophilia as a potential therapeutic agent. Front Microbiol. 2020; 11: 1358. DOI: https://doi. org/10.3389/fmicb.2020.01358
64. Peters D.L., et al. Novel Stenotrophomonas maltophilia temperate phage DLP4 is capable of lysogenic conversion. BMC Genomics. 2019; 20 (1): 300. DOI: https://doi.org/10.1186/s12864-019-5674-5
65. Monteiro R., et al. Phage therapy: going temperate? Trends Microbiol. 2019; 27 (4): 368-78. DOI: https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.10.008
66. McCutcheon J.G., Lin A., Dennis J.J. Isolation and characterization of the novel bacteriophage AXL3 against Stenotrophomonas maltophilia. Int J Mol Sci. 2020; 21 (17): 6338. DOI: https://doi.org/10.3390/ijms21176338
67. Rasko D.A., Sperandio V. Anti-virulence strategies to combat bacteria-mediated disease. Nat Rev Drug Discov. 2010; 9 (2): 117-28. DOI: https://doi. org/10.1038/nrd3013
68. Esposito A., et al. Evolution of Stenotrophomonas maltophilia in cystic fi-brosis lung over chronic infection: a genomic and phenotypic population study. Front Microbiol. 2017; 8: 1590. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2017.01590
69. Nick J.A.,et al. Nontuberculous mycobacteria in cystic fibrosis. Curr Opin Pulm Med. 2021; 27 (6): 586-92. DOI: https://doi.org/10.1097/MCP.0000000000000816
70. Qvist T., et al. Epidemiology of nontuberculous mycobacteria among patients with cystic fibrosis in Scandinavia. J Cyst Fibros. 2015; 14 (1): 46-52. DOI: https://doi. org/10.1016/j.jcf.2014.08.002
71. Orens J.B., et al. International guidelines for the selection of lung transplant candidates: 2006 update - a consensus report from the Pulmonary Scientific Council of the International Society for Heart and Lung Transplantation. J Heart Lung Transplant. 2006; 25 (7): 745-55. DOI: https://doi.org/10.1016Zj.healun.2006. 03.011
72. Davidson R.M., et al. Genome sequencing of Mycobacterium abscessus isolates from patients in the United States and comparisons to globally diverse clinical strains. J Clin Microbiol. 2014; 52 (10): 3573-82. DOI: https://doi.org/10.1128/ JCM.01144-14
73. Nessar R., et al. Mycobacterium abscessus: a new antibiotic nightmare. J Antimicrob Chemother. 2012; 67 (4): 810-8. DOI: https://doi.org/10.1093/jac/ dkr578
74. Senhaji-Kacha A., Esteban J., Garcia-Quintanilla M. Considerations for phage therapy against Mycobacterium abscessus. Front Microbiol. 2021; 11: 609017. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2020.609017
75. Nick J.A., et al. Host and pathogen response to bacteriophage engineered against Mycobacterium abscessus lung infection. Cell. 2022; 185 (11): 1860-74. e12. DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.04.024
76. Dedrick R.M., et al. Engineered bacteriophages for treatment of a patient with a disseminated drug-resistant Mycobacterium abscessus. Nat Med. 2019; 25 (5): 730-3. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciac453
77. Dedrick R.M., et al. Phage therapy of Mycobacterium infections: compassionate use of phages in 20 patients with drug-resistant mycobacterial disease. Clin Infect Dis. 2023; 76 (1): 103-12. DOI: https://doi.org/10.1038/s41591-019-0437-z
78. Warner N.C., et al. Cefiderocol for the treatment of adult and pediatric patients with cystic fibrosis and Achromobacter xylosoxidans infections. Clin Infect Dis. 2021; 73 (7): e1754-7. DOI: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa1847
79. Lebeaux D., et al. A case of phage therapy against pandrug-resistant Achromobacter xylosoxidans in a 12-year-old lung-transplanted cystic fibrosis patient. Viruses. 2021; 13 (1): 60. DOI: https://doi.org/10.3390/v13010060
