CC BY
71
24. Корсун, В.Ф. Лечение и реабилитация больных псориазом / В.Ф. Корсун .-М., 1991.- 127 с.
25. Корсунская, И.М. Изменения морфофункционального состояния кожи при псориазе под влиянием излучения эксимер-ного лазера / И.М. Корсунская // Экспериментальная и клиническая дерматокосметология.- 2007.- № 1.- С. 2-13.
26. Котрехова, Л.П. Отдаленные результаты пува терапии / Л.П. Котрехова, Е.Ю. Муратова // Тезисы научных работ VIII Всероссийского съезда дерматовенерологов.- М., 2001.- Ч. 1.- С. 216.
26.Кочереин, Н.Г. Последние тренды в лечении псориаза / Н.Г. Ко-чергин, Л.М. Смирнова // Лечащий врач.- 2011.- № 5.- С. 1-3.
27. Кошелева, И.В. Иммуномодулирующий эффект кислородно-озоновой терапии при дерматозах / И.В. Кошелева // Клиническая дерматология и венерология.- 2007.- № 5.- С. 43-49.
28. Кубанова, А.А. Псориаз: клинические рекомендации / А.А. Кубанова // Российское общество дерматовенерологов.- М.,
2008.- 56 с.
29. Оценка эффективности лечения псориаза и витилого с помощью эксимерного лазера / Л.Р. Куликова [и др.] // Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии. Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии: сб. тез. IV науч.-практ. конф.- М., 2004.- С. 99-101.
30. Курдина, М.И. Антицитокиновая терапия- новое направление в лечении псориаза / М.И. Курдина // Вестник дерматологии и венерологии.- 2011.- № 2.- С. 13-17.
31. Кутасевич, Я.Ф. Современный взгляд на проблему псориаза / Я.Ф. Кутасевич // Дерматолопя та венеролопя.- 2002.-№ 2.- С. 3-10.
32. Лецкалюк, Ю.Ф. Сочетание селективной фототерапии и псоркутана при лечении псориаза / Ю.Ф. Лецкалюк // Тезисы научных работ VIII Всероссийского съезда дерматовенерологов.-М., 2001.- Ч. 1.- С. 161.
33. Матусевич, С.Л. Возможности использования адеме-тионина в терапии больных псориазом с патологией органов гепатобилиарной системы / С.Л. Матусевич, И.В. Медведева // Вестник дерматологии и венерологии.- 2010.- С. 77-78.
34. Псориаз и псориатический артрит / В.А. Молочков [и др.].- М., 2007.- 300 с.
35. Мошнин, М. В. Интервал времени между нанесением раствора аммифурина и УФА облучением при локальной ПУВА-терапии псориаза / М.В. Мошнин, Б.Н. Ярвелов // Тезисы научных работ VIII Всероссийского съезда дерматовенерологов.- М., 2001.- Ч. 1.- С. 106.
36. Перламутров, Ю.Н. Комплексная терапия ограниченных форм псориаза / Ю.Н. Перламутров, К.Б. Ольховская // Клиническая дерматология и венерология.- 2007.- № 5.- С. 61-64.
37. Пинсон, И. Я. Фототерапия псориаза УФБ лучами узкого спектра 308 нм/ И.Я. Пинсон // Терапия социально значимых заболеваний в дерматовенерологии Новые лекарственные препараты и средства в дерматологии и косметологии: сб. тез. V науч.-практ. конф.- М., 2005.- С. 113-114.
38. Пономаренко, Г.Н. Частная физиотерапия / Г.Н. Пономаренко.- М., 2005.- 744 с.
39. Попов, С.Н. Опыт применения ДЭНС-терапии в комплексном лечении псориаза / С.Н. Попов, Т.П. Раченко // Новые технологии в организации дерматовенерологической помощи населению Российской Федерации: тез. науч. работ VIII Всерос. конф. дерматовенерологов.- М., 2004.- С. 14.
40. Потоцкий, И.И. Чешуйчатый лишай (псориаз) / И.И. Потоцкий, И.Н. Ляшенко, Д.Я. Головоченко.- Киев, 1979.232 с.
41. Разнатовский, К.И. Динамика показателей системы гипофиз-гонады - надпочечники у больных дерматозами ладонно-подошвенной локализации при транскраниальной электростимуляции эндорфинных структур мозга / К.И. Разнатовский // Вестник дерматологии и венерологии.- 1997.- № 5.- С. 30-34.
42. Саботюк, А.Н. Обоснование применения метода озо-нотерапии при лечении псориаза / А. Н. Саботюк // Материалы Первого Российского конгресса дерматовенерологов.- СПб., 2003.- Т. 1.- С. 235.
43. Сергеева, И.Г. Применение эксимерного лазера в терапии стационарных стадий псориаза / И.Г. Сергеева, Ю.М. Криницына // Частные вопросы дерматовенерологии : материалы межрегион. науч.-практ. конф. с междунар. участ.- Саратов, 2006.- С. 67-68.
44. Скрипкин, Ю.К. Кожные и венерические болезни: учебник / Ю.К. Скрипкин, А.А. Кубанова, В.Г. Акимов.- М.,
2009.- 544 с.
45. Странадко, Е.Ф. Развитие фотодинамической терапии в России / Е.Ф. Странадко // Сборник тезисов 2-го Конгресса Евро-Азиатской ассоциации дерматовенерологов.- М., 2012.-С. 128-129.
46. Суворов, А.П. Папулезные дерматозы. Псориаз : учеб.-метод. пособие / А.П. Суворов.- Саратов, 1987.- 63 с.
47. Псориаз (сравнительная оценка различных видов терапии) / Н.Н. Тихонова [и др.] // Тезисы научных работ VIII Всероссийского съезда дерматовенерологов.- М., 2001.- Ч. 1.- С. 153.
49. Томас П Хебиф Кожные болезни. Диагностика и лечение. Пер. с англ. Под ред. А.А. Кубановой.- М., 2006.- 672 с.
50. Бальнеофотохимиотерапия больных псориазом с использованием водного раствора аммифурина / Е.Е. Царегородце-ва [и др.] // Тезисы научных работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов.- СПб., 2003.- Т. 1.- С. 244.
51. Хамаганова, И.В. Современные подходы к диагностике и терапии псориаза / И.В, Хамаганова // Лечащий врач.- 2006.-№5.- С. 50-54.
52. Черных, С.Ю. Влияние эндоназального электрофореза даларгина на динамику содержания адаптивных гормонов и опиоидных пептидов в сыворотке крови больных псориазом / С.Ю. Черных // Тезисы научных работ Первого Российского конгресса дерматовенерологов.- СПб., 2003.- Т. 1.- С. 67-68.
53. Сравнительный анализ эффективности низкоинтенсивного лазерного излучения и пува-терапии в лечении псориаза /
А.С. Шахова [и др.] // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация.- 2010.- № 4.- С. 16-20.
54. Шлыкова, С.А. Ре-ПУВА терапия в сочетании с гепа-топротекторами при лечении больных псориазом / С.А. Шлыкова, О.Ю. Белов, А.Ю. Титугина // Материалы 2-го Конгресса дерматовенерологов.- СПб., 2007.- С. 109.
55. Шубина, А.М. Лазерная и фотодинамическая терапия псориаза / А.М. Шубина, М.А. Каплан // Физиотерапия, бальнеология, реабилитация.- 2004.- № 2.- С. 31-33.
56. Шутенко, Т.В. Революционные технологии- эксимер-ные лазеры для лечения псориаза и витилого / Т.В. Шутенко // Материалы 1-го Конгресса дерматовенерологов.- СПб., 2003.-Т. 1.- С. 123.
58. Trehan, M. High-dose 308 nm eximer Laser for the treatment of psoriasis / M.Trehan, C.Taylor // J. Am. Acad. Dermatol.-
2002- 46:5.- P. 732-737.
PREFORMED PHYSICAL FACTORS IN COMPLEX TREATMENT OF PSORIASIS
E.V.DONTSOVA Voronezh State Medical Academy named after N.N.Burdenko
The article contains data concerning the clinical effects of preformed physical methods in complex treatment of different forms of psoriasis. Methodics and pathogenetic mechanisms of their effect which can improve the efficiency of drug therapy in the patients are described.
Key words: psoriasis, phototherapy, UV rays, PUVA therapy, photodynamic therapy, photopheresis, electrical treatment, EHF therapy, Neurosurgical methods: TDMT, TES therapy.
УДК [616.155.392.2-036.12:612.112:612.014.1.017.11 ]037-07(045)
О ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЙ ВЗАИМОСВЯЗИ ДИНАМИЧЕСКИХ СДВИГОВ КЛЕТОЧНОГО СОСТАВА БЕЛОЙ КРОВИ И ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА НА РАЗЛИЧНЫХ СТАДИЯХ
ХРОНИЧЕСКОГО ЛИМФОЛЕЙКОЗА, ИХ ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ
Т.Н. ЖЕВАК*, Н.П. ЧЕСНОКОВА*, Т.В. ШЕЛЕХОВА*, О.Е. ЦАРЕВА**
В работе представлены результаты собственных исследований ци-токинового профиля крови больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом. Закономерной особенностью изменения цитокино-вого статуса на различных стадиях хронического лимфолейкоза является увеличение уровней интерлейкина и фактора некроза опухо-лей-альфа в сыворотке крови, что может быть одним из ведущих па-
* ГБОУ ВПО «Саратовский ГМУ им. В.И. Разумовского Минздравсоцраз-
вития России», ул. Б. Казачья, 112, г. Саратов, 410 012 Клиника профпатологии и гематологии, ул. 53 Стрелковой дивизии, 6/9, г. Саратов, 410028
тогенетических факторов нарушений межклеточного взаимодействия в лимфоидной ткани в динамике развития хронического лимфо-лейкоза. Обнаружен параллелизм между прогрессирующим увеличением уровня фактора некроза опухолей-альфа и усугублением тяжести патологии. Показатели содержания в крови интерлейкина-10 и фактора некроза опухолей-альфа могут быть использованы в качестве объективных диагностических и прогностических критериев течения патологии, для оценки эффективности комплексной терапии заболевания, а также дополнить существующие классификационные признаки тяжести течения хронического лимфолейкоза. Ключевые слова: хронический лимфолейкоз, цитокины, апоптоз.
Ежегодная заболеваемость хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) составляет 3-3,5 на 100 000 тысяч населения, увеличиваясь до 20 на 100 000 для лиц старше 65 и до 50 на 100 000 после 70 лет [4]. Это наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы и Северной Америки, где на его долю приходится около 30% от всех лейкозов [4,7].
Одной из признанных концепций индукции ХЛЛ считается многократная антигенная стимуляция лимфоидной ткани, которая приводит, по мнению ряда авторов, к появлению генетических аномалий и возникновению неопластической трансформации В-клеток. Данные литературы свидетельствуют о том, что особенностью функциональной активности В-лимфоцитов на фоне их онкогенной трансформации является нарушение их плазматизации и снижение продукции иммуноглобулинов, в частности IgA, IgG и IgM [4].
Как известно, В- и Т-лимфоциты, а также моноцитарно-макрофагальная система и некоторые другие клетки обладают способностью продуцировать цитокины с полимодальным локальным и системным действием. Установлено, что цитокины -это биологически активные вещества пептидной природы, регулирующие широкий спектр процессов, протекающих в организме. Термин «цитокины» был предложен Cohen S. в 1974 году. Являясь ответом на различного рода воздействия, цитокины выступают в роли регуляторов основных этапов жизнедеятельности клеток организма, модулируя процессы пролиферации, диффе-ренцировки, миграции, специализированного функционирования, апоптоза [1,6,8].
Цитокины имеют ряд общих биохимических и функциональных характеристик, отличающих их от других классов регуляторных молекул. Среди этих характеристик важнейшими считаются следующие: плейотропность и взаимозаменяемость биологического действия, отсутствие антигенной специфичности, проведение сигнала путем взаимодействия со специфическими клеточными рецепторами, формирование цитокиновой сети [3].
В последние годы большое внимание уделяется вопросу систематики и классификации цитокинов в связи с открытием большого их количества и выраженной полифункциональностью многих из них. К цитокинам относят интерфероны, колониестимулирующие факторы, хемокины, трансформирующие ростовые факторы; фактор некроза опухолей (ФНО); интерлейкины (ИЛ) со сложившимися исторически порядковыми номерами и некоторые другие эндогенные медиаторы. Классификация цитокинов может проводиться по их биохимическим и биологическим свойствам, а также по типам рецепторов, посредством которых цито-кины осуществляют свои биологические функции. Интерлейкины, в свою очередь, могут быть подразделены на провоспали-тельные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины [3].
Большое внимание уделяется роли цитокинов в механизмах развития аутокринной и паракринной стимуляции лимфоидной ткани, а также системных функциональных и метаболических паранеоплатических расстройств при различных формах онкологических заболеваний. В настоящее время активно изучается нарушение баланса про- и противовоспалительных цитокинов в патогенезе различных форм патологии. Тем не менее, роль ФНО-а и ИЛ-10 в механизмах обеспечения межклеточного взаимодействия, пролиферативной активности клеток, характер и механизмы нарушения продукции указанных цитокинов, а также их значение в развитии опухолевой прогрессии при ХЛЛ остаются в значительной степени неизученными.
В соответствии с данными литературы, ФНО-а является одним из классических ингибиторов развития стадии промоции, обладая цитотоксическим эффектом за счет индукции образования и освобождения свободных радикалов, а также ухудшения оксигенации и трофики опухолевой ткани в связи с нарушением
коагуляционного гемостаза и реологических свойств крови. Особенностью биологического действия ФНО-а является и подавление апоптоза малигнизированных клеток, что приводит к их активации и развитию неконтролируемой пролиферации [3].
Как известно, ИЛ-10 - иммуномодулирующий цитокин, продуцируемый активируемыми CD4+ (клонами Th0, Th1 и Th2) и CD8+ Т-лимфоцитами, активированными В-лимфоцитами, тучными клетками и активированными LPS моноцитами/макрофагами. ИЛ-10 изменяет нормальное протекание иммунных реакций, обладая противоречивым эффектом: с одной стороны, подавляет клеточный иммунитет, с другой стороны, активирует гуморальный иммунитет [9,10]. Кроме того, установлено, что важная роль в механизмах элиминации малигнизированных клеток при развитии онкологических заболеваний отводится клеточному иммунитету и, соответственно, возможная недостаточность специфических иммунологических механизмов защиты в условиях нарушения продукции ИЛ-10 является одним из патогенетических факторов перехода стадии онкогенной трансформации во II стадию канцерогенеза - стадию промоции. Таким образом, изучение баланса указанных цитокинов в патогенезе различных заболеваний представляет большую теоретическую и практическую значимость.
Цель исследования - изучение динамических сдвигов ци-токинового профиля крови при ХЛЛ различной степени тяжести по содержанию в сыворотке крови ИЛ-10 и ФНО-а, а также установление патогенетической взаимосвязи между характером изменения содержания в крови указанных цитокинов, клеточным составом периферической крови и тяжестью клинических проявлений патологии для выявления новых диагностических и прогностических критериев развития ХЛЛ.
Материалы и методы исследования. В работе представлены результаты собственных исследований и наблюдений общесоматического статуса, а также клеточного состава периферической крови и цитокинового профиля крови больных В-ХЛЛ, находившихся на обследовании и стационарном лечении в клинике гематологии и профпатологии г. Саратова в период с 2007 по 2010 годы, а также анализ данных литературы о роли цитокинов в патогенезе В-ХЛЛ.
Для решения поставленных в работе целей и задач проведено комплексное одномоментное (поперечное) обследование 60 больных с В-ХЛЛ в возрасте от 48 до 83 лет, среди которых были 31 мужчина и 29 женщин. Больные рандомизированы в 4 группы наблюдения в соответствии со стадией заболевания по классификации Rai K.R. [4,5]. В группу контроля вошли 15 практически здоровых доноров. В целях диагностики ХЛЛ наряду с общепринятыми методами оценки общесоматического статуса и гематологических показателей использовался метод проточной цитометрии, с помощью которого устанавливался иммунофенотип В-лимфоцитов. Для определения показателей периферической крови использовался гематологический автоматический анализатор «Micros-60» (ABX, Франция). Для оценки степени выраженности пролиферации периферической лимфоидной ткани применялась компьютерная томография (КТ). Иммунофенотип В-лимфоцитов устанавливался на проточном цитометре «Facs-Calibur». Уровень цитокинов (ИЛ-10 и ФНО-а) определялся методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием иммуноферментных тест-систем («Вектор-Бест», Санкт-Петербург) на иммуноферментном анализаторе «Alfa Prime» фирмы «Meredith Diagnostics» (Англия, 2006).
Математическая обработка данных выполнена с применением современных статистических прикладных программ Microsoft Office: пакеты Excel и Microsoft Graf, Statistica 6.0 (Stat Soft Inc.). Данные в тексте представлены в виде средних значений с указанием интер-квартильного диапазона (25-75 процентили). Для межгруппового сравнения использовали непараметрический U-критерий Манна-Уитни, точный Z-критерий Фишера; критический уровень значимости р (показатель достоверности) при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.
Результаты и их обсуждение. В процессе комплексного клинико-лабораторного обследования больных проведена сравнительная оценка клеточного состава периферической крови и содержания вышеуказанных цитокинов в 4 группах наблюдения больных с различной степенью тяжести ХЛЛ.
Пальпация и КТ-исследование периферической лимфоидной ткани больных I группы наблюдения с легкой формой ХЛЛ позволили обнаружить у большинства больных увеличение лимфоузлов, в частности подчелюстных и шейных. Температура у всех пациен-
тов этой группы наблюдения, а также размеры селезенки и печени оставались в пределах нормы. При изучении картины периферической крови было выявлены следующие изменения: развитие умеренного лейкоцитоза и абсолютного лимфоцитоза, относительное снижение содержания гранулоцитов и моноцитов в периферической крови (табл. 1). Количество эритроцитов (р=0,8682) и тромбоцитов (р=0,9174), показатель гематокрита (р=0,8195) и содержание гемоглобина (р=0,3951) у пациентов данной группы наблюдения не отличались от показателей группы контроля. Изменение количественного и качественного состава белой крови у пациентов I группы наблюдения сочеталось с увеличением продукции исследованных цитокинов, в частности ИЛ-10 (табл. 2).
Таблица 1
Показатели периферической крови. А. I и II стадия
Показатель Группы наблюдения
Контрольная группа Стадия I Стадия II
WBC, 103/mm3 6,51 (5,80; 7,20) 20,58 (12,80; 22,60) p= 0,000003; Z=-4,67 39,33 (23,00; 48,40) p= 0,000003; Z=-4,67 p1= 0,000724; Z1=-3,38
%LYM, % 31,89 (28,5; 35,4) 69,67 (54,1; 84,2) p= 0,000003 Z=-4,67 78,09 (72,8; 86,0) p= 0,000005; Z=-4,58 p1= 0,124861; Z1=-1,53
%MON, % 6,43 (4,90; 7,60) 3,71 (2,90; 4,30) p= 0,000044; Z=4,09 4,06 (2,90; 5,0) p= 0,000622; Z=3,42 p1= 0,868226; Z1=-0,17
%GRA, % 61,67 (57,9; 67,0) 26,61 (11,70; 41,60) p= 0,000003; Z=4,67 17,65 (10,0; 21,80) p= 0,000007; Z=4,50 p1= 0,105740; Z1=1,62
#LYM, 103/mm3 2,06 (1,99; 2,17) 15,92 (7,0; 20,10) p= 0,000003; Z=-4,67 27,98 (18,10; 38,10) p= 0,000003; Z=-4,67 p1= 0,011401; Z1=-2,
#MON, 103/mm3 0,41 (0,35; 0,47) 0,79 (0,30; 0,90) p= 0,130040; Z=-1,51 1,52 (0,70; 2,0) p= 0,000013; Z=-4,36 p1= 0,017080; Z1=-2,38
#GRA, 103/mm3 4,04 (3,37; 4,74) 4,48 (3,30; 6,0) p= 0,633364; Z=-0,48 5,40 (3,60; 5,80) p= 0,114988; Z=-1,58 p,= 0,467921; Z,=-0,73
Примечание: р - по сравнению с показателями группы контроля; р1 - по сравнению с показателями I стадии заболевания;
Р2 - по сравнению с показателями II стадии заболевания; р з- по сравнению с показателями III стадии заболевания
Таблица 2
Содержание ИЛ-10 и ФНО-а в сыворотке крови. А. I и II стадия
Показатель Группы наблюдения
Контрольная группа Стадия I Стадия II
ИЛ-10, пг/мл 2,15 (1,65; 2,70) 49,87 (48,0; 55,0) p= 0,000003; Z=-4,67 55,73 (41,0; 71,0) p= 0,000003; Z=-4,67 p1= 0,361497; Z1=-0,91
ФНО-а, пг/мл 25,53 (22,0; 28,0) 140,27 (119,0; 154,0) p= 0,000003; Z=-4,67 128,33 (101,0; 171,0) p= 0,000003; Z=-4,67 pi= 0,177647; Z,=1,35
Касаясь значимости выявленного нами феномена повышения содержания ИЛ-10 в крови уже на начальной стадии развития ХЛЛ, следует отметить ряд данных литературы, согласно которым ИЛ-10, с одной стороны, подавляет клеточный иммунитет, а, с другой стороны, активирует гуморальный иммунитет [3]. В настоящее время очевидно, что развитие онкогенной трансформации клеток еще не означает обязательного формирования опухоли и, тем более, онкологического заболевания. Малигнизиро-ванные клетки постоянно образуются в организме, подвергаясь элиминации за счет моноцитарно-макрофагальной системы, КК-клеток, а также СЭ8+-Т-лимфоцитов-киллеров. Подавление клеточного иммунитета на фоне обнаруженного нами увеличения содержания ИЛ-10 в крови у больных ХЛЛ является одним из факторов риска перехода I стадии канцерогенеза, стадии онкогенной трансформации клеток, во II стадию, стадию активации, поскольку одним важных факторов элиминации малигнизиро-ванных клеток из организма является степень активности клеточного звена иммунных реакций.
Одновременно с увеличением содержания ИЛ-10 в крови больных с I стадией ХЛЛ было отмечено и повышение уровня ФНО-а (табл. 2), обладающего способностью, в соответствии с данными ряда авторов, усиливать синтез ростовых факторов и активизировать пролиферацию опухолевых клеток [3].
Таким образом, при развитии I стадии В-ХЛЛ выраженные изменения клеточного состава периферической крови, в частности развитие абсолютного лимфоцитоза, сочетаются с возрастанием в крови уровня цитокинов - ИЛ-10 и ФНО-а, играющих
важную роль в механизмах развития стадии активации малигни-зированных клеток лимфоидной ткани [3].
Обследование второй группы наблюдения (пациенты со II стадией ХЛЛ по Rai) позволило обнаружить следующие клинические признаки заболевания: у всех больных имели место спле-номегалия и/или гепатомегалия, отсутствующие у больных
I группы наблюдения. У большинства пациентов выявлено увеличение лимфоузлов. Одновременно отмечалось нарастание лейкоцитоза и лимфоцитоза, выявлено относительное снижение содержания гранулоцитов и моноцитов в периферической крови (табл. 1), в то время как количество эритроцитов и тромбоцитов (p=0,1985), показатель гематокрита (p=0,0745) и содержание гемоглобина (p=0,8682) не изменены. Выявленные нами клинические проявления заболевания и гематологические сдвиги соответствуют классификационным признакам, свойственным II стадии развития ХЛЛ [4,5]. Тем не менее, как указывалось выше, в отечественных и зарубежных классификациях степеней тяжести ХЛЛ не используются в качестве объективных критериев оценки изменений функциональной активности лимфоидной ткани и моноцитарно-макрофагальной системы показатели содержания в периферической крови различных цитокинов.
Нами впервые было показано, что в группе пациентов со
II стадией развития ХЛЛ содержание исследуемых цитокинов (ИЛ-10 и ФНО-а) было резко повышено, как и на I стадии заболевания (табл. 2). Выявленная нами закономерность выраженного увеличения уровней в крови ИЛ-10 и ФНО-а у больных с I и
II стадиями ХЛЛ дает основание для рекомендации использования данных показателей крови в качестве новых диагностических критериев развития ХЛЛ в дополнение к существующим классификационным признакам.
Таблица 3
Показатели периферической крови. Б. III и IV стадии
Показатель Группы наблюдения
Контрольная группа Стадия III Стадия IV
WBC, 103/mm3 6,51 (5,80; 7,20) 38,02 (15,10; 70,60) p= 0,000003; Z=-4,67 p1= 0,040057; Z1=-2,05 p2= 0,708923; Z2=0,37 56,96 (21,20; 91,00) p= 0,000003; Z=-4,67 p1= 0,002001; Z1=-3,09 p2= 0,372512; Z2=-0,89 p,= 0,340087; Z,=-0,95
%LYM, % 31,89 (28,5; 35,4) 76,94 (66,8; 86,0) p= 0,000003; Z=-4,67 p1= 0,135383; Z1=-1,49 p2=0,633364; Z2=0,48 77,52 (73,3; 84,8) p= 0,000053; Z=-4,04 p1= 0,119845; Z1=-1,56 p2=0,819546; Z2=-0,23 p3= 0,506915; Z3=-0,66
%MON, % 6,43 (4,90; 7,60) 5,17 (2,70; 7,40) p= 0,019104; Z=2,34 p1= 0,724416; Z1=-0,35 p2=0,900972; Z2=-0,12 6,34 (3,80; 10,20) p= 0,245486; Z=1,16 p1= 0,048815; Z1=-1,97 p2=0,089019; Zz=-1,70 p3= 0,245486; Zs=-1,16
%GRA, % 61,67 (57,9; 67,0) 17,14 (7,70; 25,40) p= 0,000003; Z=4,67 p1= 0,059127; Z1=1,89 p2=0,755736; Z2=0,31 16,15 (5,10; 22,0) p= 0,000053; Z=4,04 p1= 0,022532; Z1=2,28 p2=0,221103; Z2=1,22 p3= 0,299759; Zs=1,04
#LYM, 103/mm3 2,06 (1,99; 2,17) 27,08 (8,50; 38,70) p= 0,000034; Z=-4,15 p1= 0,119845; Z1=-1,56 pz=0,520283; Zz=0,64 27,75 (11,20; 50,90) p= 0,000053; Z=-4,04 p1= 0,081496; Z1=-1,74 p2=0,604127; Z2=0,52 p3= 0,966915; Z3=0,041
#MON, 103/mm3 0,41 (0,35; 0,47) 2,12 (0,50; 2,90) p= 0,007466; Z=-2,68 p1= 0,114988; Z1=-1,58 p2=0,933886; Z2=-0,08 1,99 (0,70; 3,50) p= 0,003943; Z=-2,88 p1= 0,074497; Z1=-1,78 p2=0,851934; Z2=0,19 p3= 0,966915; Z3=0,04
#GRA, 103/mm3 4,04 (3,37; 4,74) 3,83 (2,80; 4,80) p= 0,177647; Z=1,35 p1= 0,191363; Z1=1,31 p2=0,046488; Z2=1,99 3,15 (2,0; 3,60) p= 0,019104; Z=2,34 p1= 0,026482; Z1=2,22 p2=0,005452; Z2=2,78 p3= 0,455302; Z3=0,75
Целью последующих наблюдений явилось подтверждение обнаруженного нами феномена возрастания уровней ИЛ-10 и ФНО-а у больных с ХЛЛ, в этих целях проведено комплексное обследование больных с более тяжелой (III) стадией заболевания. Как оказалось, при обследовании больных III группы наблюдения визуально обнаруживалась бледность кожных покровов, у части больных имело место повышение температуры тела. У большинства больных отмечалось так же, как и в I и II группах наблюдения, увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки. Гематологическая картина характеризовалась лейкоцитозом и абсолютным лимфоцитозом (табл. 3). Впервые у больных III группы наблюдения обнаружена анемия (р=0,000089). Количество тром-
боцитов практически не изменялось по сравнению с показателями контрольной группы больных (р=0,3837).
Уровни ИЛ-10 и ФНО-а у больных Ш-ей группы наблюдения были стабильно высокими и достоверно превышали показатели группы контроля (табл. 4).
Таблица 4
Содержание ИЛ-10 и ФНО-а в сыворотке крови. Б. III и IV стадия
Показатель Группы наблюдения
Контрольная группа Стадия III Стадия IV
ИЛ-10, пг/мл 2,15 (1,65; 2,70) 47,53 (39,0; 52,0) р= 0,000003; Z=-4,67 Pi= 0,205843; Zi=1,27 р2=0,146577; Z2=1,45 46,20 (42,0; 52,0) р= 0,000003; Z=-4,67 P1= 0,213375; Z1=1,24 р2=0,097092; Z2=1,66 P3= 0,933886; Z3=-0,08
ФНО-а, пг/мл 25,53 (22,0; 28,0) 133,67 (121,0; 145,0) р= 0,000003; Z=-4,67 P1= 0,418618; Z1=0,81 P2=0,171070; Z2=-1,37 176,47 (158,0; 194,0) P= 0,000003; Z=-4,67 P1= 0,000262; Z1=-3,65 P2=0,000533; Z2=-3,46 P3= 0,000125; Z3=-3,84
Комплексное обследование больных IV группы наблюдения (тяжелой формы патологии, терминальной стадии заболевания) позволило обнаружить такие же соматические расстройства и гематологические сдвиги, как и в первых трех группах наблюдения: увеличение лимфатических узлов, развитие гепато- и спленомега-лии, лейкоцитоз, абсолютный лимфоцитоз (табл. 3), у большинства пациентов отмечалась анемия (p=0,0037). Впервые фиксировалась тромбоцитопения (p=0,000003). Выявленная нами динамика изменений клеточного состава периферической крови, общесоматического статуса на всех стадиях развития ХЛЛ соответствует классическим симптомам данного заболевания, указанным в общепринятых классификациях степени тяжести ХЛЛ [4,5].
Обращает на себя внимание факт резкого увеличения содержания в крови ФНО-а не только по сравнению с показателями контроля, но и с таковыми показателями в группах больных с I, II и
III стадиями (табл. 4). Как известно, ФНО-а - полипептид, выполняющий регуляторные и эфферентные функции в иммунном ответе. Системные эффекты ФНО-а характеризуются развитием нарушений коагуляционного гемостаза, активацией системы фибрино-лиза. Последнее является одним из факторов повышения инвазив-ности опухолевых клеток и создания благоприятных условий для метастазирования. Тем не менее, ФНО-а, в отличие от ИЛ-10, в соответствии с данными литературы обладает преимущественно антиканцерогенным действием за счет избирательной цитотоксичности в отношении опухолевых клеток, развития геморрагического некроза в зоне неоплазии, обусловленного усилением экспрессии под влиянием этого цитокина эндотелиальных адгезивных белков и, соответственно, адгезией тромбоцитов и лейкоцитов к сосудистой стенке, развитием явлений тромбоза, эмболии, нарушением трофики, васкуляризации и оксигенации опухоли [2]. Таким образом, прогрессирующее нарастание уровня ФНО-а на терминальной стадии развития ХЛЛ, с одной стороны, обеспечивает антионко-генное действие, а, с другой стороны, обладает эффектом стимуляции пролиферативных процессов в лимфоидной ткани.
В то же время, цитокиновый статус больных с тяжелой формой ХЛЛ (IV стадия) характеризовался стабильно высоким уровнем ИЛ-10, содержание которого в крови не отличалось от такового показателя в I, II и III группах наблюдения (табл. 4).
Касаясь значимости повышения содержания ИЛ-10 в крови больных ХЛЛ, следует отметить, что ИЛ-10, с одной стороны, является иммуносупрессивным цитокином в отношении реакций клеточного иммунитета, а, с другой, - ингибитором апоптоза малигнизированных клеток [3], что безусловно является одним из патогенетических факторов нарушения активности контрольнопропускного пункта (checkpoint G1/S), обеспечивающего блокаду или активацию процесса репликации ДНК или индукцию апоптоза в случаях повреждения и возникновения мутации ДНК под влиянием онкогенных факторов.
Резюмируя вышеизложенное в целом, следует заключить, что в динамике развития ХЛЛ различной степени тяжести, как и при других формах патологии, возникает динамическое взаимодействие реакций адаптации и повреждения не только на системном и органном уровнях, но и на уровне молекулярно-клеточных механизмов воздействия таких цитокинов, как ИЛ-10 и ФНО-а, отличающихся своей биохимической принадлежностью, селективностью рецепции, локальным и системным действием.
Мониторинг показателей содержания цитокинов в крови
пациентов с ХЛЛ позволил выявить патогенетическую взаимосвязь между резким возрастанием уровня в крови ФНО-а, клеточным составом периферической крови и утяжелением клинической картины заболевания.
Оценка содержания в крови ИЛ-10 и ФНО-а на различных стадиях В-ХЛЛ позволила сделать следующие выводы:
1. Закономерной особенностью изменения цитокинового статуса на различных стадиях В-ХЛЛ является увеличение содержания в сыворотке крови ИЛ-10 и ФНО-а.
2. Возрастание интенсивности секреции ИЛ-10 и ФНО-а является одним из ведущих патогенетических факторов нарушений межклеточного взаимодействия в лимфоидной ткани в динамике развития ХЛЛ.
3. Обнаружен параллелизм между прогрессирующим увеличением уровня ФНО-а, усугублением тяжести патологии и нарушением клеточного состава периферической крови.
4. Показатели содержания в крови ИЛ-10 и ФНО-а могут быть использованы в качестве объективных диагностических и прогностических критериев течения В-ХЛЛ, и, соответственно, дополнить существующие классификационные признаки тяжести течения ХЛЛ.
5. В ряде случаев показатели содержания в крови ИЛ-10 и ФНО-а могут использоваться, наряду с традиционными методами клинико-лабораторной оценки гематологических сдвигов, для верификации диагноза ХЛЛ.
Литература
1. Кадагидзе, З.Г. Цитокины / З.Г. Кадагидзе // Практическая онкология.- 2003.- Т. 4, № 3.- С. 131-139.
2. Попков, ВМ. Канцерогенез: патофизиологические и клинические аспекты / В.М. Попков, Н.П. Чеснокова,
В.Ю. Барсуков.- Саратов: Изд-во СГМУ, 2011.- 600 с.
3. Кетлинский, СА. Цитокины / С.А. Кетлинский, А. С. Симбирцев.- СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008.- 552 с.
4. Волкова, М.А. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / М. А. Волкова.- М.: ОАО «Изд-во Медицина», 2007.- 1120 с.
5. Воробьев, А.И. Руководство по гематологии / А.И. Воробьев.- М: Ньюдиамед, 2007.- 1275 с.
6. Телетаева, ГМ. Цитокины и противоопухолевый иммунитет / Г.М. Телетаева // Практическая онкология.- 2007.- Т.8.-№ 1.- С. 211-218.
7. Bloomfield, C.D. Basic Principles and Clinical Management of Cancer / C.D. Bloomfield, K.A. Foon, E.G. Lemine-N. Y., 1993.-P. 459-468.
8. Cohen, S. Similarities of T-cell function in cell-mediated immunity and antibody production / S. Cohen, P. Bigazzi, T. Yoshida // Cell. Immunol.- 1974.- V.12.- P.150-159.
9. IL-10 is produced by subsets of human CD4+ T-cell clones and peripheral blood T-cells / H. Yssel [et al.] // J. Immunol.- 1992.-Vol. 149.- P. 2378-2384.
10. Moore, K. Interleukine-10 and interleukine-10 receptor / K. Moore, R. de Waal Malefyt, R.L. Coffman // Ann. Rev. Immunol.-2001.-Vol.19.- P. 683-765.
ABOUT PATHOGENETIC CORRELATION OF THE DYNAMIC SHIFTS OF CELLULAR COMPOSITION OF WHITE BLOOD AND CYTOKINE
STATUS ON DIFFERENT PHASES OF CHRONIC LYMPHOID LEUKEMIA, THEIR DIAGNOSTIC AND PROGNOSTIC VALUES
T.N. ZHEVAK, N.P. CHESNOKOVA, T.V. SHELEKHOVA, O.E. TSAREVA
Saratov State Medical University named after V.I. Razumovskyi
The research work presents an analysis of results of investigations of cytokine blood profile in the patients with B-cellular chronic lymphoid leukemia. Regular peculiarity of cytokine status change at different stages of chronic lymphoid leukemia is increased IL-10 and TNF-а levels in serum what may be the most important pathogenetic factor of intercellular interaction abnormality in lymphoid tissue in the chronic lymphoid leukemia development. Parallelism between progressive TNF-а increase and severity aggravation of pathology has been determined. IL-10 and TNF-а blood content indications may be used as objective diagnostic and prognostic criteria of pathology, and in the evaluation of effectiveness of complex therapy of this disease, as well as may add existing classification signs of chronic lymphoid leukemia severity.
