CC BY
232
о некоторых итогах и перспективах развития профилактической радиационной фармакологии
УДК 615.84:615.035
© В. Г. Владимиров, И. И. Красильников
НИИЦ (МБЗ) ФГУ «ГосНИИИ Военной медицины МО РФ» Ключевые слова:_
радиопротекторы; противолучевые средства; радиозащитный эффект; адаптационный синдром.
Резюме:_
Проанализированы итоги и рассмотрены перспективы проблемы разработки радиопротекторов. Указаны наиболее вероятные пути дальнейшего совершенствования профилактических противолучевых средств и вероятные фармакологические механизмы их действия.
Библиографическая ссылка:_
Владимиров В. Г., Красильников И. И. О некоторых итогах и перспективах развития профилактической радиационной фармакологии // Обзоры по клин. фарма-кол. и лек. терапии. — 2011. — Т. 9, № 1 — С. 44-50.
В настоящее время одной из важнейших и крайне актуальных проблем практической фармакологии остаются вопросы противорадиационной защиты человека. Расширение контактов с источниками ионизирующих излучений в технике и медицине, возможность возникновения аварийных ситуаций на объектах атомной энергетики и ядерных силовых установках, полеты пассажирских самолетов на больших высотах, особенно в период вспышек на Солнце, и, наконец, планируемые полеты на Марс и другие планеты — все это определяет необходимость иметь в арсенале современной медицины специальные лекарственные средства, ослабляющие последствия радиационных воздействий.
Проблема лекарственной профилактики и терапии лучевых поражений имеет более чем 50-летнюю историю. Начало систематических исследований в области радиационной фармакологии было предо-
пределено появлением в конце 40-х годов атомного оружия. Для решения задач по разработке средств защиты от радиационных поражений во многих странах были созданы научные учреждения и привлечены значительные научные силы и средства, утверждены государственные программы по созданию радиопротекторов и схем лечения лучевых поражений. Все это позволило обнаружить десятки соединений, проявляющих в экспериментах на животных, высокую противолучевую эффективность [2, 21, 24].
В нашей стране большой вклад в разработку радиопротекторов внесла группа радиобиологов и химиков-синтетиков НИИ военной медицины под руководством Т. К. Джаракьяна, А. С. Мозжухина, В. Г. Владимирова, П. Г. Жеребченко, Ф. Ю. Рачинско-го [5, 7, 8, 19]. Результаты этих исследований были реализованы внедрением в медицинскую практику таких радиопротекторов, как цистамин и мексамин [18]. Для клинических испытаний были рекомендованы цистафос, аминоэтилизотиуроний (АэТ) и ряд других соединений. В настоящее время в России количество исследований,связанных с разработкой и модификацией медикаментозных противолучевых средств, существенно снизилось, хотя за рубежом эти работы продолжаются с прежней интенсивностью, поскольку существующие радиозащитные средства далеко не в полной мере удовлетворяют предъявляемым к ним требованиям, например, по таким важнейшим характеристикам, как эффективность, продолжительность радиозащитного действия, переносимость, физико-химическая устойчивость. Кроме того, ввиду сложностей и трудной прогнозируемости радиационной обстановки при аварийных ситуациях, разнообразия задач, решаемых аварийно-спасательными командами, возникает необходимость в наличии таких средств, которые ранее не разрабатывались — препаратов экстренной профилактики лучевых поражений, «церебральных» радиопротекторов, лечебно-профилактических радиозащитных средств, препаратов, эффективных
в широком диапазоне доз облучения, средств профилактики поражений, вызываемых низкодозовым и хроническим облучением [1].
Отдельную проблему составляет разработка радиопротекторов для применения в клинической онкологии, способных избирательно защищать нормальные ткани [25].
Задачи по созданию и совершенствованию радиопротекторов, отвечающих требованиям медицинской практики, решались несколькими путями.
Мы довольно быстро отошли от точки зрения зарубежных специалистов, согласно которой создание высокоэффективного радиопротектора возможно на основе широкого скрининга препаратов различного происхождения и разных химических классов. Главное внимание было обращено на синтез и изучение структурных аналогов ряда исходных веществ, обладающих высокой радиозащитной эффективностью. Данный подход был теоретически обоснован представлениями, господствовавшими в классической фармакологии, согласно которым наличие в молекулах веществ однотипных функциональных групп, занимающих аналогичное пространственное положение, обеспечивает возможность взаимодействия этих веществ с одними и теми же элементами биоструктуры («рецепторами»). Такой подход позволил установить ряд важных зависимостей между химической структурой и биологической активностью (противолучевыми свойствами, токсичностью) в пределах отдельных химических классов веществ, а выявленные закономерности полезно использовать в целях направленного синтеза новых радиопротекторов. В этих случаях за основу были взяты структуры некоторых радиопротекторов из числа сероазотсодержащих веществ (мерками-на, цистамина, цистафоса, АЭТ), индолил- и фенил-алкиламинов (серотонина, мезатона), гетероциклических (тиазолидина, имидазола, пурина и др.) и ароматических (пара-аминопропиофенона) соединений. Были изучены новые классы радиопротекторов: бис-четвертичные аммониевые соединения, жирно-ароматические кетоны, бензотиадизолы, ди-тиазины. Получен амидиновый аналог гаммафоса, не уступающий по ряду характеристик американскому прототипу (препарату WR 2721) [6].
Однако метод поиска радиопротекторов, основанный на изучении структурных аналогов ранее известных активных соединений, обнаружил и свои недостатки и ограничения. В частности, при использовании этого метода нередко игнорировалось то обстоятельство, что даже небольшая модификация химической структуры прототипа может приводить к изменению не только интенсивности фармакологической реакции, но даже типа биологической
активности, превращая например, метаболиты в антиметаболиты. Наконец, резервы структурной специфичности традиционных классов радиопротекторов к началу 1980-х годов были уже исчерпаны, и выход на принципиально новые классы противолучевых средств с использованием метода структурной аналогии стал представляться маловероятным. Все это заставило внести коррективы в программу поиска новых радиопротекторов.
В этих условиях мы исходили из представлений о возможности прогнозирования противолучевых свойств отдельно взятых веществ и целых классов соединений, опираясь на характер и известные механизмы биологической активности последних. Прогнозирование радиозащитных свойств на основе не химической структуры, а исключительно способности вещества вызывать определенные фармакологические, биохимические и физико-химические эффекты, приводящие к повышению радиорезистентности клетки (организма), можно назвать стратегией функциональной аналогии. На базе этих представлений дальнейший поиск радиопротекторов был пересмотрен в пользу преимущественного изучения структурно не связанных между собой синтетических и природных соединений, которые, судя по результатам многочисленных независимых исследований, могли вызывать следующие эффекты:
• локальную гипоксию тканей, наиболее чувствительных к радиационным воздействиям (костного мозга, эпителия кишечника и др.);
• обратимое ингибирование биосинтеза ДНК в быстро пролиферирующих клеточных популяциях;
• повышение уровня вторичных мессенджеров (прежде всего цАМФ) в клетках;
• ингибирование цепных окислительных процессов, индуцируемых облучением;
• блокирование гиперактивации тех биохимических процессов, которые ведут к быстрому истощению внутриклеточного пула АТФ;
• стимуляцию процессов, обеспечивающих резистентность организма.
Уже на первых порах результаты исследований оказались обнадеживающими. В частности, в качестве средств пролонгированного радиозащитного действия были предложены эстрогенный препарат ароматического ряда диэтилстильбестрол и полисахарид гепарин [6, 17].
Гипоксию, как хорошо известно, можно рассматривать в качестве наиболее мощного и универсального радиозащитного фактора. Однако достижение высокого уровня противолучевой защиты с помощью веществ, вызывающих общую гипоксию (цианидов, монооксида углерода, метгемоглоби-нобразователей), сопряжено с риском нарушения
функций жизненно важных органов, что неизбежно снижает работоспособность организма и приводит к развитию серьезных побочных эффектов. В этом отношении фармакологические средства, вызывающие локальную циркуляторную гипоксию радиочувствительных органов и тканей и снижающие рО2 в костном мозге и слизистой кишечника, имеют преимущества. Выполненные исследования позволили выделить новый класс радиопротекторов, представленный альфа-адреномиметиками — производными имидазолина. В частности, высокая радиозащитная активность была обнаружена у нескольких сосудосуживающих лекарственных препаратов этой группы — нафтизина, галазолина, клофелина. Радиопротекторы имидазолинового ряда обладают более продолжительным, чем аналоги из числа индолил- и фенилалкиламинов, противолучевым действием и меньшими эффективными дозами [6].
Кратковременное и обратимое угнетение биосинтеза ядерной ДНК, способствующее постлучевой репарации генома, относится к разряду универсальных механизмов радиозащитного эффекта и наиболее информативных критериев противолучевой активности вещества. В ряду ингибиторов биосинтеза ДНК нами были описаны два новых класса радиозащитных средств — ацилгидразоны и их ме-таллокомплексы [6].
Один из путей реализации радиозащитного эффекта химических соединений связан с активированием аденилатциклазы и накоплением в клетке цАМФ, выполняющего роль отрицательного сигнала по отношению к процессам биосинтеза ДНК. Целенаправленный отбор и изучение противолучевых свойств стимуляторов накопления цАМФ позволил обнаружить радиозащитную активность веществ, совершенно различных по химической структуре — форсколина (дитерпена растительного происхождения), холерного энтеротоксина (вещества белковой природы) и винканора (лекарственного препарата, содержащего алкалоид винкамин). Среди них наибольший интерес представляет винканор, обладающий пролонгированным радиозащитным эффектом в условиях летальных и низкодозовых лучевых воздействий [16].
Ранние стадии развития радиационных поражений можно рассматривать как разновидность окси-дативного стресса, протекающего на фоне дефицита естественных антиоксидантов и избытка проокси-дантов. С этой точки зрения становится очевидной необходимость включения экзогенных антиоксидантов и активаторов внутриклеточных антиокислительных систем — продуцентов биоантиоксидантов в число перспективных радиозащитных средств, предназначаемых для профилактики и ранней тера-
пии лучевых поражений. При изучении в этом плане некоторых витаминов представлялось целесообразным комплексное их использование по принципу физиологических антиокислительных цепей, в которых каждое отдельное соединение дополняет другое, компенсируя возможные проявления проокси-дантных свойств соседнего звена цепи. Рецептура, составленная из витаминов — антиоксидантов Е и С, взятых в весовом соотношении 1 : 2, оказалась высокоэффективным лечебно-профилактическим средством при облучении «малыми» дозами радиации [13]. Положительные результаты были получены при испытании в качестве радиозащитных средств и стимуляторов биосинтеза глутатиона — ^ацетилцистеина и эфиров 2-оксотиазолидин-4-карбоновой кислоты.
В середине 1960-х годов прошлого столетия А. Лабори сформулировал принцип фармакологического подавления защитных реакций организма в ответ на «агрессию» в тех случаях, когда эти реакции становятся чрезмерно интенсивными и поэтому губительными для организма. Мы распространили этот принцип на случаи гиперактивации процессов моно- и поли-АДФ-рибозилирования, резкая стимуляция которых наблюдается под влиянием воздействия сверхвысоких доз радиации, а также повреждающих факторов иной, не радиационной (токсинной, вирусной) природы. Быстрое и не-компенсируемое удаление НАД+ из цепи переноса электронов, имеющее место при этих процессах и связанное либо с АДФ-рибозилированием клеточных регуляторных белков, либо с биосинтезом гомополимера поли (АДФ-рибозы), приводит к истощению пула АТФ и гибели клетки. Результаты наших исследований показали, что ингибиторы АДФ-рибозилирования могут быть применены в качестве средств профилактики церебрального лучевого синдрома и одновременно как противоботулинические и противовирусные средства [10]. Кроме того, ингибиторы АДФ-рибозилирования могут быть использованы как компоненты радиозащитных рецептур в целях повышения их эффективности. Например, предложенная нами рецептура, включающая гамма-фос и бензамид, показала высокую противолучевую эффективность (по соответствующим критериям) в широком диапазоне радиационных воздействий: «малых» (т. е. нелетальных), летальных и сверхвысоких доз радиации [11].
Принцип функциональной аналогии был успешно испытан и в целях направленной модификации структуры ряда уже известных радиопротекторов (меркамина, цистамина, цистафоса и др.). Так, путем введения специфических молекулярных фрагментов удалось изменить ряд физико-химических или
биохимических свойств (повысить липофильность, способность ингиьировать ферменты биотрансформации ксенобиотиков и пр.) и тем самым обеспечить увеличение биодоступности радиопротектора, пролонгирование радиозащитного эффекта, избирательное его накопление в радиочувствительных тканях. Примерами радиозащитных средств, разработанных на этом принципе, явились дибутильное производное меркамина, хинолиновый аналог ци-стафоса, пирофосфат цистамина и др. [14].
Анализ структурно-функциональных взаимоотношений, существующих в многочисленной и крайне разнообразной по химическому строению группе веществ, объединяемых общим свойством — способностью повышать радиорезистентность организма, позволил сделать вывод, что химическая структура вещества отнюдь не является фактором, безусловно определяющим наличие у данного вещества противолучевой активности. Конечно, нет сомнений в том, что в пределах определенных групп соединений (сероа-зотсодержащих веществ типа аминоалкилтиолов и дисульфидов, альфа-адреномиметиков, жирноарома-тических кетонов и др.) существуют явные корреляции между структурой и противолучевой активностью, отражающие специфику механизмов их биологического действия. Вместе с тем известно и то обстоятельство, что повышение радиорезистентности организма наблюдается при применении факторов не только химической, но также физической и биологической природы (ингаляции газовых гипоксических смесей, изменении температуры среды обитания, при травме, действии неионизирующих излучений, вирусов и т. п.). При попытке объяснить механизм радиозащитного эффекта в этих случаях приходится сталкиваться с противоречием между множеством вероятных специфических путей повышения радиоустойчивости биосистемы и явными признаками неспецифичности такого феномена как радиозащитный эффект.
В соответствии с изложенным нам представляется, что в формировании противолучевого эффекта на организменном уровне под влиянием фармакологического средства можно выделить три стадии. Первая тождественна первичной фармакологической реакции на атомарно-молекулярном уровне. Природа и локализация ее определяется конкретными физико-химическими свойствами радиопротектора и его специфическим взаимодействием с «рецепторами».
На следующей стадии происходит трансформация первичной фармакологической реакции в комплексе универсальных, относительно неспецифических вторичных реакций биосистемы, основанных на биохимических изменениях в клетках и тканях. Эти изменения проявляются, в частности, в ингибиро-
вании биосинтеза ДНК и процессов окислительного фосфорилирования, изменения внутриклеточной концентрации циклических нуклеотидов, повышении уровня «эндогенных радиопротекторов» (аминов, тиолов, антиоксидантов), выбросе цитокинов, других биорегуляторов и мессенджеров.
И, наконец, третья стадия представлена неспецифическими интегральными биологическими процессами и явлениями: существенными изменениями нейрогуморальной регуляции и гормонального статуса организма, расселением стволовых кроветворных клеточных элементов, переходом клеток в состояние митотического покоя, формированием «биохимического фона» радиорезистентности, оптимизацией условий для постлучевой репарации.
Таким образом, на второй и третьей стадиях формируется общий адаптационный синдром как ответная реакция на применение радиопротектора, выступающего в роли стресс-агента, который в отсутствие специфических рецепторов, сигнализирующих о радиационном воздействии, подготавливает организм к последующему действию другого стресс-агента — ионизирующего излучения. Изложенная концепция, основанная на представлениях о поэтапном формировании радиозащитного эффекта и общности механизмов его реализации на заключительной стадии, устраняет противоречие между понятиями «специфическое» и «неспецифическое» действие радиопротекторов, объясняет причину того, что вещества, разнородные по химическому строению и фармакологическим свойствам, нередко оказываются равноценными по своей противолучевой активности.
Предлагаемая гипотеза позволяет обосновать на ближайшие годы стратегию поиска новых радиопротекторов среди нетрадиционных веществ и отдельных радиозащитных соединений, имеющих «нетипичную» химическую структуру, наметить пути повышения эффективности противолучевой защиты организма и снижения побочного действия радиопротекторов.
Признавая многообразие пусковых механизмов на первой стадии развития противолучевого эффекта, предложенная гипотеза делает оправданным продолжение изыскания противолучевых средств среди структурно разнородных веществ, обладающих биологической активностью определенных типов. Такой подход позволяет, в частности, привлечь к испытаниям на радиозащитную активность не только вновь синтезированные, но и многие уже известные лекарственные препараты, хорошо изученные в клинике, что, в случае положительных результатов испытаний, может существенно облегчить продвижение их как радиопротекторов в практику.
Подобного рода взгляды имеют далеко идущие последствия, и, если ресурсы структурной специфичности, определяющие индивидуальность первичных фармакологических реакций на применение радиопротекторов ранее открытых классов, оказались почти полностью исчерпаны, то резервы вторичных реакций организма пока использованы далеко не полностью. Поэтому значительного повышения эффективности фармакологической противорадиационной защиты организма можно ожидать не столько в случае синтеза новых структурных аналогов радиопротекторов традиционных классов, сколько в результате обнаружения новых фармакологических и биохимических путей лекарственного воздействия на один из биосистемных уровней. Например, новые противолучевые средства обнаружены нами среди агонистов недавно открытых имидазолиновых И1-рецепторов, а также регуляторов образования вторичного мессенджера — монооксида азота [12, 15]. Показано, что агонисты некоторых толл-подобных рецепторов могут стать родоначальниками нового класса радиопротекторов [22].
Исследования, выполненные в течение последних 10-15 лет, позволили обнаружить несколько новых патогенетических механизмов, которые играют определенную роль в формировании радиационных поражений и могут стать объектом фармакологических воздействий. Классическая радиобиология базируется на представлениях о том, что клеточная гибель является следствием радиационных повреждений структуры ДНК как в результате прямого воздействия излучений (в виде разрывов нитей ДНК и водородных связей), так и опосредованных влияний — окислительного повреждения продуктами радиолиза воды и других молекул. Однако в настоящее время стало очевидным, что облучение индуцирует и другие дополнительные эффекты, непосредственно не связанные с нарушением молекул ДНК. Это, в частности, индукция эксперессии некоторых генов, что сопровождается появлением нетипичных белков, нарушающих метаболизм. В результате межклеточных воздействий облучение одной клетки может приводить к нарушениям и трансформации, активации транскрипции, мутациям в соседних необлученных клетках — речь идет о так называемом «эффекте свидетеля», усиливающим цито- и генотоксическое действие радиации. Полагают, что в реализации «эффекта свидетеля» значительную роль может играть монооксид азота — эндогенный медиатор [9]. Выдвинута концепция, согласно которой, радиационное воздействие может посылать биологически приемлемые сигналы, предопределяющие некоторые клеточные и тканевые реакции на облучение. Допускается, например, участие системы цитокинов в передаче «сигналов опасности», хотя
специфические рецепторы, которые могли бы воспринять воздействие квантов (частиц) ионизирующего излучения, как известно, отсутствуют.
Установлена возможность развития в постлучевом периоде хронического оксидативного стресса, и показана роль этого феномена в появлении позднего фиброза [23]. Вполне вероятно, что окисляющие радикалы, в избытке появляющиеся при развитии оксидативного стресса, генерируют такие процессы, которые приводят к образованию сигнальных молекул, запускающих программу клеточной гибели посредством апоптоза. В последние годы показано, что у животных и человека, подвергшихся экстремальным воздействиям в клетках ряда тканей и в плазме крови существенно возрастает содержание экстрахромосомных ДНК [3, 4]. Первоначально предполагалось, что этот эффект связан преимущественно цитоток-сическим действием некоторых стрессорных гормонов. Однако нами были получены доказательства в пользу перестройки генома и активного включения генов, которые обеспечивают новообразование защитных белков, обеспечивающих формирование адаптационного синдрома. Изучение влияния введения животным таких радиопротекторов как циста-мин и гаммафос показало, что аналогичный эффект имеет место и в этих случаях. Таким образом, механизм противолучевого действия радиопротекторов не ограничивается биофизическими и биохимическими процессами, развивающимися в цитоплазме и ядрах клетки, но он распространяется и на функцию генома. Использование других моделей позволило проследить более тонкие механизмы модификации генома под влиянием облучения. В развитии состояния нестабильности генома, как оказалось, большая роль принадлежит ретротранспозонам типа LINE-фрагментам, активирующим перестройки генома. Не исключено, что вновь активированные участки генома способны также оказывать активное влияние на весь организм, обеспечивая передачу генетической информации по горизонтали.
В качестве общего итога разработки проблемы фармакологии радиопротекторов укажем, что проведенные исследования внесли большой вклад в развитие не только радиобиологии, но и общей фармакологии. Синтез и изучение многих тысяч химических соединений позволили выявить новые зависимости между строением веществ, их фармакологической активностью, радиозащитными свойствами и токсичностью.
Как результат многочисленных исследований в этой области во всем мире была создана целая самостоятельная наука со своей идеологией, методологией и предметом исследования — радиационная фармакология [20].
Что же касается скептиков, утверждающих о наличии кризиса, возникшего, по их мнению, в последнее время в проблемах изучения механизмов действия радиопротекторов и изыскания новых более совершенных противолучевых препаратов, то сошлемся, прежде всего, на интерес к радиозащитному эффекту, существующему во всем мире.
Обзоры зарубежных публикаций, посвященных изучению противолучевых средств, свидетельствуют, что проблема химической противорадиационной защиты человека, по-прежнему находится в поле зрения крупных радиобиологических центров США, Германии, Японии, а успехи современной радиобиологии в области создания радиозащитных препаратов отнюдь не уступают по своей значимости достижениям, которые наука имеет в других сложных сферах биологических и медицинских знаний — таких как разработка противоопухолевых или противовирусных препаратов и др.
Перспективы получения более эффективных радиопротекторов в настоящее время видятся в разработке и создании:
• радиозащитных соединений, способных избирательно накапливаться в радиочувствительных органах и тканях, что позволит снизить эффективные дозы и устранить побочные эффекты препаратов;
• специальных лекарственных форм, полученных с помощью современных технологий и обеспечивающих высокую биодоступность радиозащитного средства при различных способах применения;
• радиозащитных рецептур и лекарственных комплексов, включающих радиопротекторы различного механизма действия.
В этом плане успехи в создании высокоэффективных средств в большой степени зависят от достижений и прорывов в основополагающих естественных науках — биофизике, биохимии и генетике, а также успехов в области изучения механизмов регуляции радиорезистентности и создания новых лекарственных средств, обеспечивающих быстрое и целенаправленное распределение лекарств в организме.
Литература
1. Абдуль Ю. А., Антушевич А. Е., Деев С. П. и др. Современная система противорадиационной медицинской защиты участников ликвидации последствий крупномасштабных радиационных аварий // Военная медицина. Проблемы профилактики, диагностики, лечения экстремальных состояний. — М., Военное изд-во, 1994. — С. 76-85.
2. Бак З. Химическая защита от ионизирующих излучений. — М., Атомиздат, 1968. — 264 с.
3. Владимиров В. Г., Козяков В. П., Шерлина С. С. Индукция изменений содержания ретротранспозонподоб-
ных генетических LINE-элементов в плазме крови при воздействии на организм алкилирующих агентов // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины, СПб., 2002. — Т. 3. — С. 43-48.
4. Владимиров В. Г. Нестабильность генома и внеклеточные ДНК при экстремальных состояниях // Научно-технические ведомости СПбГПУ., 2007. — С. 132-137.
5. Владимиров В. Г., Джаракьян Т. К. Радиозащитные эффекты у животных и человека. — М: Энергоиздат, 1982. — 88 с.
6. Владимиров В. Г., Красильников И. И., Арапов О. В. Радиопротекторы: структура и функция. — Киев: Наук. думка, 1989. — 264 с.
7. Джаракьян Т. К., Берлин Л. Б., Владимиров В. Г. и др. Некоторые стороны механизма защитного действия аминотиолов // Патогенез, экспериментальная профилактика и терапия лучевых поражений. — 1964. — С. 162-170.
8. Жеребченко П. Г. Противолучевые свойства индоли-лалкиламинов. — М., Атомиздат, 1971. — 200 с.
9. Котеров А. Н., Жаркова Г. П., Бирюков А. П. Тандем радиационной эпидемиологии и радиобиологии для практики радиационной защиты // Мед. радиол. и ра-диац. безопасностью — 2010. — Т. 55, № 4. — С. 55-84.
10. Красильников И. И., О. Ф. Алферова, А. В. Степанов и др. Бензамид как структурная основа новых лекарственных препаратов с широким спектром биологической активности // Хим. фарм. жур. — 1995. — № 8. — С. 19-22.
11. Красильников И. И., Жаковко Е. Б. Выбор и экспериментальное обоснование некоторых направлений разработки полифункциональных радиозащитных средств // Актуальные проблемы и перспективы развития военной медицины. — СПб., НИИ ВМ МО РФ, 1998. — Т. 1. — С. 109-116.
12. Красильников И. И. Изучение роли имидазолиновых рецепторов в регуляции радиорезистентности организма // Медико-биологические проблемы противолучевой и противохимической защиты. — СПб, ООО «Изд-во Фолиант», 2004. — С. 246-247.
13. Красильников И. И., Жаковко Е. Б. Радиозащитное средство. Патент РФ. №2179020. Заявл. от 13.11.1997. Опубл. 10.02.2002. Бюл. № 4.
14. Красильников И. И., Левачевская Е. И., Славачев-ская Н. М. и др. Различия в накоплении цистамина в клетках костного мозга, обусловленные характером солеобразующих анионов // Радиобиология. — 1975. — Т. 15. — С. 902-905.
15. Красильников И. И. Средство ранней терапии радиационных поражений // Патент РФ №2164139. Заявл. от 13.10.1998. Опубл. 20.07.2000.
16. Красильников И. И., Жаковко Е. Б., Чигарева Н. Г. Экспериментальное изучение радиозащитной эффективности лекарственных препаратов на основе алкалоидов винковой группы // Рад. биол. радиоэ-кол. — 1994. — Т. 34. — С. 430-435.
17. ЛукашинБ. П. Гепарин и радиорезистентность. — СПб, Фолиант, 2007. — 128 с.
18. МашковскийМ. Д. «Лекарственные средства», 15 изд., доп. и перераб., М., «Изд-во Новая Волна», 2005. — 1200 с.
19. Мозжухин А. С., Рачинский Ф. Ю., Танк Л. И. Зависимость между химической структурой и защитным действием против рентгеновского и у-облучения у различных меркаптоаминов // Мед. радиол. — 1960. № 4. — С. 78-81.
20. Саксонов П. П. Радиационная фармакология. — М., Медицина, 1976. — 256 с.
21. Томсон Д. Защита млекопитающих от ионизирующих излучений. — М., Атомиздат, 1964. — 180 с.
22. Burdelya L. G., Krivokrysenko V. J., Talant T. C. An antagonist of Toll-like receptor 5 has radioprotective activity in mouse and primate models // Science. — 2008. — Vol. 320. — P. 226-230.
23. Robbins M. C. E., Zhao W. Chronic oxidative stress and radiation-induced late normal tissue injury: a review // Int. J. Radiat. Biol. — 2004. — Vol. 80, N 4. — P. 251259.
24. Sweeny T. R. A survey of compounds from the antiradiation drug development program of the USA army medical research and development command — Washington: Walter Reed Army Res. Inst. DC, 1979. — 850 p.
25. Uma Devi P. Normal tissue protection in cancer therapy // Acta Oncologica. — 1998. — Vol. 37, N 3. — P. 247-252.
about summary and prospectée
iNvEsTiGATioNs for THE development of PREvENTivE RADiATioN PHARMAcoloGY
V. G. Vladimirov, 1.1. Krasilnikov
♦ Summary: The summary and prospective investigations for the development of the radioprotective drugs are represented in the paper. The possible ways of improvement for preventive radiation pharmacological drugs and their pharmacological mechanisms of action are discussed.
♦ Key words: radioprotectors; antiradiation drugs; radiopro-tective effect; adaptation syndrome.
♦ Информация об авторах
Владимиров Виктор Георгиевич — д. м. н., профессор, научный сотрудник НИИЦ (МБЗ) ФГУ «ГосНИИИ Военной медицины МО РФ».
195043, Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, 4. E-mail: anohin_aleksandr@mail.ru.
Красильников Игорь Иванович — д. м. н., с. н. с., НИИЦ (МБЗ) ФГУ «ГосНИИИ Военной медицины МО РФ». 195043, Санкт-Петербург, ул. Лесопарковая, 4. E-mail: anohin_aleksandr@mail.ru.
Vladimirov Biktor Georgievich — Doctor of Med. Sci. (Radiobiol-ogy), Professor, Scientific Researcher, Research Center of Medical and Biological Defence. 195043, St. Petersburg, Lesoparkovaya street, 4. E-mail: anohin_aleksandr@mail.ru.
Krasilnikov Igor Ivanovich — Doctor of Med. Sci. (Radiobiology), Professor, Scientific Researcher, Research Center of Medical and Biological Defence.
195043, St. Petersburg, Lesoparkovaya street, 4. E-mail: anohin_aleksandr@mail.ru.
