О ДОКАЗАТЕЛЬНОЙ БАЗЕ МИКРОНИЗИРОВАННОГО ПРОГЕСТЕРОНА

Макацария А.Д.; Ди Ренцо Д.К.; Риццо Д.; Бицадзе В.О.; Хизроева Д.Х.; Блинов Д.В.; Вовк Е.И.; Говоров И.Е.; Гурьев Д.Л.; Дикке Г.Б.; Зайнулина М.С.; Захарова Н.С.; Ковалев В.В.; Комличенко Э.В.; Крамарский В.А.; Логинов А.Б.; Мальцева Л.И.; Немировский В.Б.; Пономарев Д.А.; Рудакова Е.Б.; Самбурова Н.В.; Серова О.Ф.; Тетелютина Ф.К.; Третьякова М.В.; Унгиадзе Д.Ю.; Цибизова В.И.

2313-7347 (рН№) ISSN 2500-3194 (опНпеЩ

Ф

АКУШЕРСТВО ГИНЕКОЛОГИЯ РЕПРОДУКЦИЯ

о

ф

го

Включен в перечень ведущих рецензируемых журналов и изданий ВАК

2020 • том 14 • № 3- I 2

□BSTETRICSJ GYNEC□L□GY AND REPR□DUCTI□N* Ц

' го

2020 №!. 14 N0 3

X в"

www.gynecology.su ^

ISSN 2313-7347 (print) ISSN 2500-3194 (online)

Письмо в редакцию Letter to the Editors

I ■ https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.171

О доказательной базе микронизированного прогестерона

§ А.Д. Макацария1, Д. К. Ди Ренцо12, Д. Риццо3, В.О. Бицадзе1, Д.Х. Хизроева1, и Д.В. Блинов456, Е.И. Вовк7, И.Е. Говоров8, Д.Л. Гурьев910, Г.Б. Дикке11, М.С. Зайнулина1213, Н.С. Захарова14, В.В. Ковалев15, Э.В. Комличенко8, ^ В.А. Крамарский16, А.Б. Логинов13, Л.И. Мальцева17, В.Б. Немировский18, и Д.А. Пономарев19, Е.Б. Рудакова2021, Н.В. Самбурова1, О.Ф. Серова21, ^ Ф.К. Тетелютина22, М.В. Третьякова23, Д.Ю. Унгиадзе2425, В.И. Цибизова8

* й

1ФГАОУ ВО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет); ^ Россия, 109004 Москва, ул. Земляной Вал, д. 62;

® 2Центр пренатальной и репродуктивной медицины Университета Перуджи; Италия, Умбрия, Перуджа, Piazza Italia;

3Римский университет Тор Вергата; ¡у Италия, 00173, Рим, Via Orazio Raimondo, 18;

В й

1-н

4Институт Превентивной и Социальной Медицины; Россия, 127006 Москва, ул. Садовая-Триумфальная, д. 4-10;

5Клинический Госпиталь Лапино, ГК «Мать и Дитя»; Россия, 143081 Московская область, Одинцовский район, Лапино, 1-е Успенское шоссе, д. 111;

И

Н 6Автономная некоммерческая организация дополнительного профессионального образования

У «Московский медико-социальный институт имени Ф. П. Гааза»;

(У Россия, 123056 Москва, 2-я Брестская улица, д. 5, стр. 1-1а;

Э 7ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет имени А. И. Евдокимова»

^ Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 127473 Москва, Делегатская ул., д. 20, стр.1;

^ 8ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова»

Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 197341 Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2;

9ФГБОУ ВО «Ярославский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 150000 Ярославль, ул. Революционная, д. 5;

10ГБУЗ Ярославской области «Областной перинатальный центр»; Россия, 150042 Ярославль, Тутаевское шоссе, д. 31В;

11ЧОУ ДПО «Академия медицинского образования имени Ф. И. Иноземцева»; Россия, 190013 Санкт-Петербург, ул. Рузовская, д. 8. литер Б;

12ФГБОУ ВО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 197022 Санкт-Петербург, ул. Льва Толстого, д. 6/8;

13СПб ГБУЗ «Родильный дом № 6 имени профессора В. Ф. Снегирева» и Городской акушерский гематологический центр;

Россия, 192014 Санкт-Петербург, ул. Маяковского, д. 5;

14ГБУЗ «Городская клиническая больница имени В. В. Виноградова Департамента здравоохранения города Москвы»;

Россия, 117292 Москва, ул. Вавилова, д. 61;

15ФГБОУ ВО «Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 620219 Екатеринбург, ул. Репина, д. 3;

16Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, 664049, Иркутск, микрорайон Юбилейный, д. 100;

17Казанская государственная медицинская академия - филиал ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Министерства здравоохранения Российской Федерации; Россия, Казань 420015, ул. Бутлерова, д. 36;

18Родильный дом № 1 - филиал ГБУЗ «Городская клиническая больница № 67 имени Л. А. Ворохобова Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, 123423 Москва, ул. Саляма Адиля, д. 2/44;

19Родильный дом № 4 - филиал ГБУЗ «Городская клиническая больница имени В. В. Виноградова Департамента здравоохранения города Москвы»; Россия, 117421 Москва, ул. Новаторов, д. 3;

20ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имении А. И. Бурназяна» Федерального медико-биологического агентства России;

23ООО «Лечебный Центр»; Россия, 119021 Москва, ул. Тимура Фрунзе, д. 15/1;

О ь

СЛ rift

О

Россия, 123182 Москва, ул. Живописная, д. 46; 21ГБУЗ Московской области «Московский областной перинатальный центр»;

Россия, Московская область, Балашиха 143900, шоссе Энтузиастов, д. 12; у

22ФГБОУ ВО «Ижевская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации; ^

Россия, 426034 Ижевск, ул. Коммунаров, д. 281; с

О О

24Батумский государственный университет имени Шота Руставели;

Грузия, 6010 Батуми, ул. Ниношвили, д. 35; ^

Р

n

25Центр здоровья «Медина» имени Ирис Борчашвили; Грузия, 6004 Батуми, проспект Фридон Халваши, д. 237

Для контактов: Александр Давидович Макацария, е-таИ: gemostasis@mail.ru

П

Резюме Г

Проблема невынашивания беременности имеет высокую социальную значимость, особенно в период пандемии COVID-19. ° Между тем специалисты здравоохранения столкнулись с информационной кампанией против применения микронизированного прогестерона при невынашивании, которая, с нашей точки зрения, имеет признаки предвзятой манипуляции данными и может дезориентировать практикующих врачей. В данном письме приведена объективная информация по накопленным научным данным об эффективности и безопасности гестагенов. Мы призываем специалистов здравоохранения пользоваться для принятия решений заслуживающими доверия независимыми первоисточниками, которыми являются оригинальные статьи в рецензируемых научных журналах, клинические рекомендации профессиональных сообществ, стандарты и протоколы лечения.

Ключевые слова: гестагены, прогестерон, дидрогестерон, невынашивание беременности, доказательная база

Для цитирования: Макацария А. Д., Ди Ренцо Д. К., Риццо Д., Бицадзе В. О., Хизроева Д. Х., Блинов Д. В., Вовк Е. И., Говоров И. Е., Гурьев Д. Л., Дикке Г. Б., Зайнулина М. С., Захарова Н. С., Ковалев В. В., Комличенко Э. В., Крамарский В. А., Логинов А. Б., Мальцева Л. И., Немировский В. Б., Пономарев Д. А., Рудакова Е. Б., Самбурова Н. В., Серова О. Ф., Тетелюти-на Ф. К., Третьякова М. В., Унгиадзе Д. Ю., Цибизова В. И. О доказательной базе микронизированного прогестерона. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14(3):374-383. https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.171.

О

сК М«

О

Regarding the evidence-based use of micronized progesterone

Alexander D. Makatsariya1, Gian C. Di Renzo12, Giuseppe Rizzo3, Viktoria O. Bitsadze1, Jamilya Kh. Khizroeva1, Dmitry V. Blinov456, Elena I. Vovk7, Igor E. Govorov8, Dmitry L Guryev910, Galina B. Dikke11, Marina S. Zainulina1213, Natalya S. Zakharova14, Vladislav V. Kovalev15, Eduard V. Komlichenko8, Vladimir A. Kramarskiy16, Alexander B. Loginov13, Larisa I. Maltseva17, Vyacheslav B. Nemirovskiy18, Dmitry A. Ponomarev19, Elena B. Rudakova2021, Natalia V. Samburova1, Olga F. Serova21, Faina K. Tetelyutina22, Maria V. Tretyakova23, Jumber Yu. Ungiadze2425, Valentina I. Tsibizova8

1Sechenov University; 62 Str. Zemlyanoi Val, Moscow 109004, Russia;

2Center for Prenatal and Reproductive Medicine, University of Perugia; Italy, Umbria, Perugia, Piazza Italia;

rax

3Tor Vergata University of Rome; 18 Via Orazio Raimondo, Rome 00173, Italy;

4Institute for Preventive and Social Medicine; 4-10 Sadovaya-Triumfalnaya Str., Moscow 127006, Russia;

5Lapino Clinic Hospital, MD Medical Group; 1st Uspenskoye Highway, 111, Moscow Region, Odintsovo District, Lapino 143081, Russia;

6Moscow Haass Medical - Social Institute; 5,1-1a 2nd Brestskaya Str., Moscow 123056, Russia;

7Moscow State University of Medicine and Dentistry named after A. I. Evdokimov, Health Ministry of Russian Federation; 20 bldg. 1, Delegatskaya Str., Moscow 127473, Russia;

8Almazov National Medical Research Centre, Health Ministry of Russian Federation; 2 Akkuratova Str, Saint Petersburg 197341, Russia;

9Yaroslavl State Medical University, Health Ministry of Russian Federation; 5 Revolutsionnaya Str., Yaroslavl 150000, Russia;

10Yaroslavl Regional Perinatal Center; 31B Tutaevskoe Highway, Yaroslavl 150042, Russia;

11Academy of Medical Education named by F. I. Inozemtsev; 8 liter B, Ruzovskaya Str., Saint Petersburg 190013, Russia;

12I.P. Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, Health Ministry of Russian Federation; 6/8 Lev Tolstoy Str, Saint Petersburg 197022, Russia;

13V.F. Snegirev Maternity Hospital № 6 and City Obstetric Hematological Center; 5 Mayakovskogo Str., Saint Petersburg 192014, Russia;

14City Clinical Hospital named after V. V. Vinogradov, Moscow Healthcare Department; 61 Vavilova Str, 117292 Moscow, Russia;

15Ural State Medical University, Health Ministry of Russian Federation; 3 Repin Str, Ekaterinburg 620219, Russia;

16Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Education - Branch Campus of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Health Ministry of Russian Federation; 100 Yubileiny microdistrict, Irkutsk 664049, Russia;

17Kazan State Medical Academy - Branch of Russian Medical Academy of Continuing Professional Education, Health Ministry of Russian Federation; 36, Butlerova Str., Kazan 420015, Russia;

18Maternity Hospital № 1 - Branch of City Clinical Hospital № 67 named after L. A. Vorokhobov, Moscow Healthcare Department; 2/44 Salyama Adilya Str., Moscow 123423, Russia;

19Maternity Hospital № 4 - Branch of City Clinical Hospital named after V. V. Vinogradov, Moscow Healthcare Department; 3 Novatorov Str., Moscow 117421, Russia;

20State Scientific Center of the Russian Federation - Federal Medical Biophysical Center named after A. I. Burnazyan, Federal Medical and Biological Agency of Russia; 46 Zhivopisnaya Str., Moscow 1231982, Russia;

21Moscow Regional Perinatal Center; 12 Entuziastov Highway, Balashikha, Moscow Region 143900, Russia;

22Izhevsk State Medical Academy, Health Ministry of Russian Federation; 281 Kommunarov Str, Izhevsk 426034, Russia;

23«Medical Center» LLC; 15/1 Timura Frunze Str, Moscow 119021, Russia;

24Shota Rustaveli Batumi State University; 35 Ninoshvili Str., Batumi, 6010, Georgia;

25Iris Borchashvili Health Center Medina; 237 Fridon Khalvashi Avenue, Batumi 6004, Georgia

Corresponding author: Alexander D. Makatsariya, e-mail: gemostasis@mail.ru

Abstract

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

An issue of habitual miscarriage poses a high social importance especially during COVID-19 pandemic. Meanwhile, healthcare workers faced a mass media campaign against using micronized progesterone upon habitual miscarriage, which, as viewed by us, displays signs of prejudiced data manipulation and may disorient practitioners. In this Letter we provide objective information on accumulated data regarding gestagenes efficacy and safety. We invoke healthcare professionals to make decisions deserving independent primary source trust presented by original scientific papers published in peer-reviewed journals, clinical recommendations proposed by professional medical communities as well as treatment standards and protocols.

Keywords: gestagenes, progesterone, didrogesterone, habitual miscarriage, evidence base

For citation: Makatsariya A. D., Di Renzo G. C., Rizzo G., Bitsadze V. O., Khizroeva J. Kh., Blinov D. V., Vovk E. I., Govorov I. E., Guryev D. L., Dikke G. B., Zainulina M. S., Zakharova N. S., Kovalev V. V., Komlichenko E. V., Kramarskiy V. A., Loginov A. B., Maltseva L. I., Nemirovs-kiy V. B., Ponomarev D. A., Rudakova E. B., Samburova N. V., Serova O. F., Tetelyutina F. K., Tretyakova M. V., Ungiadze J. Yu., Tsibizova V. I. Regarding the evidence base use of micronized progesterone. Akusherstvo, Ginekologia i Reprodukcia = Obstetrics, Gynecology and Reproduction. 2020;14(3):374-383. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2313-7347/ob.gyn.rep.2020.171.

Проблема невынашивания беременности очень актуальна в настоящее время и нарастает с каждым днем. Тенденция к позднему, в возрасте после 30-35 лет планированию первой беременности, увеличение количества беременностей, полученных с помощью вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ), сложная экологическая обстановка, стресс - все эти факторы способствуют увеличению частоты осложнений беременности, в первую очередь - невынашивания беременности [1].

Социальная значимость проблемы невынашивания беременности увеличилась при пандемии новой коро-навирусной инфекции (COVID-19), поскольку с одной стороны, беременные представляют собой группу риска вследствие повышения вероятности развития синдрома системного воспалительного ответа, септического шока, синдрома диссеминированного внутри-сосудистого свертывания (ДВС-синдрома), тромбоэм-болических осложнений, катастрофического анти-фосфолипидного синдрома (АФС) и т.п., являющихся осложнениями COVID-19; с другой стороны, в условиях карантинных мер и повышенной нагрузки на систему здравоохранения значительно снижена доступность медицинской помощи [2, 3].

Мы вынуждены констатировать, что на этом фоне проблема невынашивания беременности стала поводом для действий, вызывающих вопросы с позиции этики, похожих на попытку введения в заблуждение и манипуляций сознанием врачей.

Представители коллектива авторов, как и многие практикующие врачи, в период пандемии COVID-19 получили на свои электронные почтовые адреса и мессенджеры телефонов информацию, которую склонны расценить как содержащую искаженные или неполные сведения, зачастую с некорректными попытками сопоставления различных исследований и фактов. Содержание рассылок похоже на рекламные материалы, подвергающие сомнению эффективность и безопасность применения микронизиро-ванного прогестерона в акушерско-гинекологиче-ской практике.

Подобная представляемая посредством широкого распространения в сети Интернет, через мессенджеры и на некоторых образовательных мероприятиях информация может явиться поводом для подрыва доверия врачей и пациентов к микронизированному прогестерону, дезориентировать специалистов здравоохранения, сужая возможности терапевтического выбора и, по сути, препятствуя назначению адекватной терапии.

Данная ситуация вызывает беспокойство и возмущение со стороны профессионального врачебного сообщества. В сложных демографических условиях, сложившихся в настоящее время в России, любое предвзятое манипулирование данными в области терапии патологии беременности должно являться абсолютно недопустимым.

Целью нашего письма в редакцию является прояснение вопросов, возникающих при назначении микронизированного прогестерона в акушерско-гинеколо-гической практике.

Микронизированный прогестерон используется с целью предупреждения невынашивания на ранних и поздних сроках беременности уже около 40 лет в различных странах мира, в последние десятилетия включая и Россию. Среди всех гестагенов он имеет внушительную доказательную базу в отношении эффективности по ряду терапевтических направлений и подтвержденный в плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности. Микронизированный прогестерон изучен в самых крупных клинических исследованиях за всю историю гестагенов [4-6], входит в список жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов [7], его клиническая эффективность и благоприятный профиль безопасности по зарегистрированным показаниям подтверждены многолетней рутинной клинической практикой его применения. Микронизированный прогестерон продемонстрировал свою высокую эффективность, в частности, в снижении частоты преждевременных родов в таких регионах Российской Федерации, как Московская, Ярославская и другие области. На сегод-

О b

ся

rift

О ся

G

y

n

ft о о

I—'

о g

41 a

n a

R

ft p

n

о a u 0 riM •

0 n

ro x

няшний день это единственный гестаген в нашей стране, который может назначаться не только на ранних сроках, но и во второй половине беременности до 34 нед по зарегистрированным показаниям. В связи с этим микронизированный прогестерон входит в различные рекомендации российских и международных врачебных и научных сообществ, протоколы и стандарты лечения, включая Клинические рекомендации «Нормальная беременность» (сопроводительное письмо МЗ РФ 15-4/368-07 от 13.02.2020) [8], «Преждевременные роды» [9], Протокол терапии «Женское бесплодие» (сопроводительное письмо 15-4/И/2-1913 от 05.03.2019) [10], Клинические рекомендации «Истмико-цервикальная недостаточность» [11], «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения» [12] и др.

Наличие многочисленных опубликованных результатов исследований микронизированного прогестерона не позволяет усомниться в эффективности его применения при различных патологиях беременности.

Особого внимания заслуживает исследование PRISM - самое крупное исследование наивысшего методологического качества в истории гестагенов, не имеющее аналогов в мире (с участием 4150 пациентов), поставившее перед собой задачу определения живорождения в качестве первичной конечной точки при терапии вагинальным микронизированным прогестероном пациенток с угрозой выкидыша при наличии кровотечения в ранние сроки беременности [6]. Здесь интерес представляет анализ по подгруппам. В исследовании и последующем в январе 2020 г. метаанализе было показано достоверное повышение частоты живорождения в подгруппах пациенток, получавших вагинальный микронизированный прогестерон, как при спонтанном выкидыше (с одним и более выкидышами в анамнезе, ОР = 1,09 (1,03-1,15); p = 0,01), так и при привычном невынашивании беременности (3 и более выкидышей в анамнезе, ОР = 1,28 (1,08-1,51); p = 0,004) [6, 13]. Субанализ по подгруппам в зависимости от сроков начала лечения показал тенденцию к большей частоте сохранения беременности и увеличению показателя живорождения при старте терапии угрозы выкидыша в сроки 6-9 нед гестации, причем вне зависимости от анамнеза предшествующих потерь [6]. Это имеет и биологическую обусловленность, так как потери ранее 6-7 нед беременности наиболее часто связаны с генетическими аномалиями (хромосомными дефектами) плода, где гестагены бессильны [14].

Клинически важным также является факт, что группа пациенток с угрозой невынашивания в 6-9 нед гестации - самая многочисленная: 57 % всей популяции исследования [6].

Стоит отметить, что исследований с первичной конечной точкой рождения живым плодом на сроке более 34 нед гестации не имеет ни один другой геста-ген, представленный в России.

Существуют и данные исследований, проводящих прямое сравнение эффективности применения микронизированного прогестерона и других гестагенов (в частности, дидрогестерона) в терапии угрожающего выкидыша [5, 15, 16]. Стоит отметить, что проведение подобного типа сравнения различных препаратов возможно только в рамках одного и того же исследования, когда критерии включения и исключения в группы сравнения являются едиными, а сами группы - однородными по количественному и качественному составу участников. Попытки же сравнения данных одного исследования с результатами другого исследования с иным дизайном являются некорректными с позиции методологического подхода международного научного сообщества и преднамеренно могут ввести в заблуждение сотрудников здравоохранения, препятствуя принятию верного решения в терапевтическом подходе.

Наглядным валидным примером сравнения гестагенов, которому можно доверять, являются результаты российского исследования, включившего более 1200 пациенток с угрозой спонтанного выкидыша [5]. Результаты показали равную эффективность микро-низированного прогестерона и дидрогестерона как в отношении показателя купирования кровянистых выделений, так и в отношении сохранения беременности (при угрозе выкидыша использовалась стартовая доза Утрожестана 600 мг в сутки) [5]. Другое рандомизированное контролируемое исследование прямого сравнения эффективности микронизированного прогестерона и дидрогестерона в терапии спонтанного выкидыша, включившее 141 пациентку, также подтвердило отсутствие различий между терапевтическими группами как по частоте прерываний беременности, так и по скорости купирования кровяных выделений из половых путей [15].

К такому же выводу ранее пришли авторы рандомизированного двойного слепого контролируемого исследования в параллельных группах микронизиро-ванного прогестерона и дидрогестерона с двойной имитацией, где также однозначно была продемонстрирована равная эффективность этих двух гестагенов в терапии спонтанного выкидыша [16].

Итак, прямых сравнительных исследований, демонстрирующих превосходство в эффективности одного гестагена над другим в терапии спонтанного выкидыша, проведенный научный поиск не выявил. Таким образом, нет оснований делать выводы о превосходящей эффективности в пользу какого-либо одного препарата на ранних сроках, и следует считать эффективность микронизированного прогестерона и дидрогестерона в терапии спонтанного выкидыша равной, пока не будет доказано иное в прямом сравнительном исследовании.

Целесообразность использования микронизированного прогестерона, в частности, Утрожестана (в большинстве перечисленных исследований

изучался именно этот препарат) на поздних сроках в предупреждении преждевременных родов у пациенток группы высокого риска (укорочение шейки матки, преждевременные роды в анамнезе) также подтверждена на самом высоком доказательном уровне и не вызывает сомнений. Применение 200 мг вагинального прогестерона у целевой категории пациенток способствует снижению риска преждевременных родов [17-20]. У женщин с укорочением шейки матки менее 25 мм вагинальный прогестерон ассоциировался со статистически значимым снижением риска преждевременных родов < 33 нед гестации на 38 % (относительный риск - 0,62; 95 % ДИ = 0,470,81), а также респираторного дистресс-синдрома новорожденных, суммарного показателя неонаталь-ной заболеваемости и смертности. На сегодня также доказано положительное действие микронизирован-ного прогестерона для снижения риска преждевременных родов и у женщин с двойней и укорочением шейки матки менее 25 мм [21]. Гайдлайны Европы, США, России и других стран по профилактике преждевременных родов рекомендуют применение вагинального прогестерона в группе риска этого осложнения [9, 22-25].

Безопасность применения микронизированного прогестерона подтверждена результатами многочисленных рандомизированных контролируемых исследований с участием тысяч беременных во всем мире [6, 26-29]. Эти доказательства благоприятного профиля безопасности послужили поводом обозначения этого факта в различных международных и российских рекомендациях [9, 24-30]. Таким образом, можно считать микронизированный прогестерон препаратом для применения во время беременности с доказанным профилем безопасности.

Стоит заметить, что различные гестагенные препараты обладают неодинаковым уровнем безопасности [31, 32], который, безусловно, должен максимально внимательно изучаться. Например, синтетические гестагены, включая дидрогестерон и 17-гидроксипро-

Литература:

1. Акушерство: национальное руководство. Под ред. Г. М. Савельевой, Г. Т. Сухих, В. Н. Серова, В. Е. Радзинского. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2018. 1088 с.

2. Макацария А. Д., Бицадзе В. О., Хизроева Д. Х. и др. Новая корона-вирусная инфекция (COVID-19) и группы риска в акушерстве

и гинекологии. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14(2):159-62. https://doi.org/10.17749/2313-7347.133.

3. Макацария А. Д., Григорьева К. Н., Мингалимов М. А. и др. К оронавирусная инфекция (COVID-19) и синдром диссеминирован-ного внутрисосудистого свертывания. Акушерство, Гинекология и Репродукция. 2020;14(2):123-31. https://doi.org/10.17749/2313-7347.132.

4. Coomarasamy A., Helen Williams H., Truchanowicz E. et al. A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med. 2015;373(22):2141-8. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504927.

5. Манухин И. Б., Добрoхотова Э. Ю., Кулещов В. М. и др. Лечение угрожающего выкидыша препаратами микронизирован-

гестерон, имеют отличную от эндогенного прогестерона химическую структуру, фармакодинамику и фармакокинетику, соответственно и различный профиль безопасности. На эти аспекты обращают внимание и международные организации. В частности, Европейское общество репродукции человека и эмбриологии (англ. European Society of Human Reproduction and Embryology, ESHRE) в своем руководстве 2019 г. рекомендует прогестерон для поддержки лютеиновой фазы в циклах ВРТ (сила рекомендаций STRONG) [30]. Рекомендации дидрогестерона носят условный характер. ESHRE объясняет свою позицию, представленную в руководстве, разницей молекулы синтетического гестагена в сравнении с прогестероном для организма и отсутствием достаточных данных о безопасности дидрогестерона для плода. Кроме того, в последние годы накапливаются сигналы возможного негативного влияния на плод в отношении синтетических гестагенов [33-36]. В связи с этим необходимо максимально внимательно подходить к изучению вопросов безопасности любого препарата, особенно применяемого во время беременности, так как безопасность лечения является основополагающим фактором в терапии. Более того, безопасность любого лечения в акушерстве имеет даже больший приоритет, чем вопросы эффективности.

Безусловно, каждый специалист здравоохранения должен руководствоваться в своей практике только проверенными данными, отраженными в заслуживающих доверия первоисточниках - рецензируемых научных журналах, российских и международных рекомендациях профессиональных сообществ, стандартах и протоколах лечения. Использование любого лекарственного препарата допустимо только в рамках показаний и способов использования, надежно проверенных и описанных в инструкциях по медицинскому применению. И конечно, интересы пациента являются приоритетными в нашей деятельности независимо от любых внешних факторов, чем мы и призываем руководствоваться каждого специалиста здравоохранения.

ного прогестерона и дидрогестерона (результаты многоцентрового открытого проспективного сравнительного неинтервенционного исследования). Проблемы репродукции. 2018;24(3):34-42. https://doi.org/10.17116/repro201824334.

6. Coomarasamy A., Devall A. J., Cheed V. et al. A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy.

N Engl J Med. 2019;380(19):1815-24. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813730.

7. Распоряжение Правительства РФ от 12 октября 2019 г. № 2406-р. M., 2019. 261 с.

8. Письмо Минздрава России от 13 февраля 2020 г. N 15-4/И/368-07 О направлении клинических рекомендаций «Нормальная беременность». M., 2020. 89 с.

9. Письмо Минздрава России от 17.12.2013 г. N 15-4/10/2-9480 -О направлении клинических рекомендаций «Преждевременные роды». М., 2013. 35 с.

10. Письмо Минздрава России от 15.02.2019 г. N 15-4/И/2-1218 -

О направлении клинических рекомендаций (протокола лечения)

О b

ся

rift

О ся

G

y

n

ft о о

I—'

о g

у

a

n a

R

ft p

n

о

a

u

о

riM •

0 n

То

«Женское бесплодие (современные подходы к диагностике и лечению)». M., 2019. 100 с.

11. Письмо Минздрава России от 28 декабря 2018 г. N 15-4/10/2-7991 О клинических рекомендациях (протоколе лечения) «Истмико-цер-викальная недостаточность». М., 2018. 29 с.

12. Письмо Минздрава России от 7 июня 2016 г. N 15-4/10/2-3482 -О направлении клинических рекомендаций (протокола лечения) «Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения». М., 2016. 19 с.

13. Coomarasamy A., Devall A. J., Brosens J. J. et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(2):167-76. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.12.006.

14. Заключение Экспертного Совета по итогам 2-го Всемирного конгресса медицины матери, плода

и новорожденного «Микронизированный прогестерон в лечении невынашивания». Проблемы репродукции. 2019;25(2):46-50. https://doi.org/10.17116/repro20192502146.

15. Siew J. Y.S., Allen J. C., Hui C. Y.Y. et al. The randomised controlled trial of micronised progesterone and dydrogesterone (TRoMaD)

for threatened miscarriage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018;228:319-24. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2018.07.028.

16. Czajkowski K., Sienko J., Mogilinski M. et al. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 2007;87(3):613-8. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.07.1506.

17. Da Fonseka E. B., Bittar R. E., Carvalho M. H.B., Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth

in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(2):419-24. https://doi.org/10.1067/mob.2003.41.

18. Romero R., Conde-Agudelo A., Da Fonseca E. et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(2):161-80. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.11.576.

19. Dodd J. M., Jones L., Flenady V. et al. Prenatal administration of progesterone for preventing pretermbirth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2013;31(7):CD004947. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004947.pub3.

20. Jarde A., Lutsiv O., Park C. K. et al. Effectiveness of progesterone, cerclage and pessary for preventing preterm birth in singleton pregnancies: a systematic review and network meta-analysis. BJOG. 2017;124(8):1176-89. https://doi.org/10.1111/1471-0528.14624.

21. Romero R., Conde-Agudelo A., El-Refaie W. et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality in women with a twin gestation and a short cervix: an updated meta-analysis of individual patient data. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(3):303-14. https://doi.org/10.1002/uog.17397.

22. Farine D., Mundle W., Dodd J. The use of progesterone for prevention of preterm birth. J Obstet Gynaecol Can. 2008;30(1):67-71. https://doi.org/10.1016/S1701-2163(16)32716-5.

23. SMFM clinical guidelines. Progesterone and preterm birth prevention: translating clinical trials data into clinical practice. Am J Obstet Gynecol. 2012;206(5):376-86. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2012.03.010.

24. FIGO Working Group on Best Practice in Maternal - Fetal Medicine. Best practice in maternal-fetal medicine. Int J Gynecol Obstet. 2015;128(1):80-2. https://doi.org/10.1016/j.ijgo.2014.10.011.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

25. Di Renzo G. C., Cabero Roura L., Facchinetti F. et al. Preterm labor and birth management: recommendations from the European Association of Perinatal Medicine. J Matern Fetal Neonatal Med. 2017;30(17):2011-30. https://doi.org/10.1080/14767058.2017.1323860.

26. Hassan S., Romero R., Vidyadhari D. et al. Vaginal progesterone reduces the rate of preterm birth in women with a sonographic short cervix: a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ultrasound Obstet Gynecol. 2011;38(1):18-31. https://doi.org/10.1002/uog.901.

27. McNamara H.C., Wood R., Chalmers J. et al. (2015) STOPPIT Baby Follow-Up Study: The effect of prophylactic progesterone in twin pregnancy on childhood outcome. PLoS One. 2015;10(4):e0122341. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0122341.

28. Coomarasamy A., Williams H., Truchanowicz E. et al. A randomized trial of progesterone in women with recurrent miscarriages. N Engl J Med. 2015;373(22):2141-8. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504927.

29. Norman J. E., Marlow N., Messow C-M. et al. Vaginal progesterone prophylaxis for preterm birth (the OPPTIMUM study): a multicentre, randomised, double-blind trial. Lancet. 2016;387(10033):2106-6. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(16)00350-0.

30. Ovarian stimulation for IVF/ICSI. Guideline of the European Society of Human Reproduction and Embryology. ESHRE Reproductive Endocrinology Guideline Group, 2019. 136 p. Available at: https://www.eshre.eu/Guidelines-and-Legal/Guidelines/Ovarian-Stimulation-in-IVF-ICSI. [Accessed: 16.07.2020].

31. Romero R., Stanczyk F. Z. Progesterone is not the same as 17-hydroxyprogesterone caproate: implications

for obstetrical practice. Am J Obstet Gynecol. 2013;208(6):421-6. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2013.04.027.

32. Romero R., Yeo L., Miranda J. et al. A blueprint for the prevention of preterm birth: vaginal progesterone in women with a short cervix. J Perinat Med. 2013;41(1):27-44. https://doi.org/10.1515/jpm-2012-0272.

33. Meis P. J., Klebanoff M., Thom E. et al. Prevention of recurrent preterm delivery by 17 alpha-hydroxyprogesterone caproate. N Engl J Med. 2003;348(24):2379-85. https://doi.org/10.1056/NEJMoa035140.

34. Zaqout M., Aslem E., Abuqamar M. et al. The impact

of oral intake of dydrogesterone on fetal heart development during early pregnancy. Pediatr Cardiol. 2015;36(7):1483-8. https://doi.org/10.1007/s00246-015-1190-9.

35. Zaqout M., Aslem E., Abuqamar M. et al. Association

between oral intake of dydrogesterone during early pregnancy and congenital heart disease: a case-control study. Lancet. 2017;390:S8. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)32059-7.

36. Koren G. Dydrogesterone exposure in the first trimester of pregnancy and fetal malformations. Motherisk Int J. 2020;1:11.

References:

Obstetrics: national guideline. Eds. G. M. Savelyeva, G. T. Sukhikh, V. N. Serova, V. E. Radzinsky. [Akusherstvo: nacional'noe rukovodstvo. Pod red. G. M. Savel'evoj, G. T. Suhih, V. N. Serova, V. E. Radzinskogo. 2-e izd., pererab. i dop]. Moskva: GEOTAR-Media, 2018. 1088 s. (In Russ.).

Makatsariya A. D., Bitsadze V. O., Khizroeva J. Kh. et al. Novel coronavirus infection (COVID-19) and risk groups in obstetrics and gynecology. [Novaya koronavirusnaya infekciya (COVID-19) i gruppy riska v akusherstve i ginekologii]. Akusherstvo, Ginekologia iReprodukcia. 2020;14(2):159-162. (In Russ.). https://doi.org/10.17749/2313-7347.133.

Makatsariya A. D., Grigorieva K. N., Mingalimov M. A. et al. Coronavirus disease (COVID-19) and disseminated intravascular coagulation.

[Koronavirusnaya infekciya (COVID-19) i sindrom disseminirovannogo

vnutrisosudistogo svertyvaniya]. Akusherstvo,

Ginekologia iReprodukcia. 2020;14(2):123-31. (In Russ.).

https://doi.org/10.17749/2313-7347.132.

Coomarasamy A., Helen Williams H., Truchanowicz E. et al.

A randomized trial of progesterone in women with recurrent

miscarriages. N Engl J Med. 2015;373(22):2141-8.

https://doi.org/10.1056/NEJMoa1504927.

Manuhin I. B., Dobrohotova E. Yu., Kuleshov V. M. et al. Therapy

of threatened miscarriage with micronized progesterone

and dydrogesterone (results of a multicenter open prospective

comparative non-interventional study). [Lechenie ugrozhayushchego

vykidysha preparatami mikronizirovannogo progesterona

6.

9.

i didrogesterona (rezul'taty mnogocentrovogo otkrytogo prospektivnogo sravnitel'nogo neintervencionnogo issledovaniya)]. Problemy reprodukcii. 2018;24(3):34-42. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/repro201824334. Coomarasamy A., Devall A. J., Cheed V. et al. A randomized trial of progesterone in women with bleeding in early pregnancy. N Engl J Med. 2019;380(19):1815-24. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1813730. Order of the Government of RF dated October 12, 2019 N 2406-r. [Rasporyazhenie Pravitel'stva RF ot 12 oktyabrya 2019 g. № 2406-r]. Moskva, 2019. 261 s. (In Russ.).

Letter of the Health Ministry of Russia dated February 13, 2020 N 15-4/ I/368-07 On the direction of clinical guidelines "Normal pregnancy". [Pis'mo Minzdrava Rossii ot 13 fevralya 2020 g. N 15-4/I/368-07 O napravlenii klinicheskih rekomendacij «Normal'naya beremennost'»]. Moskva, 2020. 89 s. (In Russ.).

Letter of the Ministry of Health of Russia dated December 17, 2013 N 15-4/10/2-9480 - On the direction of the clinical recommendations "Premature birth". [Pis'mo Minzdrava Rossii ot 17.12.2013 N 15-4/10/2-9480 - O napravlenii klinicheskih rekomendacij «Prezhdevremennye rody»]. Moskva, 2013. 35 p.

10. Letter of the Health Ministry of Russia dated 15.02.2019 г. N 15-4/И/2-1218 - On the direction of clinical recommendations (treatment protocol) "Female infertility (modern approaches to diagnosis and treatment)". [Pis'mo Minzdrava Rossii ot 15.02.2019 g.

N 15-4/И/2-1218 - O napravlenii klinicheskih rekomendacij (protokola lecheniya) «Zhenskoe besplodie (sovremennye podhody k diagnostike ¡ lecheniyu)»]. Moskva, 2019. 100 s. (In Russ.).

11. Letter of the Health Ministry of Russia dated December 28, 2018 N 15-4/10/2-7991 On clinical recommendations (treatment protocol) "Cervical incompetence". [Pis'mo Minzdrava Rossii ot 28 dekabrya 2018 g. N 15-4/10/2-7991 O klinicheskih rekomendaciyah (protokole lecheniya) «Istmiko-cervikal'naya nedostatochnost'»]. Moskva, 2018. 29 s. (In Russ.).

12. Letter of the Health Ministry of Russia dated June 7, 2016 N 15-4/10/23482 - On the direction of clinical recommendations (treatment protocol) "Miscarriage in early pregnancy: diagnosis and management tactics". [Pis'mo Minzdrava Rossii ot 7 iyunya 2016 g. N 15-4/10/23482 - O napravlenii klinicheskih rekomendacij (protokola lecheniya) «Vykidysh v rannie sroki beremennosti: diagnostika i taktika vedeniya»]. Moskva, 2016. 19 s. (In Russ.).

13. Coomarasamy A., Devall A. J., Brosens J. J. et al. Micronized vaginal progesterone to prevent miscarriage: a critical evaluation of randomized evidence. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(2):167-76. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2019.12.006.

14. Conclusion of the Expert Council on the results of the 2nd World Congress of Medicine of Mother, Fetus and Newborn "Micronized progesterone in the treatment of miscarriage". [Zaklyuchenie Ekspertnogo Soveta po itogam 2-go Vsemirnogo kongressa mediciny materi, ploda i novorozhdennogo «Mikronizirovannyj progesteron

v lechenii nevynashivaniya»]. Problemy reprodukcii. 2019;25(2):46-50. (In Russ.). https://doi.org/10.17116/repro20192502146.

15. Siew J. Y.S., Allen J. C., Hui C. Y.Y. et al. The randomised controlled trial of micronised progesterone and dydrogesterone (TRoMaD)

for threatened miscarriage. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018;228:319-24. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2018.07.028. Czajkowski K., Sienko J., Mogilinski M. et al. Uteroplacental circulation in early pregnancy complicated by threatened abortion supplemented with vaginal micronized progesterone or oral dydrogesterone. Fertil Steril. 2007;87(3):613-8. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2006.07.1506. Da Fonseka E. B., Bittar R. E., Carvalho M. H.B., Zugaib M. Prophylactic administration of progesterone by vaginal suppository to reduce the incidence of spontaneous preterm birth in women at increased risk: a randomized placebo-controlled double-blind study. Am J Obstet Gynecol. 2003;188(2):419-24. https://doi.org/10.1067/mob.2003.41.

18. Romero R., Conde-Agudelo A., Da Fonseca E. et al. Vaginal progesterone for preventing preterm birth and adverse perinatal outcomes in singleton gestations with a short cervix: a meta-analysis

16

17

of individual patient data. Am J Obstet Gynecol. 2018;218(2):161-80. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2017.11.576.

19. Dodd J. M., Jones L., Flenady V. et al. Prenatal administration of progesterone for preventing pretermbirth in women considered to be at risk of preterm birth. Cochrane Database Syst Rev. 2013;31(7):CD004947. https://doi.org/10.1002/14651858.CD004947.pub3.

20. Jarde A., Lutsiv O., Park C. K. et al. Effectiveness of progesterone, cerclage and pessary for preventing preterm birth in singleton pregnancies: a systematic review and network meta-analysis. BJOG. 2017;124(8):1176-89. https://doi.org/10.1111/1471-0528.14624.

21. Romero R., Conde-Agudelo A., El-Refaie W. et al. Vaginal progesterone decreases preterm birth and neonatal morbidity and mortality

in women with a twin gestation and a short cervix: an updated metaanalysis of individual patient data. Ultrasound Obstet Gynecol. 2017;49(3):303-14. https://doi.org/10.1002/uog.17397.