CC BY
99
© В. В. дорофейков, н. Е. Андросова
ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии имени Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
о диагностике и лабораторном контроле гестационного сахарного диабета В РОССии. Взгляд авторов и дискуссионные вопросы
УДК: 618.3-008.6:616.379-008.64-071
■ Несмотря на существование Российского Консенсуса по гестационному сахарному диабету (ГСД) 2012 года в Российской Федерации
его внедрение в клиническую практику происходит медленно, в том числе и потому, что его создание происходило без участия лабораторной службы. Рассматриваются вопросы преаналитического и аналитического этапа таких лабораторных исследований как определение глюкозы натощак, оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ), гликогемоглобин. При выявлении у беременной гипергликемии натощак до от 5,1 до 5,6 ммоль/л анализ необходимо повторить для подтверждения диагноза ГСД. ОГТТ нужно проводить с использованием венозной плазмы крови с фторидом в специализированной лаборатории без этапа длительной транспортировки проб.
■ Ключевые слова: гестационный сахарный диабет; беременность; глюкоза венозной крови; оральный глюкозотолерантный тест.
Распространенность гестационного сахарного диабета (ГСД) во всем мире и нашей стране неуклонно растет. Исследование «Гипергликемия и неблагоприятные исходы беременности» («HAPO study»), проведенное в двухтысячных годах, показало, что критерии диагностики ГСД требуют пересмотра [2, 3, 4]. Так, среди наблюдаемых женщин, неблагоприятные исходы беременности прямо пропорционально возрастали, начиная со значительно более низкого уровня гликемии, чем принятый ранее в качестве критерия наличия ГСД. В 2008 г. в Пасадене (США) Международной ассоциацией групп изучения диабета и беременности (IADPSG) были предложены для обсуждения новые критерии диагностики ГСД, основанные на результатах указанного исследования HAPO, включавшего более 23 тысяч беременных женщин, проходивших 75-граммовый оральный глюкозотолерантный тест (ОГТТ) [1]. Исследование HAPO показало, что у женщин, превысивших хотя бы одну из отрезных точек ОГТТ, частота рождения крупных детей или преэ-клампсии была повышена в два раза. У них также наблюдалось 45-процентное повышение частоты преждевременных родов и необходимости кесарева сечения. В течение 2010-12 годов ряд развитых стран (США, Япония, Германия, Израиль, Финляндия и др.) самостоятельно приняли новые критерии постановки диагноза ГСД, руководствуясь результатами этого исследования. Эксперты Российской ассоциации эндокринологов и Российской ассоциации акушеров-гинекологов в результате многократных обсуждений данного вопроса также пришли к выводу о необходимости принятия новых критериев диагностики ГСД. Позже был создан Российский Консенсус по диагностике и лечению гестационного сахарного диабета (в дальнейшем Консенсус 2012) [1]. 17 декабря 2013 г. появились клинические рекомендации (протокол лечения) «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение», утвержденные заместителем министра здравоохранения Т. В. Яковлевой. Несмотря на наличие этих документов, практическая реализация рекомендаций продвигается в России медленно, в том числе возможно и потому, что в составе Российской рабочей группы по проблеме ГСД не было представителей специальности «клиническая лабораторная диагностика» и большинство клинико-диагностических лабораторий страны не знают о существовании Консенсуса 2012. На наш взгляд, высока актуальность правильной и своевременной диагностики ГСД, существует необходимость более широкой популяризации среди врачей современных сведений по этой проблеме, внедрение организационных мер в женских консультациях, диагностических медицинских центрах и клинико-диагностических лабораториях.
ГСД — это заболевание, характеризующееся гипергликемией, впервые выявленной во время беременности, но не соответствующей критериям «манифестного» сахарного диабета [1].
Диагностику нарушений углеводного обмена при беременности проводят в 2 этапа. Согласно Консенсусу 2012 при первом обращении беременной к акушеру-гинекологу или семейному врачу на сроке до 24 недель всем женщинам в обязательном порядке нужно провести одно из следующих исследований (1-й этап диагностики): определение глюкозы венозной плазмы натощак или определение глюкозы венозной плазмы в любое время дня вне зависимости от приема пищи или определение уровня гликогемоглобина (HbAlc) с использованием сертифицированного в соответствии с National Glycohemoglobin Standartization Program (NGSP) и стандартизованного в соответствии с референсными значениями, принятыми в DCCT (Diabetes Control and Complications Study). В том случае, если результат исследования соответствует категории манифестного (впервые выявленного) сахарного диабета (сд) уточняется его тип, и больная сразу передается для дальнейшего ведения эндокринологу. Если уровень HbAlc менее 6,5 % или случайно определенный уровень глюкозы плазмы менее 11,1 ммоль/л, то нужно провести определение глюкозы венозной плазмы натощак: согласно Консенсусу при уровне глюкозы венозной плазмы натощак более 5,1 ммоль/л, но менее 7,0 ммоль/л устанавливается диагноз ГСД; при уровне глюкозы венозной плазмы натощак менее 5,1 ммоль/л всем беременным, имеющим высокий риск развития Гсд, сразу же проводится ОГТТ с 75 г чистой глюкозы. К группе высокого риска по развитию ГСД относят беременных, имеющих один из следующих признаков: ожирение (до беременности ИМТ >30,0 кг/м2); наличие сахарного диабета (СД) типа 2 у ближайших родственников; любые нарушения углеводного обмена (ГСД в предыдущую беременность, нарушенная толерантность к глюкозе, нарушенная гликемия натощак) в анамнезе; наличие глюкозурии. Проведение ОГТТ при первичном обращении остальным беременным, у которых глюкоза венозной плазмы натощак составляет менее 5,1 ммоль/л и они не входят в группу высокого риска, нецелесообразно в срок до 24 недели беременности [1].
По нашему мнению, экономически целесообразно и правильно с тактической точки зрения не исследовать уровни гликогемоглобина и уровень глюкозы в случайное время вне зависимости от приема пищи, а назначить определение глюкозы натощак в специализированной лаборатории с забором крови из вены в пробирку с фторидом натрия (стоимость расходных лабораторных реактивов на выполнение одного анализа глюкозы не превышает 10 рублей, а гликогемоглобина — не менее 100 руб. в ценах
2014 г. в России). В Консенсусе сказано про назначение при первичном обращении беременной одного из этих трех видов анализов, но диагноз ГСД устанавливается только по результатам определения глюкозы натощак. Определение глюкозы в случайной пробе независимо от времени дня и приема пищи и анализ на гликогемоглобин при наличии клинических симптомов диабета позволяет диагностировать манифестный сахарный диабет. Таким образом, целесообразность выполнения двух последних тестов мы видим для тех редких случаев, когда у беременной имеются клинические симптомы диабета или вероятность своевременного выполнения анализа глюкозы натощак невелика (труднодоступные районы, социальные проблемы пациентки и т. д.). Необходимо обратить внимание клиницистов, что несмотря на улучшение стандарти-зованности лабораторного теста на гликогемо-глобин в связи с внедрением единого стандарта у всех ведущих производителей реактивов и анализаторов согласно требованиям Международной федерации клинической химии (IFCC), точность этого анализа в РФ согласно результатам системы Федеральной системы оценки внешнего контроля качества (ФСВОК РФ) в 2013 г. недостаточна и гораздо хуже точности определения глюкозы. Важно также напомнить о том, что при наличии острого или хронического кровотечения или гемолиза у пациентки результаты анализа на гликогемогло-бин будут недостоверны. Особо нужно отметить, что выполнение анализа из капиллярной крови необходимо в лабораториях проводить только в случае крайней необходимости, в связи с заметно меньшей точностью такого анализа. В недавней работе Freckamann G. B. и соавт. при сравнении точности 43 глюкометров разных производителей, имеющих сертификацию Европейского Союза (EC), только 27 соответствовали критериям точности (ISO 15197), а смещение результатов от показаний референсных стационарных анализаторов достигало 14 % [5]. В случае выявления гипергликемии натощак в венозной плазме в диапазоне 5,1-5,6 ммоль/л анализ, на наш взгляд, нужно повторить для исключения лабораторной ошибки аналитического этапа (параллельная проба). Этот тезис объясняется тем, что по результатам Федеральной системы внешней оценки качества клинических лабораторных исследований (ФСВОК) в 2013 году коэффициент межлабораторной вариации составил 8,7 % среди всех принявших участие 2842 клинико-диагностических лабораторий РФ (цикл № 3), а диапазон допустимых значений при целевом уровне контрольного материала 5,8 ммоль/л составил от 5,3 до 6,35 ммоль/л. Таким образом,
на границе принятия решения о наличии ГСД (5,1 ммоль/л) результаты различных лабораторий могут колебаться от 4,6 до 5,6 ммоль/л. Именно поэтому мы предлагаем при наличии гипергликемии до 5,6 ммоль/л анализ глюкозы в плазме крови пациентке повторить анализ в лаборатории сразу из того же образца венозной крови для исключения гипердиагностики Гсд.
Важно отметить, что, по мнению опытных клиницистов-эндокринологов, вред от вовремя не поставленного правильного диагноза ГСД гораздо выше, чем гипердиагностика, поскольку дальнейший алгоритм лечения заболевания подразумевает диету и тщательный контроль гликемии и других лабораторных показателей.
2-й этап диагностики ГСД для пациенток без выявленной на 1-м этапе гипергликемии проводят с использованием ОГТТ на 24-28-й неделе беременности всем женщинам, у которых не было выявлено нарушение углеводного обмена на ранних сроках беременности (а при позднем обращении беременной к врачу исследование проводят и позже).
Напомним правила проведения ОГТТ. Тест с 75 г глюкозы считают безопасным нагрузочным диагностическим тестом для выявления нарушения углеводного обмена во время беременности [3]. Тест выполняют на фоне обычного питания (не менее 150 г углеводов в день) в течение трех дней, предшествующих исследованию. Тест проводят утром натощак после 8-14-часового ночного голодания. Последний прием пищи должен обязательно содержать 30-50 г углеводов. Пить воду пациентке разрешается. В процессе проведения теста пациентка должна сидеть, курение до завершения теста запрещается. Лекарственные средства, влияющие на уровень глюкозы крови (поливитамины и препараты железа, содержащие углеводы, глюкокортикоиды, Р-адреноблокаторы, Р-адреномиметики), по возможности следует принимать после окончания теста. ОГТТ не проводят:
• при раннем токсикозе беременности (рвота, тошнота);
• при необходимости соблюдения строгого постельного режима (до момента расширения двигательного режима);
• на фоне острого воспалительного или инфекционного заболевания;
• при обострении хронического панкреатита или наличии демпинг-синдрома (синдром резецированного желудка).
Определение глюкозы венозной плазмы выполняют только в лаборатории на биохимических анализаторах либо на стационарных анализаторах глюкозы. Использование портативных средств са-
моконтроля (глюкометров) для проведения теста в соответствии с Консенсусом 2012 запрещено. Забор крови производят в холодную пробирку (лучше вакуумную), содержащую фторид натрия (6 мг на 1 мл цельной крови) для предотвращения гликолиза в форменных элементах крови, а также EDTA или цитрат натрия в качестве антикоагулянтов и помещают в воду со льдом до центрифугирования. Затем не позднее ближайших 30 минут кровь центрифугируют для разделения плазмы и форменных элементов. Плазму переносят в другую пластиковую пробирку и производят определение уровня глюкозы [1].
Исходя из нашего опыта определения концентрации глюкозы в плазме крови, использование специально охлажденных пробирок является избыточным требованием. Кроме того, современные анализаторы прекрасно отбирают материал (плазму или сыворотку) из первичных штрих-кодированных пробирок. Таким образом, переливать плазму в отдельную пробирку, особенно если пробирку с кровью не планируется доставлять транспортом в удаленную лабораторию, нет необходимости. Напротив, в клинической лабораторной диагностике во всем мире тенденцией является использование первичных штрих-кодированных пробирок пациента для предотвращения ошибок преаналитического этапа, связанных с ошибками персонала при аликвотировании проб.
Дискуссионным вопросом остается использование сыворотки как материала для определения уровня глюкозы. В «общетерапевтический биохимический» анализ крови и многие профили биохимического обследования пациентов в стационарах и амбулаторном звене наряду с определением трансаминаз, билирубина, холестерина и др. аналитов входит анализ на определение уровня глюкозы. Все эти анализы обычно выполняются из сыворотки, а не из плазмы. Можно ли доверять такому определению глюкозы? По нашему мнению, в рутинной практике можно использовать для забора крови для определения глюкозы специальные пробирки с разделительным гелем. Однако необходимо не позднее 30 минут от забора крови центрифугировать эти пробирки для отделения форменных элементов от жидкой части (сыворотки) для предотвращения снижения уровня глюкозы в этих образцах. По нашим данным, после центрифугирования уровень глюкозы в такой сыворотке остается стабильным на протяжении не менее 8 часов при комнатной температуре или +4 °С. При оценке результатов необходимо иметь ввиду, что уровень глюкозы в плазме крови на 5 % ниже, чем в сыворотке. Но для рутинных исследований глюкозы у беременных
более правильным и стандартизованным является забор крови в специальные пробирки со фторидом натрия (пробирки маркированы серыми крышками большинством производителей одноразовой посуды), что соответствует Консенсусу 2012.
О последовательности выполнения ОГТТ. 1-й этап ОГТТ. После забора первой пробы плазмы венозной крови натощак уровень глюкозы измеряют немедленно, т. к. при получении результатов, указывающих на манифестный (впервые выявленный) СД или ГСД, нагрузку глюкозой не проводят и тест прекращают [1]. Таким образом, становится понятно, что лаборатория должна быть максимально приближена к пациентке, а результат должен выдаваться оперативно. В нашей лаборатории пациентки находятся в комнате ожидания, а время от первого забора крови до объявления результата и решения о приеме глюкозы занимает обычно 20-30 минут. В некоторых медицинских учреждениях Санкт-Петербурга, не имеющих своей клинико-диагностической лаборатории, выходят из положения следующим образом: натощак пациентка сдает кровь из пальца, глюкометром определяют содержание аналита и при отсутствии гипергликемии пациентке дают сахарную нагрузку, а в дальнейшем проводят забор крови из вены и отправляют пробирки в централизованную лабораторию. Такой способ, по мнению авторов данной публикации, имеет существенные методические недостатки и не может быть рекомендован для широкого внедрения. По нашему мнению, в крупных хорошо оснащенных оборудованием лабораториях, проходящих процедуры Внешней оценки качества, нужно оборудовать комнаты для пациенток, подходящие для проведения ОГТТ, где пациенты будут находиться под наблюдением медицинского персонала, где имеются возможности для комфортного пребывания беременных, а доставка проб крови с помощью автотранспорта не требуется.
2-й этап ОГТТ. При продолжении теста пациентка должна в течение 5 минут выпить раствор глюкозы, содержащий 75 г сухой (безводной) глюкозы в 250 мл питьевой негазированной воды. Обычно в медицинских учреждениях используют моногидрат глюкозы (аптечная глюкоза), для проведения теста необходимо 82,5 г вещества. Начало приема раствора глюкозы считают началом теста.
3-й этап ОГТТ. Второй забор венозной крови для определения уровня глюкозы плазмы производят через 60 минут после нагрузки глюкозой. При получении результатов, указывающих на наличие ГСД после второго забора крови, тест можно прекратить.
4-й этап ОГТТ. Третий забор венозной крови производят через 120 минут после нагрузки глюкозой.
Интерпретацию результатов ОГТТ проводят эндокринологи, акушеры, гинекологи, терапевты, врачи общей практики (семейные врачи) у беременных по трем точкам при выявлении любого признака: глюкоза натощак более 5,1 ммоль/л, через 60 минут — более 10,0 ммоль/л, через 120 минут — более 8,5 ммоль/л — устанавливается диагноз ГСД.
Результаты ОГТТ у небеременных оценивают по двум точкам (натощак и через 120 минут): диагноз «сахарный диабет» устанавливают если концентрация глюкозы в плазме крови натощак превышает 7,0 ммоль/л или концентрация глюкозы в плазме через 2 часа после начала теста превышает 11,1 ммоль/л, диагноз «нарушение толерантности к глюкозе» устанавливают, если концентрация глюкозы в плазме крови натощак — менее 7,0 ммоль/л, но концентрация глюкозы в плазме через 2 часа после начала теста больше или равна 7,8 ммоль/л, но меньше 11,1 ммоль/л; диагноз «нарушенная гликемия натощак» устанавливают, если концентрация глюкозы в плазме крови натощак находится в диапазоне 6,1-6,9 ммоль/л, а концентрация глюкозы в плазме через 120 минут после начала теста меньше 7,8 ммоль/л.
Как поступить с теми пациентами, которые не переносят ОГТТ, что бывает достаточно часто, особенно среди беременных? Высококонцентрированный гиперосмолярный раствор глюкозы может вызывать раздражение желудка, задержку эвакуации содержимого желудка, ведущее к тошноте и рвоте. В связи с этим были разработаны разные альтернативы ОГТТ, обладающие лучшей переносимостью. Однако все эти методы имеют меньшую чувствительность и не проходили оценку в масштабных клинических исследованиях. Обычно используют конфеты, навески пищи, коммерческие безалкогольные напитки вместо стандартной навески глюкозы. В РФ довольно часто для проведения ОГТТ предлагают пациентам использовать плотный завтрак или сладкий чай. Ни один из этих способов не обеспечивает корректного проведения анализа и использоваться не должен. Периодическое измерение глюкозы натощак и через два часа после еды, предпринятое в случайные дни (колебания сахара), является, по нашему мнению, возможным вариантом для скрининга женщин, имеющих повышенный риск ГСД и неспособных пройти ОГТТ. Ведение и лечение диетой беременных с установленным диагнозом ГСД проводят в течение 1-2 недель: диетотерапия с полным
исключением легкоусвояемых углеводов и ограничением жиров; равномерное распределение суточного объема пищи на 4-6 приемов; дозированные аэробные физические нагрузки в виде ходьбы не менее 2-3 часов в неделю, плавание в бассейне. Самоконтроль выполняется пациенткой, результаты предоставляются врачу. самоконтроль включает определение гликемии с помощью портативных приборов (глюкометров) натощак, до и через 1 час после основных приемов пищи; кетонурии утром натощак (тест-полоски имеются в продаже в аптеках); ведение дневника самоконтроля и пищевого дневника. Показанием к инсулинотерапии является невозможность достижения целевых уровней гликемии (два и более нецелевых значений гликемии) в течение 1-2 недель самоконтроля, наличие признаков диабетической фетопатии, по данным экспертного ультразвукового исследования, которое является косвенным свидетельством хронической гипергликемии. Таким образом, первый, немедикаментозный этап терапии ГСД, с нашей точки зрения, является полезным как для больных Гсд, так и для здоровых беременных, особенно с избыточной массой тела.
Подводя итоги необходимо отметить, что улучшение своевременности и правильности диагностики ГСД, а значит снижение риска развития осложнений как у беременных женщин, так и после родов, а также патологии плода во многом зависит от организации правильной лабораторной диагностики в каждом регионе, как в государственных, так и лечебно-диагностических учреждениях других форм собственности. К сожалению, необходимо констатировать, что до настоящего времени в соответствии с современными стандартами диагностика ГСД не проводится в большинстве медицинских учреждений. Эта задача, имеющая крайне важное социальное и медицинское значение, должна быть решена в кратчайшие сроки организаторами здравоохранения с учетом мнения экспертов.
Литература
1. Дедов И. И., Краснопольский В. И., Сухих Г. Т. Российский консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». Сахарный диабет. 2012; 4: 4-10
2. HAPO Study Cooperative Research Group: Metzger B., Lowe L., Dyer A. et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study Cooperative Research Group/Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes//N. Engl. J. Med. 2008; 358 (19): 1991-2002 (http://www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa0707943).
3. M. Hedderson, E. Gunderson, A. Ferrara. Gestational weight gain and risk of gestational diabetes mellitus.//Obstet. Gynecol. 2010; 115 (3): 597-604.
4. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care. 2010; 335 (3): 676-682.
5. Freckmann G., Schmid C., Baumstark A., Pleus S., LinkM., Haug C. System accuracy evaluation of 43 blood glucose monitoring systems for self-monitoring of blood glucose according to DIN EN ISO 15197. J Diabetes Sci Technol. 2012 Sep 1; 6 (5):1060-1075.
Статья представлена В. В. Потиным, ФГБУ «НИИАГ им. Д. О. Отта» СЗО РАМН, Санкт-Петербург
DIAGNOSTICS AND LABORATORY MONITORING OF GESTATIONAL DIABETES MELLITUS IN RUSSIA. THE AUTHORS' VIEW OF THE PROBLEM AND CONTROVERSIAL ISSUES
Dorofeykov V. V., Androsova N. E.
■ Summary: Despite the existence of the Russian Consensus on gestational diabetes mellitus (GDM) since 2012 in the Russian Federation, its implementation into clinical practice has been slow, partially because its creation took place without the participation of laboratory services. In this review issues of preanalytical and analytical considerations of such laboratory tests as the blood glucose test, oral glucose tolerance test (OGTT), glycosylated hemoglobin test are discussed. If the presence of prandial hyperglycemia from 5.1 to 5.6 mmol/l is identified, testing should be repeated to confirm the diagnosis of GDM. OGTT must be performed using venous blood samples with fluoride in a specialized laboratory with fast transportation of samples.
■ Key words: gestational diabetes mellitus; gestation; diagnostics; venous blood glucose; oral glucose tolerance test.
Referenses
1. Dedov I. I., Krasnopol'skij V. I., Suhih G. T. Rossijskij consensus «Gestacionnyj saharnyj diabet: diagnostika, lech-enie, poslerodovoe nabljudenie». Saharnyj diabet. 2012; 4: 4-10.
2. HAPO Study Cooperative Research Group: Metzger B., Lowe L., Dyer A. et al. Hyperglycemia and Adverse Pregnancy Outcome (HAPO) Study Cooperative Research Group/Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes//N. Engl. J. Med. 2008; 358 (19): 1991-2002 (http://www.nejm.org/doi/ pdf/10.1056/NEJMoa0707943).
3. M. Hedderson, E. Gunderson, A. Ferrara. Gestational weight gain and risk of gestational diabetes mellitus. Obstet. Gyne-col. 2010; 115 (3): 597-604.
4. International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in pregnancy. Diabetes Care. 2010; 335 (3): 676-682.
5. Freckmann G., Schmid C., Baumstark A., Pleus S., Link M., Haug C. System accuracy evaluation of 43 blood glucose monitoring systems for self-monitoring of blood glucose according to DIN EN ISO 15197. J Diabetes Sci Technol. 2012 Sep 1;6 (5):1060-75.
■ Адреса авторов для переписки-
Дорофейков Владимир Владимирович — д. м. н., зав. лабораторией биохимии с клинико-диагностическим отделением. ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: vdorofeykov@ya.ru.
Андросова Наталия Евгеньевна — д. м. н., врач высшей категории по клинической лабораторной диагностике, заведующая клинико-диагностическим отделением. ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д. О. Отта» РАМН. 199034, Россия, Санкт-Петербург, Менделеевская линия, д. 3. E-mail: vdorofeykov@ya.ru.
Dorofeykov Vladimir Vladimirovich — MD, PhD, head of department of biochemistry. 199034, Saint Petersburg, Mendeleyevskaya Liniya, 3, Russia. E-mail: vdorofeykov@ya.ru.
Androsova Natalia Evgenyevna — doctor of higher category on clinical laboratory diagnostics. 199034, Saint Petersburg, Mendeleyevskaya Liniya, 3, Russia. E-mail: vdorofeykov@ya.ru.
