CC BY
20
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
О ДЕЯТЕЛЬНОСТИ ЦЕНТРА ЭКСПЕРТИЗЫ И КОНТРОЛЯ ГОТОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ В 2012 ГОДУ
А.Н. Васильев, Н.М. Крутикова, А.Л. Кузнецов, Е.Л. Ковалева,
Л.И. Митькина, А.А. Снегирева, И.Г. Осипова, Е.М. Рычихина
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Министерства здравоохранения Российской Федерации, Москва
Резюме: В статье представлены итоги работы ЦЭК ГЛС ФГБУНЦ ЭСМП МЗ РФ за 2012 г. в соответствии с задачами, стоящими перед коллективом его сотрудников. Ведущим направлением деятельности ЦЭК ГЛС является проведение экспертной работы, подготовка экспертных заключений в установленный срок и выполнение НИР. В статье дана информация по типичным ошибкам заявителей при подготовке регистрационного досье. В 2012 г. в результате проведенных НИР разработаны методические рекомендации, позволяющие обеспечить унифицированные подходы как разработчикам к созданию лекарственных средств и их изучению, разработке и оформлению нормативной документации на лекарственные средства, к их стандартизации, так и экспертам при экспертизе документов и данных, содержащихся в досье на лекарственные препараты для медицинского применения, при их регистрации в России.
Ключевые слова: ЦЭК ГЛС, экспертная работа, научно-исследовательская работа, итоги 2012 г.
ON THE ACTIVITIES OF THE CENTRE FOR EVALUATION AND CONTROL OF FINISHED MEDICINAL PRODUCTS IN 2012 A.N. Vasilyev, N.M. Krutikova, A.L. Kuznetsov, E.L. Kovaleva, L.I. Mitkina, A.A. Snegireva, I.G. Osipova, E.M. Rychikhina
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, Moscow Abstract: The article lays out the results of work performed in 2012 by the Centre for Evaluation and Control of Finished Medicinal Products of the FSBI «SCEEMP» according to the tasks that we set for the employees of the Centre. The major activity area of the Centre is carrying out expert work, preparation of expert reports within the prescribed time limit and performing research and development activities. The article provides information on typical mistakes of the applicants when compiling registration dossiers. Research and development activities carried out in 2012 resulted in the publication of guidelines allowing to ensure uniform approaches for developers in terms of manufacture, examination and development of medicinal products and formalization and standardization of documents on medicinal products, as well as for experts in terms of evaluation of documents and information of the dossiers on medicinal products during the process of their marketing authorization in Russia.
Key words: Centre for Evaluation and Control ofFinished Medicinal Products, expert work, research and development, results of2012.
Центр экспертизы и контроля готовых лекарственных средств (далее ЦЭК ГЛС) создан в 2010 г. в качестве структурного подразделения Федерального государственного бюджетного учреждения «Научный Центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития России (ФГБУ НЦЭСМП) на базе ранее действующих экспертных учреждений — Института доклинической и клинической экспертизы лекарственных средств и Института стандартизации и контроля лекарственных средств. В структуру ЦЭК ГЛС входят четыре управления экспертизы лекарственных средств (№1, №2, №3 и №4). Коллективы управлений объединили научных сотрудников обоих экспертных учреждений, что позволило сохранить ранее накопленный экспертный опыт и научный потенциал 112 сотрудников, из которых — 7 докторов наук и 35 кандидатов наук. Значительную часть ЦЭК ГЛС составляют молодые специалисты. Основными задачами работы ЦЭК ГЛС являются:
• проведение экспертных работ в рамках исполнения заданий на проведение экспертизы документов с целью получения разрешения на проведе-
ние клинических исследований лекарственных препаратов, экспертизы качества лекарственных средств и экспертизы отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов для медицинского применения; в рамках процедур государственной регистрации, подтверждения государственной регистрации, внесения изменений в документы, содержащиеся в регистрационном досье на зарегистрированный лекарственный препарат для медицинского применения, включения в государственный реестр фармацевтической субстанции, неиспользуемой при производстве лекарственных препаратов;
• научное, научно-методическое и информационно-методическое обеспечение работ по экспертизе;
• совершенствование научно-методических основ экспертизы фармацевтических, доклинических и клинических данных, проведение научных исследований в области оценки качества, эффективности, безопасности и стандартизации лекарствен-
ных средств с целью оптимизации и повышения эффективности работ по экспертизе;
• участие в образовательной деятельности с целью подготовки специалистов в сфере обращения лекарственных средств по вопросам, входящим в компетенцию ЦЭК ГЛС.
Ведущим направлением деятельности ЦЭК ГЛС в соответствии с поставленными задачами является проведение экспертных работ с использованием современных достижений науки и техники и в соответствии с требованиями действующего законодательства, а также выполнение научно-исследовательских работ.
Экспертные работы проводятся с учетом требований, в том числе основных нормативно-правовых актов: Федерального закона от 12.04.2010 г. №61-ФЗ (ред. от 06.12.2011) «Об обращении лекарственных средств», Приказа МЗ СР РФ от 26 августа 2010 г. №750н, Приказа Минздравсоцразвития России от 23.11.2011 г. №1413н, а также внутренних и локальных актов и стандартных операционных процедур (СОП).
При проведении экспертных работ ЦЭК ГЛС осуществляет активное взаимодействие с другими структурными подразделениями ФГБУ «НЦЭСМП», что позволяет оптимизировать указанный процесс.
А. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРТНОЙ РАБОТЫ ЦЭК ГЛС В 2012 г.
В 2012 г. поступило 5693 задания уполномоченного федерального органа исполнительной власти на проведение экспертных работ, что несколько ниже аналогичного показателя в 2011 г., но значительно превышает объемы 2010 и 2009 гг. (рис. 1).
Соотношение выполненных работ в соответствии с направлением экспертизы представлены на рисунке №2. В соответствии с полученными заданиями в 2012 г. экспертами ЦЭК ГЛС проведено 7562 экспертные работы, из которых:
• экспертиза отношения ожидаемой пользы к возможному риску применения лекарственных препаратов и экспертиза документов, представленных с целью получения разрешения на проведение клинического исследования (экспертиза «польза/риск»), проведена в 4074 случаях;
• экспертиза качества лекарственных препаратов для медицинского применения и фармацевтических субстанций, не используемых при производстве лекарственных препаратов (экспертиза «качество») проведена в 3488 случаях.
Сравнение объема выполненных экспертных работ в 2012 г. с итогами 2011 г. (рис. 3) свидетельствует о стабильно интенсивной работе по проведению экспертизы в ЦЭК ГЛС. Распределение выполненных экспертных работ по цели экспертизы представлено на рисунке №4.
Общее количество экспертных заключений, подготовленных в 2012 г., превышает данный показатель
2011 г., в основном за счет увеличения объема проведенных работ по экспертизе качества. По сравнению с 2011 годом в 2012 году доля только экспертизы «качества» без одновременного проведения экспертизы «пользы/риск» значительно выросла: практически вдвое в абсолютном и относительном значении увеличились количество изменений к нормативной документации и объем проведения лабораторной экспертизы качества образцов.
Превышение показателя подготовленных экспертных заключений в сравнении с количеством поступивших заданий свидетельствует о том, что более 30% заданий проходили дополнительную экспертизу документов и данных, представленных с целью оценки полноты и правильности учета замечаний комиссии экспертов ЦЭК ГЛС. Типичные ошибки заявителей при подготовке регистрационного досье представлены в таблицах №1 и №2.
Таблица 1
ТИПИЧНЫЕ ОШИБКИ ПРИ ПОДГОТОВКЕ РЕГИСТРАЦИОННОГО ДОСЬЕ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ ЭКСПЕРТИЗЕ ОТНОШЕНИЯ ОЖИДАЕМОЙ ПОЛЬЗЫ К ВОЗМОЖНОМУ РИСКУ ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРЕПАРАТА
Оценка возможности проведения клинического исследования лекарственного препарата для медицинского применения:
• отсутствие собственных результатов доклинического токсикологического изучения или исследования выполнены не в полном объеме (отсутствуют результаты изучения специфической токсичности), или отсутствие в отчете состава препарата, изученного в эксперименте.
Регистрация оригинального лекарственного препарата для медицинского применения:
• неполный объем доклинического экспериментального изучения фармакологических и токсических свойств заявленного лекарственного препарата.
Регистрация воспроизведенного лекарственного препарата:
• отсутствие результатов собственных доклинических токсикологических исследований;
• отсутствие сравнительного теста кинетики растворения на дополнительную дозировку при исследовании биоэквивалентности;
• несоответствие проекта инструкции актуальной информации о лекарственном препарате.
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Подтверждение регистрации лекарственного препарата:
• отсутствие результатов мониторинга безопасности применения препарата в России;
• несоответствие оформления результатов мониторинга безопасности применения препарата современным требованиям (приказ МЗ и СР РФ №749н от 2010 г.);
Внесение изменений в регистрационное досье:
• отсутствие обоснования вносимых изменений в инструкцию по применению, подтвержденного результатами экспериментальных и/или клинических исследований.
Таблица 2
ТИПИЧНЫЕ ОШИБКИ ПРИ ПОДГОТОВКЕ РЕГИСТРАЦИОННОГО ДОСЬЕ, ВЫЯВЛЯЕМЫЕ ПРИ ЭКСПЕРТИЗЕ КАЧЕСТВА
При разработке проектов нормативной документации:
• для лекарственных препаратов зарубежных производителей не предусмотрено нормирование технологических примесей, тогда как в нормативной документации не указывается производитель активной субстанции и субстанция не включена в государственный реестр лекарственных средств;
• нормируемые органические растворители не соответствуют представленной схеме производства;
• для количественного определения фармацевтической субстанции используется вторичный стандартный образец;
• для твердых лекарственных форм для парентерального применения (рассыпок) не представлены данные по исследованию стабильности восстановленного раствора (информация содержится в инструкции по медицинскому применению);
• указываемые стандартные образцы применяются не по их назначению (например, не все стандартные образцы Европейской фармакопеи предназначены для количественного определения)
• снижение требований к качеству препарата в нормативной документации производителя по сравнению с ранее утвержденными государственными стандартами качества — фармакопейными статьями
В досье на биологические лекарственные препараты, активной субстанцией которых являются рекомбинантные белки, пептиды и их производные:
• отсутствует описание источника гена рекомбинантного белка, характеристики рекомбинантной линии клеток, банков клеток,
• заявитель не представляет результаты исследований генетической стабильности клеток по достижению и после превышения предельного клеточного возраста,
• в нормативную документацию не вносятся показатели, характеризующие отсутствие неспецифических примесей (наличие примеси белков клетки-хозяина (бактерии, дрожжи, клетки млекопитающих и др.) или других гетероло-гичных белков (например, компонентов питательной среды, носителя для очистки с помощью аффинной хроматографии и т.д.), обусловливающие риск развития аллергических реакций и проявления других иммунопатологических эффектов; наличие примеси нуклеиновых кислот штамма-продуцента, которая теоретически не исключает возможность интеграции их в геном клеток организма хозяина; отсутствие контаминации вирусами продуктов, полученных из клеток-продуцентов, содержащих эндогенный вирус).
Б. НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКАЯ РАБОТА
Создание и внедрение новых высокоэффективных лекарственных средств является приоритетной задачей ученых, технологов, врачей и государственных органов здравоохранения. В связи с этим, исходя из общепринятых в медицине научных представлений и действующих международных и российских правовых норм, доклинические и клинические исследования новых лекарственных средств являются важнейшим инструментом получения доказательной базы их эффективности и безопасности.
Федеральный закон от 12 апреля 2010 г. № 61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств» регулирует отношения, возникающие в связи с обращением, в т.ч. с разработкой, доклиническими исследованиями, клиническими исследованиями, экспертизой, государственной регистрацией, со стандартизацией и с контролем качества лекарственных средств. Однако в законе отсутствуют прямые нормы, регламентирующие объем доклинических и клинических исследований. В то же время в ч. 1 ст. 14 декларируется необхо-
димость соблюдения «объективности, всесторонности и полноты исследований, проводимых с использованием современных достижений науки и техники» [2]. Поэтому важным этапом обращения лекарственных средств является наличие четких методических подходов и соответствующих документов, доступных всем
2009 г. 2010 г. 2011г. 2012 г.
Рис. 1. Динамика поступления заданий на проведение экспертных работ в ЦЭК ГЛС по годам
Рис.2. Структура экспертных работ, выполненных в 2012 г. (7562 экспертизы)
участникам обращения лекарственных средств, в связи с чем разработка документов, регламентирующих процессы планирования и проведения доклинических и клинических исследований, представляет собой актуальное направление научных исследований.
Научно-исследовательская работа (НИР), проводимая в соответствии с утвержденным планом НИР на 2012 г. являлась важным направлением деятельности ЦЭК ГЛС и включала работу по двум темам [1]:
1. «Научное обоснование методических подходов к доклиническому и клинико-фармакологическому изучению и экспертной оценке эффективности и безопасности лекарственных средств», основным направлением которой являлись научный анализ отечественного и международного опыта, экспериментальное и клиническое обоснование и выбор оптимальных методических подходов к проведению доклинических и клинико-фармакологических исследований лекарственных средств, а также разработка методических подходов для оценки соотношения ожидаемой пользы к возможному риску применения в рамках экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств.
2. «Научное обоснование методических подходов к экспертной оценке фармакопейных показателей и
Рис.3. Сравнительный анализ выполненного объема экспертных работ в 2011 и 2012 гг.
методов контроля качества лекарственных средств», основным направлением которой являлась унификация требований к качеству нормативной документации отечественных и зарубежных производителей лекарственных средств и гармонизация отечественных норм и правил по качеству лекарственных средств с международными.
С учетом результатов проведенного научного анализа российских и международных требований к эффективности и безопасности лекарственных средств, принципов проведения доклинических и клинических исследований лекарственных средств, отечественного и международного опыта в области проведения доклинических и клинических исследований лекарственных препаратов разработаны 13 документов по проведению доклинического экспериментального изучения лекарственных средств и клинических исследований эффективности и безопасности лекарственных препаратов и 5 документов по оценке качества лекарственных средств по следующим основным направлениям:
• доклиническое изучение специфической фармакологической активности ЛС;
• доклиническое изучение безопасности ЛС;
• изучение фармакокинетики новых ЛС на экспериментальных животных;
• проведение клинических исследований;
• изменение условий отпуска лекарственных препаратов для медицинского применения;
• Методические рекомендации по оформлению макетов упаковок и раздела «Маркировка» нормативной документации на лекарственные средства, поступающие на российский рынок;
• Правила составления, изложения и оформления нормативной документации на фармацевтические субстанции;
• Правила составления, изложения и оформления нормативной документации на лекарственную форму «таблетки»;
• Правила набора текста общих фармакопейных, фармакопейных статей и нормативной документации;
• Руководство для пользователей Государственной фармакопеи Российской Федерации XII издания.
Разработанные документы позволят обеспечить унифицированные подходы к разработке лекарственных средств, их изучению, разработке и оформлению нормативной документации на лекарственные средства, к стандартизации лекарственных средств, соответствие требований к стандартизации международному уровню, а также при экспертизе документов и данных, содержащихся в досье на лекарственные препараты для медицинского применения, при их регистрации в России.
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
ЭКСПЕРТИЗА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
2684
Экспертиза документов для получения разрешения на проведение К И (в т.ч. ММКИ)
■ Регистрация (в т.ч. оценка возможности включения субстанций в Госреестр)
Подтверждение регистрации
■ Внесение изменений в регистрационные материалы
Рис. 4. Цель экспертизы выполненных экспертных работ в 2012 г.
С целью подготовки специалистов в сфере обращения лекарственных средств в 2012 г. сотрудники ЦЭК ГЛС принимали активное участие в образовательной деятельности ФГБУ «НЦЭСМП» — ведущими специалистами ЦЭК ГЛС прочитана 51 лекция на тематических семинарах ФГБУ «НЦЭСМП», а также по программе обучающих семинаров для сотрудников ФГБУ «НЦЭСМП». Ведущие сотрудники ЦЭК ГЛС принимали активное участие в работе по подготовке «Вопросов к вступительному экзамену в аспирантуру» и «Образовательной программы послевузовского профессионального образования» по специальности 14.04.12 «Фармацевтическая химия, фармакогнозия».
Сотрудники ЦЭК ГЛС приняли активное участие в более чем 20 различных семинарах и совещаниях, конференциях и конгрессах, в том числе международных. Ими подготовлены и представлены 12 докладов по вопросам проведения доклинических и клинических исследований, современных требований к регистрации лекарственных препаратов для медицинского применения, вопросам стандартизации и контроля качества лекарственных средств. За
2012 г. опубликовано 35 научных статей в различных
ЛИТЕРАТУРА___________________________________________
1. Васильев А.Н. Отчет о выполнении НИР Центром экспертизы и контроля готовых лекарственных средств за 2012 г.
2. Федеральный закон от 12.04.2010 г. №61-ФЗ (ред. от 06.12.2011 г.) «Об обращении лекарственных средств».
3. Об утверждении правил проведения экспертизы лекарственных средств для медицинского применения и формы заключения комиссии экспер-
научных изданиях, в том числе в журнале «Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения», и 18 тезисов, в том числе в материалах XIX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». В процессе своей деятельности сотрудники ЦЭК ГЛС продолжают неуклонно повышать свою квалификацию.
По итогам за 2012 г. можно сделать вывод о значительном объеме проделанной ЦЭК ГЛС работы в соответствии с задачами, стоящими перед коллективом.
Экспертиза лекарственных средств для медицинского применения, основанная на принципах законности, соблюдения прав и свобод человека и гражданина, прав юридического лица, независимости эксперта, объективности, всесторонности и полноты исследований и проводимая с использованием современных достижений науки и техники, и ответственности экспертов за проведение и качество экспертизы, способствует осуществлению стратегии развития национальной фармацевтической промышленности, основным приоритетом которой являются качество, эффективность и безопасность лекарственных средств [2, 3].
Выполнение научно-исследовательской работы (НИР) является этапом решения одной из задач Стратегии развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года, а именно: повышение конкурентноспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству лекарственных средств с международными требованиями [4].
тов / Приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 26 августа 2010 г., №750н.
4. Стратегия развития фармацевтической промышленности Российской Федерации на период до 2020 года (утв. приказом Министерства промышленности и торговли Российской Федерации 23 октября 2009 г., №956).
