CC BY
5
2. Максимальная разовая и среднесуточная ПДК смеси гексахлорана и фозалона в атмосферном воздухе, выраженные в долях от максимальных разовых ПДК, не должны превышать 1.
ЛИТЕРАТУРА
Камильджанов А. X. Гигиеническая оценка загрязнения атмосферного воздуха фоза-лоном при применении его в сельском хозяйстве Узбекистана. Дис. канд. Ташкент, 1973.
Мирякубова Д. А. Гигиеническая оценка загрязнения атмосферного воздуха гексахлораном при применении его в сельском хозяйстве. Дис. канд. Ташкент, 1972. Рязанов Т. А., Буштуева К. А., Новиков 10. А. — В кн.: Предельно допустимые концентрации атмосферных загрязнений. М., 1957, вып. 3, с. 117—151.
Поступила 3/X 1978 г.
A PROPOSED HYGIENIC STANDARD FOR MIXTURES OF HEXACHLORAN
AND FOZALONE IN THE AIR
T. S. Khasanov
It has been found in a special study that the maximal permissible momentary (i. е., single-occasion) and average daily concentrations of such a mixture in the ambient air as expressed in fractions of the respective concentrations for each of the title compounds, should not exceed unity.
УДК 615.9:[546.17 + 547.5531.076.9
В. В. Бенеманский, В. М. Прусаков, К. К. Душутин
О БИОЛОГИЧЕСКОМ ДЕЙСТВИИ ПРОДУКТОВ РЕАКЦИИ
ДИМЕТИЛАМИНА И ДВУОКИСИ АЗОТА НА ЖИВОТНЫХ ПРИ КРАТКОВРЕМЕННЫХ ЭКСПОЗИЦИЯХ
В литературе широко освещаются вопросы образования нитрозаминов из предшественников — аминов, нитритов и нитратов — в пищевых продуктах, организме человека и животных (Э. Е. Сметанин; Л. М. Шабад; П. А. Боговский; А. П. Ильницкий и Н. JI. Власенко; Ender и соавт.; Sander и соавт.; Liynski; Becker и соавт.; Koppang).
Имеются исследования, указывающие на реальность образования нитрозаминов, в частности N-диметилнитрозамина (ДМНА), в атмосферном воздухе при взаимодействии диметиламина (ДМА) и двуокиси азота — N02 (К. К. Душутин и Э. Д. Сопач; В. М. Прусаков и соавт.; К. Бретшнай-дер и соавт.).
В связи с развитием крупных промышленных комплексов — источников загрязнения атмосферного воздуха аминами и окислами азота, большой теоретический и практический интерес представляют исследования характера биологического воздействия на животных и человека продуктов реакции ДМА и N02.
Нами проведены исследования с целью изучения токсического и бла-стомогенного действия продуктов взаимодействия ДМА и N02 при однократном и повторном ингаляционном поступлении.
Газоаэрозольную смесь продуктов реакции получали путем раздельного введения ДМА и N02 в реакционную камеру и в дальнейшем — в затравочную камеру объемом 0,12 м3, в которой постоянно работал вентилятор. Исследования выполняли при нормальных условиях (комнатной температуре и атмосферном давлении), определение N-ДМНА осуществляли по методике образования молибденовой синей с предварительным восстановлением цинком в солянокислой среде. Чувствительность метода 0,5 мкг в 5 мл пробы (К. К. Душутин и Э. Д. Сопач). При отборе проб применяли фильтр АФА-ХП для отделения аэрозолей и натронную известь для улавливания примесей двуокиси азота.
Подопытных животных помещали в затравочную камеру. Всего использовали 100 белых беспородных крыс-самцов с первоначальной массой 150 г, которых распределили на 3 групп: 1-я — 30 крыс, подвергавшихся однократному 5-часовому воздействию (уровень образующегося N-ДМНА около 250 мг/м3), 2-я — 40 крыс, подвергавшихся пятикратному 2-часовому воздействию (уровень образующегося N-диметилнитрозамина около 150 мг/м3), 3-я — 30 крыс служивших контролем.
После затравки проведено патоморфологическое исследование всех животных. При этом органы (печень, легкие, почки, селезенка, сердце, надпочечники) фиксировали в 10% растворе нейтрального формалина, заливали в парафин. Затем приготовляли срезы, которые окрашивали гематоксилин-эозином и пикрофуксином по Ван Гизону. При гистохимическом исследовании в срезах печени, полученных в криостате из нефиксированной ткани, определяли активность сукцинатдегидрогеназы (СДГ), лактат-дегидрогеназы (ЛДГ), моноаминооксидазы (МАО), щелочной и кислой фос-фатаз (ЩФ и КФ), содержание нейтральных жиров, гликогена и РНК с помощью известных методов (Э. Пирс; М. Берстон).
Газоаэрозольная смесь ДМА и N02 поступала в затравочную замеру в виде молочно-белого тумана вследствие образования мелкодисперсного аэрозоля азотнокислого ДМА; плотность тумана зависела от концентрации исходных веществ.
Аналитически в реакционной смеси при первом варианте эксперимента концентрация N-ДМНА составляла 224,3± 14,0 мг/м3, при втором — 140,5±23,6 мг/м3. Исходные вещества ДМА и N02 обнаруживались лишь в виде следов (менее 0,1 мг/м3). Как показали наблюдения, сразу после введения реакционной смеси в затравочную камеру животные 1-й группы становились беспокойными, терли лапками мордочки, сбивались в кучу. В конце затравки они были вялыми, с взъерошенной шерстью. Через 1 сут после воздействия наблюдалась гибель животных. Всего на 2—3-е сутки после отравления умерли 16 животных. На вскрытии в легких обнаружены мелкие очаги кровоизлияния, кровянисто-пенистая слизь в трахее, в брюшной полости геморрагический асцит, печень хрупкой консистенции и мускатного вида, почки несколько желтушные.
При микроскопическом исследовании на первый план выступали изменения в печени, характеризующиеся обширными геморрагическими центролобулярными некрозами и дистрофическими изменениями гепато-цитов в интермедиарной зоне. В легких имелись участки краевых геморра-гий, явления геморрагической и серозной пневмонии, слущивание эпителия бронхов, в почках — полнокровие юкстамедуллярной зоны, слущивание апикальной части клеток проксимального отдела извитых канальцев, проявления белковой и жировой дистрофии.
При гистохимическом исследовании у животных, перенесших острое отравление и забитых через 1 сут после воздействия, в печени отмечено почти полное ингибирование ферментов дыхания в гепатоцитах центра дольки, выраженное снижение гликогена и РНК. Содержание липидов, активность ЩФ и КФ в интермедиарной и периферической зонах заметно увеличено.
За оставшимися в живых 11 животными продолжено наблюдение до появления новообразований.
Во 2-й группе также отмечалась гибель части крыс: 4 погибли в конце затравок (на 5-е сутки) и 2, 3 и 1 — соответственно на 7, 8 и 10-е сутки.
Изменения внутренних органов у животных, погибших в конце затравок, имели аналогическую картину, которая наблюдалась у крыс 1-й группы, и отличались лишь степенью выраженности и менее значительным повреждением легких.
У животных, обследованных на 3-й сутки после прекращения ингаляционного пятикратного воздействия, в печени наряду с изменениями некро-
тического характера наблюдались отчетливые признаки компенсации и восстановления.
Детритные массы участков некроза подвергались резорбции и рассасыванию, а обнаженные участки стромы заполнялись пролиферирующими элементами эпителиальной и соединительной ткани. Гепатоциты выглядели полиморфными, увеличенными в размерах, с вакуолизированной и плохо воспринимающей красители цитоплазмой. Весьма часто встречались фигуры митотического деления как гепатоцитов, так и ретикулоэндотелиальных клеток.
Активность ферментов в центральных участках дольки печени проявлялась очень слабо, а на периферии в некоторых местах превышала таковую в контроле. Содержание гликогена и РНК в гепатоцитах уменьшалось и лишь в отдельных из них определялось значительное количество последней.
На 5-е сутки после прекращения ингаляционного воздействия участки некроза в печени полностью исчезали, замещаясь гепатоцитами или соединительнотканными тяжами. Гепатоциты выглядели полиморфными как по размерам клетки, так и по степени восприятия красителя — гематоксилин-эозина. Активность СДГ, ЛДГ и МАО приближалась к таковой ин-тактных животных, а активность ЩФ и КФ была несколько выше.
Содержание гликогена оставалось уменьшенным, а липидов — увеличенным. В гепатоцитах интермедиарных зон интенсивность окраски цитоплазмы галлоцианином усиливалась, что свидетельствовало об активации белково-синтетических процессов, в частности повышении уровня РНК.
Характер морфологических изменений у подопытных животных полностью соответствовал картине поражения при остром отравлении Ы-ДМНА, что наблюдалось нами в других экспериментах и описано в литературе (И. Н. Швембергер, 1963; П. Меги и Т. Бернес).
За оставшимися в живых 20 животными наблюдали в течение 9 мес. Через 200 дней у крысы из 2-й группы, павшей от пневмонии, обнаружили опухоль в почке.
В течение последующих 70 дней во 2-й группе погибли еще 5 крыс и у всех обнаружены опухоли. Вследствие этого оставшиеся животные 1-й и 2-й групп были умерщвлены и исследованы. В 1-й группе новообразования выявлены у 6 из 10 крыс, а по 2-й — у 19 из 20, что составило 60 и 95% соответственно. У контрольных животных в этот срок опухоли отсутствовали (табл. 1).
Таблица 1
Индукция опухолей у крыс при ингаляционном воздействии смеси продуктов реакции
ДМ А и N0 ,
Группа животных Воздействие Суммарная доза ДМНА, мг Количество животных Время обнаружения первой опухоли, ДНИ
взятых в опыт после обнаружения первой опухоли абс. с % опухолью и СО -* « о о О. X о X о « et со злокачественной, %
1-Я Однократное 5 ч 9,0 11 10 6 60,0 30,0 30,0 270
2-я Пятикратное
по 2 ч 11,0 20 20 59 95,0 30,0 65.0 200
3-я Контроль — 30 — 0 0 0 0 —
Доза (D) рассчитана по формуле: D = V-t n-c, где V— количество вдыхаемого воздуха (в м3/ч), равное 0,008; I — время экспозиции (в ч); п — число экспозиций; с—концентрация ДМНА в камере (в мг/м3).
Таблица 2
Распределение опухолей по органам и их гистоморфологическая характеристика
Почки Печень
Группа ж нотных я я ■ о Н X СО Z О X адено-саркома гипернефрома очаговая пролиферация СО а • о Н X СО а о S в « a s о и
£ S - <в 5 5е* п « ч се а a к и и а
1-я 2 1 3 6
2-я 4 5 16* 1 4 1 2 1 34
* В 1 случае опухоль метастазировала в легкое.
У крыс обеих групп опухоли локализовались преимущественно в почках (табл. 2), причем у крыс 2-й группы, как правило, поражались обе почки. Новообразования в печени отмечены лишь у 4 животных. Наличие новообразований в почках и печени, их гистоморфогенез характерны для ДМНА (И. Н. Швембергер, 1965; В. В. Бенеманский и Н. Н. Литвинов; Г. Е. Моисеев и В. В. Бенеманский; Magee и Barnes) и еще раз свидетельствуют об образовании этого соединения из продуктов реакций ДМА и N02.
Обращает на себя внимание более злокачественное течение процесса опухолеобразования при фракционированном воздействии (2-я группа), чем при однократном. Об этом свидетельствуют значительное увеличение частоты опухолей злокачественных форм, уменьшение времени индукции бластом и показатель множественности опухолевых узлов на 1 животное (во 2-й группе 1,55, в 1-й — 1,0). Гистоморфологическое многообразие опухолей также указывает на более выраженный бластомогенный процесс у животных при вдыхании смеси продуктов реакции ДМА и NOz при повторном воздействии.
Таким образом, результаты проведенных исследований совпадают с литературными данными (К. К. Душутин, Э. Д. Сопач; К. Бретшнайдер и соавт.) и указывают на образование высокотоксичного и бластомогенного соединения ДМНА при взаимодействии ДМА и N02 в обычных условиях внешней среды.
Доказательством данного положения служат как аналитическое определение его в реакционной камере, так и типичное токсическое поражение печени и индукция опухолей в печени а почках, выявленные у животных в эксперименте.
Выводы
1. При вдыхании смеси продуктов реакции паров ДМА и NOz в обычных условиях у экспериментальных животных развивалась картина острого токсического поражения печени с развитием обширных центролобуляр-ных некрозов, характерных для интоксикации ДМНА.
2. У животных, вдыхавших смесь паров ДМА и N02 и переживших острое отравление, в последующие сроки наблюдения выявлены опухоли печени и почек.
3. Фракционное воздействие смеси паров ДМА и N02 оказывает более опасное в бластомогенном отношении действие, чем однократная ингаляция этих веществ.
ЛИТЕРАТУРА Берстон М. Гистохимия ферментов. М., 1965.
Бенеманский В. В., Литвинов Н. Н. — Арх. пат., 1969, № 10, с. 79—84. Боговский П. А. — В кн.: Экспериментальная и клиническая онкология. Таллин, вып. 2, с. 5—16.
Бретшнайдер К., Хорн К., Матц Й. — Гиг. и сан., 1977, № 7, с. 86—87. Душутин К. К.. Сопач Э. Д. — Там же, 1976, № 7. с. 14—19. Ильницкий А. П., Власенко Н. JI. — Вопр. онкол., 1977, № 1, с. 99—106. Меги П., Бернес Т. — В кн.: Успехи в изучении рака. М., 1971, т. 10, с. 243. Моисеев Г. Е., Бенеманский В. В. — Вопр. онкол., 1975, № 6, с. 107—109. Пирс Э. Гистохимия. М., 1962.
Прусаков В. М., Душутин К. К., Ладыгина И. Н. и др. — Гиг. и сан.,1976, № 5, с. 16-18.
Сметанин Э. Е. — В кн.: Некоторые итоги изучения загрязнения внешней среды
канцерогенными веществами. Под ред. Л. М. Шабада. М., 1972, с. 98—102. Шабад Jl. М. О циркуляции канцерогенов в окружающей среде. М., 1973. Шеембергер И. Н. —В кн.: Цитология злокачественного роста. М.—Л., 1963, с. 76—85. Швембергер И. Я. — Вопр. онкол., 1965, № 1, с. 34—39. Bicker V., Osske Т. — Arch. Geschwulstforsch, 1974, Bd 43, S. 244—249. Ender F., Havre G., Helgebostad A. et al. — Naturwissenschaften, 1964, Bd 51, S. 637— 642.
Koppang N. — Am. J. Path., 1974, v. 74, p. 95—108. Liynski W— Ambio, 1976, v. 5, p. 67—72.
Magee P. И., Barnes J. M. — J. Path. Bact., 1962, v. 84, p. 19—31. Sander Т., Schweinsberg F., La Bar T. et al. — Gann. Monogr. Cancer Res., 1975, № 17, p. 145—160.
Поступила 27/1II 1979 г.
BIOLOGIC ACTION ON ANIMALS OF THE REACTION PRODUCTS OF DIMETHYL AMINE AND NITROGEN DIOXIDE WITH SHORT-TERM
EXPOSURE
V. V. Benemansky, V. M. Prusakov, and К■ К. Dushutin
Within the first few days after a single 5-hr exposure (continuous exposure regimen) or 5 exposures of 2 hr each (discontinuous exposure regimen) to a mixture of vapors of the reaction products of the title compounds, noninbred white rats developed lesions in internal organs very similar to those typical of poisoning by dimethyl nitrosamine. Six and a half to nine months postexposure, kidney and/or liver tumors were found to have developed in 60 % of the rats on the continuous exposure regimen and in 95 % of those on the discontinuous exposure regimen. An analysis revealed dimethyl nitrosamine in the reaction products.
УДК 615.917*539.3.015.1
M. JI. Красовицкая, В. H. Бездворный, Н. Е. Айнбиндер
СВЯЗЬ ПАРАМЕТРОВ ОСТРОЙ ТОКСИЧНОСТИ ПОЛИЗАМЕЩЕННЫХ БРОМБЕНЗОЛА С ИХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ И ЭЛЕКТРОННОЙ СТРУКТУРОЙ
Пермский медицинский институт
Изучение токсичности имеющихся и вновь вводимых в производство, народное хозяйство и быт химических веществ, научное обоснование профилактических мероприятий по охране здоровья трудящихся и защите биосферы от их вредного влияния являются одной из актуальных задач токсикологии. Необходима разработка быстрых, дешевых и гигиенически эффективных методов предварительного определения токсичности химических веществ. Применяемые в настоящее время методы скоростного исследования токсичности соединений и предварительного определения различных показателей токсичности основаны на установлении корреляционных связей между физико-химическими свойствами соединений и различными показателями токсичности (Е. И. Люблина и В. А. Филов). Однако поскольку корреляционные соотношения получают на основе данных по большому числу органических веществ, относящихся к различным классам химических соединений, использование таких корреляционных соотношений часто оказывается затруднительным, а результаты прогнозов неточными.
Целью настоящей работы являлось выявление корреляционных связей между острой токсичностью определенного класса броморганнческих со-
