CC BY
60
© Коллектив авторов, 2009 г. УДК 612.119-089.843-08:615.874
М. А. Кучер, О. В. Голощапов, Б. А. Ганапиев, Б. В. Афанасьев
НУТРИТИВНАЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ У ПАЦИЕНТОВ С ТРАНСПЛАНТАЦИЕЙ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Кафедра гематологии, трансфузиологии и трансплантологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета имени академика И. П. Павлова
ТГСК - это современное и эффективное лечение гематологических, аутоиммунных, генетических заболеваний и солидных опухолей, основанное на проведении высокодозной химиолучевой терапии и последующей инфузии гемопоэтических стволовых клеток [45, 63].
Основной механизм терапевтического эффекта ТГСК заключается в способности стволовой плюрипотентной клетки к самообновлению и дифференцировке, что приводит к созданию нового полноценного костномозгового кроветворения в случаях его повреждения или дефектов.
В последние 20 лет метод ТГСК активно развивается и в настоящее время является хорошо организованной процедурой, проводимой в мире тысячам больных ежегодно, естественно, со своим набором неизбежных и возможных осложнений [45]. В табл. 1 представлены заболевания, при которых показано проведение ТГСК [15, 61, 63].
трансплантации. Проведение аллоТГСК предполагает трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) донора пациенту. Наилучшие результаты достигаются при трансплантации от родственного ИЬЛ-совместимого донора, но только 30 % пациентов имеют таких доноров. При отсутствии родственного донора (сиблинга) может применяться трансплантация от ИЬЛ-совместимого неродственного донора.
При аутоТГСК в качестве источника ГСК применяются собственные аутологичные ГСК после проведения вы-сокодозной химиолучевой терапии (режима кондиционирования). Основным преимуществом аутоТГСК является отсутствие иммунологических осложнений в виде «реакции трансплантат против хозяина» (РТПХ), что ведет к более низкой смертности и низким финансовым затратам при лечении [15, 18]. Недостатками метода являются возможность контаминации трансплантата опухолевыми клетками, более высокий риск рецидивов и отсутствие эффекта «трансплантат против опухоли» [3, 38, 61]. Нерешенной на сегодняшний день проблемой является отсутствие эффективного метода эрадикации опухолевых клеток из трансплантата. В последние годы активно развиваются еще два вида трансплантации - использование пуповинной крови и гаплоидентичная ТГСК, которые могут быть методом выбора при отсутствии возможности проведения аллоТГСК от родственного или неродственного донора [20, 22, 60]. В табл. 2 представлены характеристика и критерии проведения аллоТГСК и аутоТГСК [45, 61].
ИСТОЧНИКИ ГЕМОПОЭТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
Главным условием проведения ТГСК является выбор источника и получение стволовых клеток. В настоящее время используются ГСК костного мозга, периферической крови и ГСК пуповинной крови.
Классическим источником ГСК является костный мозг, который получают путем множественных аспираций из
Таблица 1
Показания к проведению трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
ВИДЫ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ГЕМОПОЭ-ТИЧЕСКИХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК
На сегодняшний день основными видами ТГСК являются аллогенная (аллоТГСК) и аутологичная (аутоТГСК)
Онкогематологические заболевания Онкологические заболевания Другие заболевания
Острый миелобластный лейкоз Рак молочной железы Неонкологические заболевания:
Хронический миелобластный лейкоз Карцинома яичка апластическая анемия
Острый лимфобластный лейкоз Рак яичника
Хронический лимфолейкоз Рак шейки матки Иммунодефицитные нарушения:
Миелопролиферативные заболевания Глиома тяжелый комбинированный иммунодефицит;
Миелодиспластический синдром Мелкоклеточный рак легкого синдром Вискотта-Олдрича;
Множественная миелома Немелкоклеточный рак легкого синдром Чидиака-Хигаси
Неходжкинская лимфома
Лимфома Ходжкина Солидные опухоли: Врожденные и наследственные заболевания:
нейробластома; серповидно-клеточная анемия;
опухоль Вильмса; бета-талассемия;
саркома Юинга; инфантильный злокачественный остеопетроз;
мягкотканая саркома; болезнь Гоше;
опухоли мозга инфантильная метахроматическая лейкодистрофия;
Х-сцепленная адренолейкодистрофия;
анемия Фанкони;
анемия Блэкфана-Даймонда;
ночная пароксизмальная гемоглобинурия;
врожденные метаболические нарушения;
Другие:
амилоидоз;
рассеянный склероз;
аутоиммунные расстройства
V*/
ч СПбГМУ
Критерий
Ограничение по возрасту
Первичные трудности при получении трансплантата
Наиболее серьезное осложнение
Применение при неонкологических заболеваниях
Противоопухолевый эффект вводимых клеток
крыльев подвздошных костей под местной, перидуральной или общей анестезией [52].
Сбор ГСК периферической крови осуществляется в результате их мобилизации с помощью колониестимули-рующих факторов (фильграстим, лено-грастим) или химиопрепаратов (цикло-фосфан и др.) или их комбинации с последующей процедурой афереза [39].
Трансплантация пуповинной крови (ТПК) - это инфузия ГСК реципиенту, собранных из пуповинной и плацентарной крови непосредственно сразу после процесса родов. По сравнению с ГСК костного мозга, клетки пуповинной крови являются менее зрелыми, имеют более высокую про-лиферативную активность и менее выраженную экспрессию антигенов НЬА-системы [66]. Клетки пуповинной крови в качестве источника стволовых клеток используются в случаях, когда нет совместимого донора, а трансплантация срочно необходима из-за прогрессии заболевания [54]. Сравнительная характеристика различных источников ГСК для проведения ТГСК представлена в табл. 3.
ОСЛОЖНЕНИЯ ТГСК, ОКАЗЫВАЮЩИЕ ВЛИЯНИЕ НА НУТРИТИВНЫЙ СТАТУС
Одним из наиболее значимых факторов, оказывающих негативное влияние на анатомическую целостность и функциональные способности желудочно-кишечного тракта, является предтрансплантационный режим кондиционирования (высокодозная химиолучевая подготовка). Установлено, что при этом важную роль играет нутритивная поддержка, которая в существенной степени зависит как от режима кондиционирования, так и от вида трансплантации - при аутоТГСК необходимость в парентеральном питании возникает у 37 % больных, при аллоТГСК - у 92 % [14]. Это связано с тем, что при проведении аутоТГСК отмечаются только токсические осложнения режима кондиционирования - мукозит, желудочно-кишечная токсичность, вено-окклюзионная болезнь печени и др. При аллоТГСК, наряду с токсическими, присоединяется большое количество побочных эффектов, связанных с иммунологическим конфликтом между организмом реципиента и клетками трансплантата, проведением мощной иммуносупрессивной терапии, различными инфекционными осложнениями на фоне иммунодефицита.
Таблица 2
Сравнительная характеристика аллогенной и аутологичной ТГС
АллоТГС
40 55 лет
Поиск наиболее ИЬД-совместимого сиблинга или неродственного донора
РТПХ
Потенциально излечимы генетические и иммунологические заболевания
Доказано или возможно в большинстве случаев
АутоТГС
60 70 лет
Миелоэксфузия достаточного количества ГСК и не-контаминированных опухолью клеток
Рецидив основного заболевания
Неэффективна без генной терапии
Не доказано, но возможен циклоспорининдуцированный эффект "трансплантат против лимфомы" или "антилим-фома эффект" периферических стволовых клеток
основанием для назначения искусственного питания [12, 45, 69]. Несмотря на то, что проявления мукозита вариабельны, прием и усвоение пищи страдают максимально в течение 2-3 недель после ТГСК за счет возникновения анорексии, болевого синдрома, тошноты, рвоты, диареи, сниженной абсорбции питательных веществ, их потери через кишечник за счет нарушенного трансмембранного транспорта, особенно аминокислот и макро- (магний) и микронутриентов (цинк, селен) [12, 36, 45, 69].
Определены наиболее значимые факторы риска возникновения мукозита, к которым относятся режимы кондиционирования с тотальным облучением тела, высокодозным мелфаланом, бусульфаном и этопозидом, индекс массы тела более 25, наличие генотипа МТНРРЯ677ТТ, который ассоциируется с более выраженной токсичностью при терапии метотрексатом [41]. Факт наличия мукозита способствует повышению риска возникновения инфекционных осложнений, увеличению продолжительности лихорадки, длительности использования парентерального питания, наркотических анальгетиков, увеличению смертности в первые 100 дней после ТГСК и затрат на лечение [33].
Профилактика мукозита сводится к гигиене полости рта и применению местных антисептиков для предупреждения инфекционных осложнений, тогда как с лечебной целью используются препараты с анальгетическим эффектом, антиоксиданты, антиэметики и в последние годы -простогландин Е2, глутамин и фактор роста кератиноци-тов [42, 72].
Таблица
Сравнительная характеристика стволовых клеток костного мозга (СККМ), периферических стволовых клеток крови (ПСКК), клеток пуповинной
крови (ККП )
Мукозит и желудочно-кишечная токсичность
Мукозит и желудочно-кишечная токсичность возникают в среднем на 710-й день после химиолучевой терапии у 99 % больных, а мукозит 3-4 стадии -у 70 % пациентов с ТГСК, что является
Показатель СККМ ПСКК КПК
Среднее время 21-е сутки 14-е сутки 28-е сутки
приживления [38]
Риск и тяжесть Высокий Высокий Снижен [14, 54]
РТПХ
Риск контаминации Повышенный [34] Сниженный [34] Отсутствует
трансплантата опу-
холевыми клетками
Прочее Более трудная и Более быстрое вос- Малое количество
травматичная мето- становление мега- стволовых клеток
дика забора костного кариоцитарного [54]
мозга [52] ростка [40]
Острая «реакция трансплантат против хозяина»
Острая РТПХ является одним из главных осложнений, которое развивается у 30-60 % пациентов с аллоТГСК и возникает в среднем на 7-10-й день после трансплантации. При этом иммунокомпетентные клетки трансплантата поражают антигены, представленные на клетках реципиента. В результате преимущественно страдают эпителиальные клетки кожи, слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и мелкие желчные протоки печени [18]. Реже вовлекаются в патологический процесс слизистая рта, конъюнктива, роговица, легкие и экзокринные железы. Несмотря на то, что возникновение РТПХ считается благоприятным в плане эффекта «трансплантат против опухоли», это состояние характеризуется высокой летальностью [18].
Наиболее драматичные изменения нутритивного статуса наблюдаются при наличии острой РТПХ с поражением кишечника, печени и хронической РТПХ, которые характеризуются повышенными потребностями в энергии, недостаточностью функции желудочно-кишечного тракта в виде синдрома мальабсорбции и мальдигестии, сниженными детоксикационной и синтетической функциями печени.
Факторы риска развития РТПХ определяются степенью генетического различия между донором и реципиентом, несовместимостью по полу (донор - женщина, реципиент -мужчина), наличием аллоиммунизации (богатый транс-фузионный анамнез), источником стволовых клеток [31].
Профилактика и лечение РПТХ осуществляется с помощью различных комбинаций иммуносупрессантов (глюкокортикостероиды, ингибиторы кальциневрина -циклоспорин А, такролимус; ингибиторы интерлейкина 2 - даклизумаб (зенапакс); ингибиторы фактора некроза опухоли альфа - этанерцепт (энбрел), инфликсимаб (ре-микейд) и цитостатиков (метотрексат).
Веноокклюзионная болезнь печени (ВБП)
ВБП - это серьезное, а порой фатальное осложнение, возникающее в среднем на 14-28-й день после ТГСК в 20 % случаев и проявляющееся желтухой, увеличением веса, асцитом, задержкой натрия и жидкости, болезненной ге-патомегалией, гипербилирубинемией, повышением уровня трансаминаз, печеночной недостаточностью и энцефалопатией [28, 74]. ВБП гистологически характеризуется сужением и окклюзией печеночных венул, наряду с повреждением гепатоцитов в результате токсического эффекта химиотерапии [10]. Ряд авторов считают, что в основе симптоматики ВБП лежит истощение антиокси-дантой системы и токсическое действие метаболитов ци-тостатиков на синусоидальные эндотелиальные клетки, которые более чувствительны к лекарственным эффектам, чем гепатоциты, в то время как окклюзии венул может и не наблюдаться [28, 64].
Метаболические нарушения
ТГСК может оказывать негативное влияние на энергетический обмен, метаболизм белков, микро- и макронут-риентов. Основными проявлениями метаболических сдвигов у пациентов с ТГСК являются снижение общей кле-
точной массы тела, перераспределение жидкости за счет увеличения внеклеточной жидкости и уменьшения внутриклеточной, отрицательный азотистый баланс, нарушение толерантности к глюкозе, нарушение липидного обмена, недостаточность витаминов и микроэлементов [50].
Установлено, что при ТГСК потребность в энергии значительно возрастает и составляет 130-150 % от энергии основного обмена, однако точные уровни определить сложно, и у отдельных авторов они значительно разняться [43, 46, 55]. Отрицательный азотистый баланс практически всегда сопровождает ТГСК и бывает обусловлен кишечными потерями белка при рвоте и диарее, катабо-лическими процессами в скелетных мышцах на фоне основного заболевания, режимом кондиционирования и такими осложнениями, как сепсис и РТПХ [9, 46]. Изменения углеводного обмена сводятся к нарушению толерантности к глюкозе при использовании глюкокортикос-тероидов и циклоспорина, септических осложнениях, нарушении функции поджелудочной железы [3].
Нарушения липидного обмена в раннем посттрансплантационном периоде после ТГСК связаны с токсическим и иммуногенным поражением печени, неадекватной нутритивной поддержкой. Длительное использование циклоспорина и хроническая РПТХ с поражением печени часто приводят к повышению уровней холестерина и триглицеридов в позднем посттрансплантационном периоде [2, 5, 75]. Частой проблемой при ТГСК является дефицит микро- и макроэлементов, витаминов из-за сниженного поступления, повышенного расхода и потерь, являющихся эссенциальными для процессов репарации тканей, иммунных функций, гемопоэза [7, 47,59].
Показано, что недостаток цинка и меди - признак неблагоприятного прогноза у пациентов с ТГСК, большей вероятности и длительности эпизодов фебрильной лихорадки и частоты различных осложнений [9, 32, 46, 53, 58, 73, 78, 79].
НУТРИТИВНАЯ И МЕТАБОЛИЧЕСКАЯ ПОДДЕРЖКА
Некоторые осложнения режима кондиционирования (мукозит желудочно-кишечного тракта, веноокклюзион-ная болезнь печени, панцитопения и др.) и непосредственно ТГСК (РТПХ) связаны с высвобождением свободных радикалов, провоспалительных цитокинов и истощением запаса антиоксидантов. Вышеуказанное, наряду с инфекционными осложнениями, часто провоцирует развитие дефицита, дисбаланса питательных веществ и формирование белково-энергетической недостаточности, что ведет к более медленному выздоровлению, угрозе развития различных осложнений, увеличению летальности, увеличению расходов на лечение [1, 29, 38, 44, 48, 61]. Таким образом, проведение адекватного энтерального и парентерального питания является неотъемлемой частью лечения больных при ТГСК и, в конечном итоге, направлено как на снижение осложнений, связанных с проведением режима кондиционирования, так и самой ТГСК [38, 45].
V*/
ч СПбГМУ
Оценка нутритивного статуса
Для выбора наиболее подходящей стратегии искусственного питания необходимым условием является проведение комплексной оценки нутритивного статуса: анамнез и физикальное обследование, антропометрия (рост, масса тела, окружность плеча, толщина кожно-жировой складки над трицепсом, окружность мышц плеча), лабораторные (азотистый баланс, общий белок, альбумин, трансферрин, витамины, макро- и микроэлементы) и инструментальные исследования (измерение биоэлектрического импеданса, непрямая калориметрия) [8, 16]. Однако в настоящее время наиболее информативным методом является непрямая калориметрия, которая позволяет объективно и точно оценить энергетические потребности организма.
Потребности в энергии и нутриентах
Индивидуальный расход энергии зависит от уровня основного обмена, температуры окружающей среды, физической активности, термогенного эффекта пищи. Расчет энергетических потребностей у взрослых пациентов осуществляется с помощью уравнения Харриса-Бенедикта и непрямой калориметрии [6]. Хотя считается, что при разных видах трансплантации потребности в энергии различны, общепринято, что при ТГСК потребность возрастает на 130-150 % от основного расхода энергии и приблизительно составляет 30-35 ккал/кг/сутки для обеспечения адекватной жизнедеятельности организма [4, 43, 55]. Суточный рацион должен включать 15-20 % белков, жиров - около 30 % и не более 50 % углеводов от суточной энергетической потребности [48, 55, 79]. Важным обстоятельством является обеспечение повышенного уровня белка в схемах нутритивной поддержки - 1,5-2,0 г/кг/сут [48, 55]. С качестве источника небелковых калорий при парентеральном питании безопасно могут применяться жировые эмульсии, причем предпочтение отдается смеси средне- и длинно-цепочечных триглицеридов [45, 55]. Для детей и подростов младше 15 лет существует уравнение Сишо для расчета потребности в энергии [27]. К. А. Шп^аЫ-8шйЬ й а1. впервые применил метод непрямой калориметрии у детей
с ТГСК, внедрение этой технологии позволит проводить более точную оценку энергетических потребностей, учитывая различный расход калорий в зависимости от возраста и отклонений в нутритивном статусе [6]. В табл. 4 представлена потребность в основных нутриентах у детей и взрослых при проведении ТГСК [19, 48, 55].
Виды нутритивной поддержки
Основные виды искусственного питания, которые могут обеспечить положительный нутритивный баланс при проведении ТГСК, в настоящее время составляют энтераль-ное (включая сипинг) и парентеральное питание отдельно или в различных сочетаниях и низкомикробную диету.
В настоящее время существуют различные подходы к проведению нутритивной поддержки, особенно при возникновении кишечной формы РТПХ, учитывая риск инфекционных осложнений, диареи и травматизации слизистой оболочки. Большинство отделений и клиник трансплантации костного мозга придерживаются тактики «отдыхающего кишечника», однако имеются сведения об успешных результатах при сохранении энтерального питания, естественно, при соблюдении строгих правил [35, 51]. Полная отмена естественного питания имеет ряд недостатков в виде риска развития атрофии слизистой и дисфункции желудочно-кишечной системы [71].
На сегодняшний день общепринятым методом является применение парентерального питания у пациентов с ТГСК, однако в попытках осуществить более физиологичное питание, улучшить метаболизм клеток организма, функцию желудочно-кишечного тракта и уменьшить стоимость лечения все более широкое распространение получает метод энтерального питания. Потенциальные достоинства энтерального питания включают предотвращение атрофии слизистой и поддержание барьерной функции кишки, что приводит к уменьшению колонизации патогенами и снижению риска возникновения сепсиса; улучшение интестинальной перфузии; стимуляцию перистальтики; уменьшение стоимости лечения [13, 38, 78, 80]. В табл. 5 представлены преимущества и недостатки различных видов питания [33, 71, 80].
Таблица 4
Потребность в основных нутриентах у взрослых и детей при проведении ТГС
Показатель Взрослые Дети
0 1,5 года 1,5 7 лет 7 15 лет
Жидкость, мл/кг 35 45 100 70 100 30 70
Энергия, ккал/кг 30 35 80 100 50 75 45 65
Уравнение Харриса Бенедикта Уравнение Сишо
Белки, г/кг 1,5 2,0 2,5 3,0 1,5 2,0 1,5 2,0
Жиры, г/кг 30 % от суточной энергии 1,0 4,0 2,0 4,0 до 4,0
Углеводы, г/кг до 50 % от суточной энергии 12,0 10,0 12,0 10,0
Азот/небелковые калории 1:150 1:150
Энтерально Парентерально Энтерально Парентерально
(вес менее 15 кг) <10кг >10кг
Цинк, мг/сут. 11 2,5 5,0 0,6 0,6 мкмоль/кг 0,4 мкмоль/кг
Медь, мг/сут. 0,9 0,3 0,5 0,087 0,3 мкмоль/кг 0,1 мкмоль/кг
Селен, мкг/сут. 55 20 60 2,33
Таблица
Сравнительная характеристика видов нутритивной поддержки: диета, энтеральное и парентеральное питание
Низкомикробная диета
Преимущества: предотвращение атрофии слизистой и поддержание барьерной функции кишки; поддержание ферментативной оси ЖКТ; психологический фактор естественного питания
Недостатки:
травматизация слизистой при поражении ЖКТ; риск инфекционных осложнений; риск развития диареи
Энтеральное питание/сипинг
Преимущества: предотвращение атрофии слизистой и подержание барьерной функции кишки; поддержание ферментативной оси ЖКТ; стимуляция перистальтики; меньшие финансовые затраты;
Недостатки:
развитие дефицита магния, фосфатов, цинка, селена; трудности применения при повреждении ЖКТ, диспепсии
Парентеральное питание
Преимущества: метод выбора при РТПХ кишечника III IV, ВБП; точный контроль вводимых нутриентов;
простота применения для медперсонала
Недостатки:
нефизиологичное питание; быстрое развитие метаболических осложнений при отсутствии мониторинга; депрессия аппетита, работы ферменных систем, моторики ЖКТ;
риск печеночной дисфункции при длительности питания более 30 суток; большие финансовые затраты
Основные методы оценки эффективности искусственного питания
Оценка эффективности искусственного питания представляется крайне затруднительной: иммунологические показатели неадекватны из-за основного заболевания и проведения химиотерапии, биохимические (общий белок, альбумин, трансферрин) недостаточно точно отражают изменения питательного статуса, антропометрические измерения могут подвергаться воздействию нарушений обмена жидкости и электролитов [49, 56, 67]. Оценка азотистого баланса затруднена в связи частым наличием рвоты и диареи [17]. Считающиеся относительно объективными быстро превращающиеся белки преальбумин и рети-нолсвязывающий белок могут рассматриваться как мониторы питательного статуса, однако следует учитывать их нестабильность при различных клинических состояниях (стресс, воспаление, повреждение печени и почек) [45].
Таким образом, в настоящее время не существует патогномоничного маркера определения эффективности нутритивной поддержки, и только оценка комплекса антропометрических и лабораторных показателей более или менее способна дать четкую картину проводимой терапии.
Специфические компоненты нутритивной поддержки
Наряду с основными компонентами искусственного питания, к которым относятся белки, жиры и углеводы, необходимо учитывать роль отдельных факторов, которые имеют специфическое значение при проведении ТГСК. К ним, в частности, относятся некоторые липиды и глутамин, которые в раннем посттрансплантационном периоде оказывают влияние на вероятность приживления трансплантата, частоту и тяжесть мукозита, РПТХ, ВБП - важных факторов, коррелирующих с общей выживаемостью после ТГСК. Эссенциальные жирные кислоты участвуют в синтезе биологических эффекторов иммунитета и воспаления, таких как простагландины и лей-
котриены [23, 35, 51, 65]. Можно предположить, что повышенный уровень арахидоновой кислоты и ее метаболитов - простагландина Е2 - плюс воздействие 6-триацилглицерола приводит к уменьшению интерлейкина 1 и фактора некроза опухоли, продуцируемого макрофагами, снижению синтеза антигенов основных комплексов гисто-совместимости, снижению Т-клеточ-ной активности, а также продукции ин-терлейкина 2 [23, 35, 51, 65].
Установлено, что жировые эмульсии обогащенные омега-3-жирными кислотами могут способствовать уменьшению осложнений в виде РТПХ и ВБП и снижают степень воспалительного ответа при сепсисе. Их эффекты основаны на уменьшении вазоконстрикции, агрегации тромбоцитов, влиянии на межклеточные сигнальные контакты, приводящие к ин-гибированию секреции цитокинов и ингибированию активации и дифференцировки лимфоцитов [23].
Принципы назначения искусственного питания содержащего глутамин основаны на том, что он является основным источником «топлива» для энтероцитов, кишеч-никассоциированной лимфоидной ткани, других ткане-зависимых и циркулирующих иммунных клеток, а также предотвращает или снижает токсическое воздействие на желудочно-кишечный тракт за счет поддержания концентрации глутатиона [51]. Глутамин - классическая неэс-сенциальная аминокислота, которая является ключевым субстратом в метаболических процессах, включающих межорганный транспорт азота, синтез белков и нуклеиновых кислот, глюконеогенез и кислотно-основной гомео-стаз [57, 67]. В норме глутамин синтезируется в мышечной ткани из заменимых аминокислот, большей частью разветвленных и глюкозы. Известно, что глутамин влияет на более быстрое восстановление лимфоцитов после ТГСК, тем не менее увеличения частоты острой РТПХ не установлено. Кроме того, в его присутствии наблюдается более эффективный ответ на использование колониести-мулирующих факторов, что способствует снижению периода нейтропении и риска возникновения инфекционных осложнений [33].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Таким образом, нутритивная поддержка является неотъемлемой частью в терапии пациентов с ТГСК. Обусловленные режимами кондиционирования и иммунологическим конфликтом при аллоТГСК метаболические нарушения и желудочно-кишечной токсичности, наряду с инфекционными осложнениями, часто провоцируют развитие дефицита и дисбаланса питательных веществ, витаминов, макро- и микронутриентов. Также способствуют формированию белково-энергетической недостаточности, что, в конечном итоге, ведет к более медленному
выздоровлению и угрозе развития различных осложнений, снижению общей выживаемости, увеличению расходов на лечение.
Не решенной на данный момент проблемой остается мониторинг эффективности питательной поддержки. Однако с внедрением в общую практику метода непрямой калориметрии для оценки необходимого количества энергии станет возможным осуществлять более точный контроль за процессами метаболизма и адекватно проводить нутритивную терапию. Особое внимание должно уделяться обмену макро- (магний) и микронутриентов (цинк, медь, селен), веществ, которые участвуют в работе анти-оксидантной системы, процессах репарации и регенерации тканей.
Парентеральное питание остается в настоящее время основным методом терапии, однако отмечается тенденция увеличения применения естественного и энтерального питания в схемах нутритивной поддержки, проведения лечебной физкультуры в наиболее раннем периоде после ТГСК.
Перспективным направлением является также использование препаратов, которые обладают специфическими свойствами, к ним относятся глутамин, омега-3-жир-ные кислоты, аргинин, таурин, которые способны моделировать процессы цитопротекции и воспаления при сепсисе и РТПХ.
Таким образом, применение различных программ энтерального и парентерального питания, мониторинг и коррекция состава микро- и макроэлементов являются важными составляющими в улучшении переносимости ТГСК и отдаленных результатов лечения.
ЛИТЕРАТУРА
1. Австрийское общество клинического питания. Рекомендации по парентеральному и энтеральному питанию для взрослых. -2003. - C. 37-57.
2. Бахман, А. Искусственное питание : Справочное руководство по энтеральному и парентеральному питанию / А. Бахман. -М, 2001. - C. 11-21.
3. Волкова, М. А. Клиническая онкогематология : рук-во для врачей / М. А. Волкова. - М., 2007. - C. 912-958.
4. Луфт, В. М. Клиническое питание в интенсивной медицине. Практическое руководство / В. М. Луфт, А. Л. Костюченко. - СПб., 2002. - C. 6-173.
5. Парентеральное питание в интенсивной терапии и хирургии : метод. реком. Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации. - М., 2006. - C. 3-45.
6. Протокол трансплантации гемопоэтических клеток у детей / НИИ Детской гематологии. Российская детская клиническая больница. - М., 2000. - С. 1-54.
7. Соботка, Л. Материалы лекций для курсов Европейской ассоциации парентерального и энтерального питания. Основы клинического питания / Л. Соботка. - Петрозаводск, 2004. - C. 34-45.
8. Aggett, P. J. A. Trace elements in human health / P. J. A. Aggett // Practitioner. - 1984. - Vol. 228. - P. 935-938.
9. Antila, H. M. Serum trace element concentrations and iron metabolism in allogeneic bone marrow transplant recipients / H. M. Antila [et al] // Ann Med. - 1992. - Vol. 24. - P. 55-59.
10. Apperly, J. The EBMT handbook. Hematopoietic stem cell transplantation / J. Apperly [et al]. - 5th ed. - 2008. - P. 164-171.
11. Armitage, J. O. Bone marrow transplantation / J. O. Armitage // N. Engl. J. Med. - 1994. - Vol. 330. - P. 827-838.
12. Ballen, K. K New trends in umbilical cord blood transplantation / K. K. Ballen // Blood. - 2005. - Vol. 105. - P. 3786-3792.
13. Bearman, S. I. Toxicity of drugs used in stem cell transplantation regimens / S. I. Bearman // K. Atkinson. Clinical Bone Marrow and Blood Stem Cell Transplantation. - Boston, 2000. - P. 829.
14. Blijlevens, N. M. Mucosal barrier injury : biology, pathology, clinical counterparts and consequences of intensive treatment for haematological malignancy : an overview / N. M. Blijlevens [et al] // Bone Marrow Transplant. - 2000. - Vol. 25. - P. 1269-1278.
15. Bociek, R. G. Bone marrow transplantation - current concepts / R. G. Bociek, D. A. Stewart, J. O. Armitage // J. Investig. Med. -1995. - Vol. 43. - P. 127-135.
16. Bogden, J. D. Zinc and immunocompetence in the elderly : baseline data on zinc nutriture and immunity in unsupplemented subjects / J. D. Bogden [et al] // Am. J. Clin. Nutr. - 1987. - Vol. 46. -P. 101-109.
17. Buehman, A. The role of g1utamine : counterpoint / A. Buehman // Nutr. Clin. Pract. - 2003. - Vol. 18. - P. 391-396.
18. Cairo, M. S. Placental and/or umbilical cord blood : an alternative source of hematopoietic stem cells for transplantation into unrelated recipients / M. S. Cairo, J. E. Wagner // Blood. - 1997. - Vol. 90. -P. 4665-4678.
19. Charuhas, P. M. Hematopoietic Stem Cell Transplantation : Nutrition Care Criteria / P. M. Charuhas. - 2nd ed. - Seattle, 2002. -P. 195-197.
20. Cheney, C. L. Body composition changes in marrow transplant recipients receiving total parenteral nutrition / C. L. Cheney [et al] // Cancer. - 1987. - Vol. 59. - P. 1515-1519.
21. Deeg, H. J. Graft versus host disease : patho-physiological and clinical aspects / H. J. Deeg, R. Storb // Annu Rev Med. - 1984. -Vol. 35. - P. 11-24.
22. DeLeve, L. D. Dacarbazine toxicity in murine liver cells. A model of hepatic endothelial injury and glutathione defense / L. D. DeLeve // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1994. - Vol. 268. -P. 1261-1270.
23. Fischer, A. Role of prostaglandin E2 in the induction of nonspecific T lymphocyte suppressor activity / A. Fischer, A. Durandy, C. Griscelli // J. Immunol. - 1982. - Vol. 126 - P. 1452-1455.
24. Forchielli, M. L. Total parenteral nutrition in bone marrow transplant : what is the appropriate energy level? / M. L. Forchielli [et al] // Oncology. - 2003. - Vol. 64. - P. 7-13.
25. Gianni, A. M. Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor to harvest circulating hematopoietic stem cells for autotransplantation / A. M. Gianni [et al] // Lancet. - 1989. - Vol. 2. -P. 580-585.
26. Gluckman, E. Outcome of cord blood transplantation from related and unrelated donors. Eucord Transplant Group and the European Blood and Marrow Transplantation group / E. Gluckman [et al] // N. Engl. J. Med. - 1997. - Vol. 337. - P. 373-381.
27. Guidelines for Preventing Opportunistic Infections Among Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients Recommendations of CDC, the Infectious Disease Society of America, and the American Society of Blood and Marrow Transplantation October 20, 2000. -2000. - № 49 (RR10). - P. 1-128.
28. Guiot, H. F. L. Protein loss during acute graft versus host disease : diagnostic and clinical significance / H. F. L. Guiot [et al] // Eur. J. Haematol. - 1987. - Vol. 24. - P. 55-67.
29. Hallbook, T. Serum zinc and healing of venous leg ulcers / T. Hallbook, E. Lanner // Lancet. - 1972. - Vol. 2. - P. 780-782.
30. Harris, K P. G. Alterations in lipid and carbohydrate metabolism attributable to cyclosporin A in renal transplant patients / K. P. G. Harris [et al] // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed). - 1986. - Vol. 292. - P. 16.
31. Herrmann, V. M. Nutrition support in bone marrow transplant recipients / V. M. Herrmann, P. J. Petruska // Nutr. Clin. Pract. - 1993. -Vol. 8. - P. 19-27.
32. Imataki, O. Nutritional support for patients suffering from intestinal graft-versus-host disease after allogeneic hematopoietic stem
cell transplantation / O. Imataki [et al] // Am. J. Hematol. - 2006. - Vol. 81. - P. 747-752.
33. Jones, R. J. Venoocclusive disease of the liver following bone marrow transplantation / R. J. Jones [et al] // Transplantation. -1987. - Vol. 44. - P. 778-783.
34. Keenan, A. M. Nutritional support of the bone marrow transplant patient / A. M. Keenan // Nurs. Clin. North. Am. - 1989. -Vol. 24. - P. 383-393.
35. Kunkel, S. L. Modulation of macro-phage-derived interleukin-1 and tumor necrosis factor by prostaglandin E2 / S. L. Kunkel [et al] // Adv. Prostaglandin. Thromboxane Leukot. Res. - 1982. - Vol. 9. -P. 331-339.
36. Levine, J. E. Etanercept plus methylprednisolone as initial therapy for acute graft-versus-host disease / J. E. Levine [et al] // Blood. - 2008. - Vol. 111. - P. 2470-2475.
37. Lipkin, A. C. Nutrition issues in hematopoietic stem cell transplantation : state of the art : Invited Review / A. C. Lipkin, P. Lenssen, B. S. Dickson // Nutrition in clinical practice. - 2005. - Vol. 20. -№ 4. - P. 423-439.
3 8. Locatelli, F. Factors associated with outcome after cord blood transplantation in children with acute leukemia / F. Locatelli [et al] // Blood. - 1999. - Vol. 93. - P. 3662-3671.
39. Luger, S. M. Noninfectious complications of bone marrow transplantation / S. M. Luger, E. A. Stadmauer // Acute rheumatic and immunological diseases. Management of the critically ill patient. -N.-Y., 1994. - P. 239-256.
40. McDonald, G. B. The human gastrointestinal tract after allogeneic marrow transplantation / G. B. McDonald, G. E. Sale // The pathology of bone marrow transplantation. - N.-Y, 1984. - P. 77-103.
41. McDonald, G. B. Liver disease after human marrow transplantation / G. B. McDonald [et al] // Semin Liver Dis. - 1987. -Vol. 7. - P. 210-229.
42. McDonald, G. B. Cyclophosphamide metabolism, liver toxi-city, and mortality following hematopoietic cell transplantation / G. B. McDonald [et al] // Blood. - 2003. - Vol. 101. - № 5. -P. 2043-2048.
43. Milligan, D. W. Vitamin B12 absorption after allogeneic bone marrow transplantation / D. W. Milligan, A. Quick, D. L. Barnard // J. Clin. Pathol. - 1987. - Vol. 40. - P. 1472-1474.
44. Muscaritoli, M. Biochemical indices may not accurately reflect changes in nutritional status after allogeneic bone marrow transplantation / M. Muscaritoli [et al] // Nutrition. - 1995. - Vol. 11. -P. 433-436.
45. Muscaritoli, M. Nutritional and metabolic support on patients undergoing bone marrow transplantation : review article / M. Muscaritoli [et al] // Am. Jour. of Clinical Nutrition (Bethesda MD). - 2002. -Vol. 75. - № 2. - P. 183-190.
46. Nemunaitis, J. High cyclosporin concentrations after bone marrow transplantation associated with hypertriglyceri-daemia / J. Nemunaitis, H. J. Deeg, G. C. Yee // Lancet. - 1986. - Vol. 2. -P. 744-745.
47. Papadopoulou, A. Enteral nutrition after bone marrow transplantation / A. Papadopoulou [et al] // Archives of disease in childhood. - 1997. - Vol. 77. - № 2. - P. 131-136.
48. Papadopoulou, A. Diagnosis and clinical associations of zinc depletion following bone marrow transplantation / A. Papadopoulou [et al] // Arch Dis Child. - 1996. - Vol. 74. - P. 328-331.
49. Piccirillo, N. Glutamine-enriched parenteral nutrition after autologous peripheral blood stem cell transplantation : effect on immune reconstitution and mucositis / N. Piccirillo [et al] // Hematologica. -2003. - Vol. 88. - P. 192-200.
50. Raine, A. E. G. Increased plasma LDL cholesterol after renal transplantation associated with cyclosporin immunosoppression / A. E. G. Raine [et al] // Transplant Proc. - 1987. - Vol. 19. - P. 1820-1821.
51. Rappaport, R. S. Prostaglandin E inhibits the production of human interleukin 2 / R. S. Rappaport, G. R. Dodge // J. Exp. Med. -1982. - Vol. 155. - P. 943-948.
52. Rieter, A. Chemotherapy in 998 unselected childhood acute lymphoblastic leukemia patients. Results and conclusions of the multicenter trial ALL-BFM 86 / A. Rieter [et al] // Blood. - 1994. -Vol. 84. - P. 3122-3133.
53. Ringwald-Smith, K. A. Transplantation in children. Energy expenditure in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation / K. A. Ringwald-Smith // Bone Marrow Transplantation (Basingstoke). - 2002. - Vol. 30. - № 2. - P. 125-130.
54. Robien, K. Predictors of oral mucositis in patients receiving hematopoietic cell transplants for chronic myelogenous leukemia / K. Robien [et al] // J. Clin. Oncol. - 2004. - Vol. 22. - P. 1268-1275.
55. Rovelli, A. Severe lactic acidosis due to thiamine deficiency after bone marrow transplantation in a child with acute monocytic leukemia / A. Rovelli [et al] // Haematologica. - 1989. - Vol. 7. -P. 227-232.
56. Sanders, T. Molecular basis of human nutrition / T. Sanders, P. Emery. - 2003. - P. 68-71.
57. Schloerb, P. R. Total parenteral nutrition with glutamine in bone marrow transplantation and other clinical applications (a randomized double blind study) / P. R. Schloerb. M. Amare // J. Parenter. Enteral. Nutr. - 1993. - Vol. 17. - P. 407-413.
58. Seashore, J. H. Nutritional support of children in the intensive care unit / J. H. Seashore // Yale J. Biol. Med. - 1984. - Vol. 57. -P. 111-134.
59. Sefcick, A. Naso-jejunal feeding in allogeneic bone marrow transplant recipients : results of a pilot study / A. Sefcick [et al] // Bone Marrow Transplant. - 2001. - Vol. 28. - P. 1135-1139.
60. Sharp, J. G. Outcome of high-dose therapy and autologous transplantation in non-Hodgkin's lymphoma based on the presence of tumor in the marrow or infused hematopoietic harvest / J. G. Sharp [et al] // J. Clin. Oncol. - 1996. - Vol. 14. - P. 214-219.
61. Sheridan, W. P. Effects of peripheral blood cells mobilized by filgastim (G-CSF) on platelet recovery after high dose chemotherapy / W. P. Sheridan [et al] // Lancet. - 1992. - Vol. 339. - P. 640-649.
62. Shimazaki, C. Non-T-cell-depleted HLA haploidentical stem cell transplantation in advanced hematologic malignancies based on the feto-maternal michrochimerism / C. Shimazaki [et al] // Blood. -2003. - Vol. 101. - P. 3334-3336.
63. Slavin, S. New strategies for bone marrow transplantation / S. Slavin // Curr Opin Immunol. - 2000. - Vol. 12. - P. 542-551.
64. Smedmyr, B. Impaired glucose tolerance after autologous bone marrow transplantation / B. Smedmyr [et al] // Bone Marrow Transplant. - 1990. - Vol. 6. - P. 89-92.
65. Snyder, D. S. Prostaglandins modulate macrophage la expression / D. S. Snyder, D. I. Beller, E. R. Unanue // Nature. - 1982. - Vol. 299. -P. 163-165.
66. Sonis, S. T. Oral mucositis and the clinical and economic outcomes of hematopoietic stem-cell transplantation / S. T. Sonis [et al] // J. Clin. Oncol. - 2001. - Vol. 19 - P. 2201-2205.
67. Souba, W. W. Intestinal glutamine metabolism and nutrition / W. W. Souba // J. Nutr. Biochem. - 1993. - Vol. 4. - P. 2--9.
68. Spielberger, R. Palifermin for oral mucositis after intensive therapy for hematologic cancers / R. Spielberger [et al] // N. Engl. J. Med. - 2004. - Vol. 351. - P. 2590-2598.
69. Spitzer, T. R. Haploidentical stem cell transplantation : the always present but overlooked donor / T. R. Spitzer // Hematology. -2005. - P. 390-395.
70. St. Jude Children's Research Hospital / Clinical Practice Guidelines. - 2003 ; 2005 ; 2006.
71. Strasser, S. I. Gastrointestinal and hepatic complications / S. I. Strasser, G. B. McDonald // K. G. Blume, S. J. Forman, F. R. Applebaum. Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. - 3rd ed. -Oxford, 2004. - P. 769-810.
72. Subbarao, G. Incidence, etiology, and risk factors for liver dysfunction in children following hematopoietic stem cell transplantation / G. Subbarao [et al] // Pediatric Transplantation. -2006. -Vol. 10. - P. 682-689.
73. Szeluga. D. J. Energy requirements of parenterally fed bone marrow transplant recipients / D. J. Szeluga [et al] // J. Patenter. Enteral. Nutr. - 1985. - Vol. 9. - P. 139-143.
74. Tartarone, A. Role of parenteral nutrition in cancer patients undergoing high-dose chemotherapy followed by autologous peripheral blood progenitor cell transplantation / A. Tartarone [et al] // Tumori. -2005. - Vol. 91. - P. 237-240.
75. Taskinen, M. Skeletal muscle protein reserve after bone marrow transplantation in children / M. Taskinen, U. M. Saarinen // Bone Marrow Transplantation. - 1996. - Vol. 18. - P. 937-941.
76. Thomas, E. D. Technique for human marrow grafting / E. D. Thomas, R. Storb // Blood. - 1970. - Vol. 36. - P. 507-515.
77. Uckan, D. Serum zinc and alkaline phosphatase values in pediatric bone marrow transplantation patients / D. Uckan [et al]
// Pediatr. Hematol. Oncol. - 2003. - Vol. 20. - № 4. -P. 265-271.
78. Uderzo, C. Total parenteral nutrition and nutritional assessment in leukaemic children undergoing bone marrow transplantation / C. Uderzo [et al] // Eur. J. Cancer. - 1991. - Vol. 27. - P. 758-762.
79. Weisdorf, S. Total parenteral nutrition in bone marrow transplantation : a clinical evaluation / S. Weisdorf [et al] // J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr. - 1984. - Vol. 3. - P. 95-100.
80. Weisdorf, S. A. Graft versus host disease of the intestine : a protein losing enterophathy characterized by fecal alpha-1-anti-trypsin / S. A. Weisdorf [et al] // Gastroenterology. - 1983. - Vol. 85. -P. 1076-1081.
81. Ziegler, T. R. Glutamine supplementation in bone marrow transplantation / T. R. Ziegler // Br. J. Nntr. - 2002. - Vol. 87. - P. 9-15.
Издательство СПбГМУ
имени академика И. П. Павлова
специализируется на издании медицинской, научной и учебной литературы
Имея в своем составе квалифицированных художественных и научных редакторов, располагая современной полиграфической базой, издательство СПбГМУ может подготовить к печати и издать монографии, брошюры, медицинские журналы, буклеты и другую полиграфическую продукцию, подготовить оригинал-макет любой сложности.
Издательство СПбГМУ принимает заказы на публикацию рекламных объявлений в медицинских журналах и книгах, выпускаемых издательством.
Выпускаемая литература реализуется через магазин и киоск издательства.
Предварительную информацию об условиях оформления, выполнения и оплаты заказов можно получить по адресу:
197089, Санкт-Петербург, улица Льва Толстого, 6/8
Издательство СПбГМУ имени академика И. П. Павлова
Телефон: (812) 234-27-78
