CC BY
219
ф
г
ОБЗОРЫ
Для корреспонденции
Васильев Андрей Валериевич - доктор биологических
наук, профессор, ведущий научный сотрудник
лаборатории метаболомного и протеомного анализа
ФГБУ «НИИ питания» РАМН
Адрес: 109240, г. Москва, Устьинский пр., д. 2/14
Телефон: (495) 698-53-90
E-mail: [email protected]
А.В. Васильев, Н.Э. Шаранова, С.Н. Кулакова
Нутриметаболомика - новый этап развития биохимии питания. Роль нутрилипидомных исследований
#
Nutrimetabolomics -the new stage of biochemistry of nutrition. The role of nutrilipidomic analysis
A.V. Vasilyev, N.E. Sharanova, S.N. Kulakova
In this review, in the light of current trends in the development of nutritional science and nutritional biochemistry the key directions associated with complex comprehensive study of metabolic processes in the body are discussed. We highlight the development of lipidomic researches and formation of nutrilipidomic analysis. We review the role of different lipids, including rn-3 and rn-6 PUFAs, in mechanism of protein expression, the nature of lipid-protein interactions, and the signaling function of lipids. Since PUFAs influence the increase of peroxide oxidation of lipids, this review summarizes current methodology used to estimate the oxidative stress. Key words: biochemistry, nutrition, nutrimetabolomic, nutrilipidomic, PUFAs
ФГБУ «НИИ питания» РАМН, Москва
Institute of Nutrition of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow
В представленном обзоре в свете современных направлений развития нутрициологии и биохимии питания рассмотрены вопросы, связанные с комплексным всесторонним изучением особенностей обменных процессов в организме. Отмечается существенная роль нутриметабо-ломных исследований в определении направленности нутригеномных и протеомных исследований, при этом алиментарный фактор используется на качественно новом уровне. На примере развития липидомных исследований показано формирование отдельного раздела биохимии питания - нутрилипидомики. Рассмотрено влияние разнообразных липидных компонентов пищи, включая полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) различных семейств и их производные, на механизмы регуляции экспрессии белков. На уровне межуточных метаболитов и сигнальных путей регуляции метаболизма рассмотрены вопросы липидо-белковых взаимодействий. Биологически активные вещества пищи, такие как ПНЖК, вызывают усиление интенсивности перекис-ного окисления липидов, в связи с этим обсуждаются имеющиеся методы оценки окислительного стресса.
Ключевые слова: биохимия, питание, нутриметаболомика, нутри-липидомика, ПНЖК
Достижения биологии XXI в. определили новое направление в науке - многомерная биология (high dimensional biology). Основными составными частями этой науки являются геномика, транскрип-томика, протеомика, метаболомика и биоинформатика [3]. Именно эти области исследований считаются основой современной биологии и медицины. В этой связи особое значение приобретает детальная идентификация метаболических изменений, характерных для развития и динамики патологий, закономерностей ответа метаболизма на лечебное питание, а также определение индивидуальных особенностей реакции организма на различные пищевые продукты и входящие в их состав биологически активные вещества. В последние годы сформировались 3 важнейших и взаимосвязанных между собой направления развития современной нутрициологии и биохимии
4
питания - нутригеномика, нутрипротеомика и нут-риметаболомика [20, 27, 28, 31, 32, 44, 67, 68, 88].
Многочисленные макро- и микронутриенты, а также активные межуточные метаболиты, образующиеся в результате гидролиза и окисления, являются существенными факторами, оказывающими как целенаправленное, так и опосредованное влияние на геном клетки и экспрессию генов [13, 19, 21, 24, 32, 41, 56]. Более того, всестороннее изучение пищевых (нутритивных) последствий для здоровья организма следует рассматривать на молекулярном уровне на основе взаимодействия между тремя геномами: пищи, микробиоценоза кишечника и генома хозяина [45]. Иными словами, геном определяет возможную структуру мета-болома, а метаболом воздействует по принципу обратной связи (положительно или отрицательно) на экспрессию этой структуры. Генетический код генерирует сигналы (транскриптомы), определяющие состав протеома, который, в свою очередь, устанавливает каталитические факторы метаболизма. Регуляция взаимодействий циклична, так как по существу состояние метаболома регулирует геном посредством специальных белково-метаболических взаимодействий, которые прямо или косвенно контролируют генную транскрипцию. Нутриенты, взаимодействующие с ДНК, мРНК и белками, определяют конечную метаболическую структуру биологических систем, тогда как геном и протеом определяют лишь возможную структуру метаболома [88]. Геномные и протеомные нарушения, вызванные алиментарным фактором на разных стадиях онтогенетического развития, неизбежно приводят к количественным и качественным изменениям метаболизма различных веществ и энергии, к срыву адаптационно-компенсаторных механизмов и развитию в конечном счете целого ряда алиментарно-зависимых заболеваний: атеросклероз, гипертоническая болезнь, ожирение, сахарный диабет, остеопороз и т.д. [32, 79, 88]. Говоря о геномном и протеомном уровнях оценки пищевого статуса, безусловно, весьма ценных, но пока еще трудно реализуемых в повседневной клинической практике, нельзя не отметить особую информативность и диагностическую значимость нутриметаболомного анализа [76].
В настоящее время нутриметаболомика, подразумевающая комплексное, всестороннее изучение особенностей обменных процессов и диагностику нарушений метаболизма, включая оценку клинических проявлений алиментарно-зависимых заболеваний, особенностей состава тела, уровня основного обмена, потребления и обеспеченности организма различными нутриентами и энергией и т.д., является принципиально важным инструментом исследования пищевого статуса и стратегии диетотерапии больных, так как исключительно
нутригеномный уровень анализа не может дать информацию о таких факторах, как микрофлора кишечника человека, рацион питания и образ жизни [15, 30, 31, 62, 74, 87].
В то же время накопление базы данных нут-риметаболомных исследований по различным алиментарно-зависимым заболеваниям может оказаться весьма полезным для определения направленности нутригеномных и протеомных исследований, а в дальнейшем для разработки и использования многоуровневой информативной системы диагностики пищевого статуса, включающей как метаболомные, так и нутригеномные и протеомные исследования. Это позволит на качественно новом уровне использовать алиментарный фактор для индивидуальной коррекции выявленных нарушений пищевого статуса и устранения или ослабления факторов риска развития алиментарно-зависимых заболеваний [88].
Целесообразность и перспективность использования в дальнейшем такого многофакторного и многоуровневого подхода к оценке пищевого статуса подтверждают результаты многочисленных экспериментальных, клинических и попу-ляционных исследований, весьма наглядно иллюстрирующие все многообразие проявлений причинно-следственных взаимосвязей особенностей питания, обмена веществ, энергетического метаболизма, состава тела в совокупности с особенностями генотипа [20, 32, 87].
Многообразные липидные компоненты пищи оказывают разностороннее действие на процессы метаболизма и в итоге на состояние здоровья. Результаты экспериментальных исследований [58] выявили существенные различия в реакции со стороны липидного обмена у мышей различных генотипических линий в ответ на введение в состав их рациона различных количеств и видов масел. Повышение содержания в диете небелковых высокоэнергетических нутриентов, к которым относятся липиды, приводит к эффекту дефицита белка, возможно путем перенаправления метаболизма белков и аминокислот от выработки энергии к тканевому структурному депонированию [37]. Высокоэнергетические рационы связаны со снижением уровня белков, вовлеченных в конверсию серосодержащих аминокислот, что отражает снижение скорости аминокислотных превращений в ответ на увеличение содержания жиров в рационе [43].
В результате многочисленных исследований, проведенных за последние 10 лет, сформировалось самостоятельное направление в биохимии -липидомика, предметом которой является изучение липидо-белковых взаимодействий на уровне межуточных метаболитов и сигнальных путей регуляции метаболизма [36]. Соответственно область исследований, характеризующая особенность этих взаимодействий при воздействии
5
ОБЗОРЫ
г
ф
нутриентов определяется как нутрилипидомика (nutritional lipidomics) [75] и может рассматриваться как отдельный раздел нутрипротеомики.
Полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) семейств ш-3 и ш-6 являются необходимыми компонентами пищи для всех позвоночных организмов. Их наличие и, главным образом, соотношение определяют состояние липидного обмена, степень предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям, нарушениям нервной и зрительной функций, аллергическим заболеваниям, развитию воспалительных процессов [33, 46, 71, 80]. На генном уровне ПНЖК семейства ш-3 и ш-6 контролируют генную экспрессию в различных органах [9, 61] и тканях [14, 23, 84], что было установлено методом ДНК-микрочипов. Регуляция генной экспрессии ПНЖК осуществляется через взаимодействия со специфическими и неспецифическими лигандами, которые связываются в ответ на факторы, действующие на цис-регулятор-ные элементы гена, и которые в конечном счете включают или выключают синтез мРНК. Например, ПНЖК могут напрямую взаимодействовать с такими факторами транскрипции, как рецепторы, активирующие пролиферацию пероксисом (PPAR) и напрямую модулирующие экспрессию целевых генов [22, 48]. ПНЖК и их производные могут участвовать в ряде других косвенных механизмов регулирования экспрессии белков, как, например, модуляция посттрансляционной активности белков-регуляторов. Так, эйкозапентаеновая кислота (ЭПК) снижает липополисахарид-индуцированное фосфорилирование и активацию митоген-активи-рованной протеинкиназы [50]. Также вероятно, что свободные ПНЖК могут изменять генную активность, модифицируя время жизни РНК и распределение или формирование других регуляторных элементов белковой природы [42].
Линолевая (ЛК, С 18:2 ш-6) и альфа-линоленовая (АЛ К, С 18:3 ш-3) кислоты дают начало большой серии разнообразных эйкозаноидов - гормоно-подобных веществ, предшественников комплекса липидов, способствующих сохранению и поддержанию структурной и функциональной целостности клеток и клеточных компонентов [25]. Известно, что эйкозаноиды, образуемые из ПНЖК ш-3, обладают противовоспалительными, антиаритмическими и антитромболитическими свойствами. Однако эйкозаноиды, образуемые из арахидоновой кислоты (АК) - основного представителя ПНЖК ш-6, обладают обратным действием [51]. Эйкозаноиды АК вовлечены в регуляцию секреции воды и ионов натрия почками, влияют на образование тромбов. Спектр эйкозаноидов, производных ПНЖК ш-3 и ш-6, не ограничивается известными формами простагландинов, простациклинов, лейкотриенов и пополняется новыми биоактивными медиаторами АК, ЭПК и докозагексаеновой кислоты (ДГК),
такими, как липоксин, резолвин (обладающими противовоспалительной и восстанавливающей активностью) [7, 47, 53, 57]. Ряд окисленных метаболитов производных ш-3 кислот (ЭПК и ДГК) -маресин, нейропротектин, дофамин - связаны с сигнальной системой регуляции окислительного стресса, нейровоспалительных процессов и апоптоза [72]. Продуценты ДГК обладают антиок-сидантной, противовоспалительной активностью наряду с антиапоптозным воздействием в тканях мозга [26]. Производные АК - эндоканнабиноиды формируют универсальную липидную сигнальную систему, контролирующую двигательную деятельность, эмоциональные реакции, когнитивные функции в организме всех позвоночных [10]. Влияние на организм жирных кислот двух семейств, ш-3 и ш-6, очень специфично, и если высокое содержание ЛК в диете человека способствует увеличению вязкости крови, вызывает спазм и сужение сосудов, то АЛК обладает сосудорасширяющими свойствами и оказывает антистрессовое и антиаритмическое действия [38]. Несмотря на то что энзимологические процессы десатурации АЛК считаются малоэффективными, тем не менее ее продуценты с 20 и 22 углеродными атомами -ЭПК (С 20:5) и ДГК (С 22:6) - дают начало проста-гландинам с присущими им функциями в организме. Для рыбьего жира, также источника ПНЖК ш-3, носителя готовых и не требующих энзима-тических преобразований жирных кислот С 20:5 и С 22:6, имеются определенные преимущества в прохождении путей метаболических превращений до определяющих и важных для организма эйкозаноидов. АЛК подвергается десатурации до ЭПК и ДГК в организме как животных, так и человека. В экспериментальных исследованиях в случае потребления АЛК продемонстрировано более эффективное, в отличие от ЭПК и ДГК, предотвращение фибрилляции желудочка - основной причины гибели сердца. Этими же авторами, кроме того, показано влияние АЛК на снижении агрегации протромбина - важной ступени тромбоза, приводящей к инфарктам миокарда [64]. Большинство авторов предполагают самостоятельное влияние АЛК на ряд таких заболеваний, как сердечно-сосудистые (ССЗ), кожные, нарушения иммунного характера [16]. Хотя указанные ПНЖК встречаются в различных соотношениях во всех органах, нервная ткань характеризуется очень низким уровнем ЛК, АЛК, ЭПК и высокой концентрацией ДГК, АК и докозатетраеновой кислоты (ДТК, 22:4). ДГК и АК - не только основные жирные кислоты фос-фолипидов мембран серого вещества, где их количество составляет 6% от массы коры головного мозга [77], они необходимы для развития центральной нервной системы [18]. Уровень ДГК, по-видимому, контролируется определенным образом, поскольку любое отклонение от физиологического
6
уровня приводит к нарушению когнитивного функционирования [69, 85]. ДГК играет ключевую роль в различных функциях организма на разных уровнях. На мембранном уровне она может влиять на функции гематоэнцефалического барьера, изменять рецепторы мембран, такие как родопсин, регулировать активность мембранных белков (Ыа+/К+-АТФаза), проводимость ионных каналов, нейротрансмиссию дофамина и серотонина и изменять сигнальную трансдукцию посредством инозитол-фосфатов, диацилглицерина и проте-инкиназы С. На клеточном уровне ДГК проявляет протекторные свойства, предохраняя нервные клетки от апоптоза, стимулирует рост аксонов в РС12 клетках, индуцирует конус роста во время нейронного развития, усиливает синаптические функции [8, 54], регулирует фактор роста нервов (NGF) [40] и влияет на размер нейронов [5, 6]. У животных, содержавшихся на АЛК-дефицитном рационе, наблюдался пониженный уровень ДГК в мозге и сетчатке, связанный с ухудшением нервной и зрительной функций [34, 82]. ПНЖК семейств ш-3 и ш-6 играют важнейшую роль в росте и функционировании мозга. Указанные функции являются связующим звеном между действием ПНЖК семейств ш-3 и ш-6 на генную экспрессию, электрофизиологические отклики, синтез эйкозаноидов и структуру мембран.
Интерес исследователей в последнее время привлекает конъюгированная линолевая кислота (КЛК), система двойных связей которой способна изменяться при изомеризации и образовывать конъюгированную конфигурацию [59]. Эти изомеры КЛК в зависимости от положения двойных связей способны влиять на уровень холестерина в крови, накопление жира в организме. Молекулярные механизмы биологической активности КЛК обусловлены ее способностью регулировать образование эйкозаноидов и экспрессию генов.
ПНЖК являются предшественниками многих биологически активных соединений, играющих существенную роль в патогенезе ряда заболеваний. Повышенное потребление ПНЖК вызывает усиление интенсивности процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [4, 39, 78], которое сопровождается увеличением расхода антиоксидантов [1, 81, 83]. Дефицит ш-3 жирных кислот характеризуется потерей докозагексаеновой кислоты (ДГК) в мозге экспериментальных животных [17] и у новорожденных, вскармливаемых с использованием растительных жиров [52]. Снижение ДГК сопровождается компенсаторным повышением уровня ш-6 жирных кислот, что говорит о существовании механизма сохранения полиненасыщенных мембранных фосфолипидов [49]. Более того, противовоспалительное действие и другие биологически значимые свойства ш-3 жирных кислот должны быть частью генерации ряда биологически
активных продуктов окисления [73]. Так, окисление ДГК приводит к формированию изопростанподоб-ных соединений, названных нейропростанами [65]. Изопростаны (IsoPs) - это уникальный ряд проста-гландинподобных соединений, формирующихся in vivo посредством неферментативного механизма, включающего свободнорадикальное окисление жирных кислот. Липиды являются основной целью свободнорадикальной атаки, которая индуцирует ПОЛ - саморазвивающийся процесс, ограниченный действием антиоксидантной системы клетки. Окисление липидов приводит к нарушению нормальной упаковки мембранного бислоя, что может вызвать повреждение и мембраносвя-занных белков [63]. ПОЛ может приводить к инактивации мембранных рецепторов, а также таких ферментов, как глюкозо-6-фосфатаза и Na+/K+-АТФаза, которая принимает непосредственное участие в поддержании ионного гомеостаза клетки [2]. В митохондриях могут повреждаться как ферменты матрикса, так и компоненты дыхательной цепи. Поврежденные мембраны утрачивают энергетический потенциал, электровозбудимую функцию, контроль ионных потоков и медиатор-ных систем, возникают патологические (воспалительные, нейродегенеративные, злокачественные) изменения в тканях, что в конце концов приводит организм к гибели.
В этой связи измерение продуктов ПОЛ широко используется для оценки окислительного стресса. Несмотря на исключительную значимость оценки продуктов ПОЛ, ранее существующие методы нельзя было рассматривать в качестве идеальных. Каждый из них по мере своего использования обнаруживал ряд недостатков, связанных как с недостаточной специфичностью самого метода по отношению к измеряемому продукту ПОЛ, так и тем фактом, что измеряемый продукт не являлся специфичным продуктом ПОЛ; кроме того это связано с недостаточной чувствительностью детектирования уровня продукта у здоровых организмов, чтобы определить диапазон нормальных величин, а также с тем, что уровень измеряемого продукта изменяется в зависимости от внешних факторов, например, от состава диеты. Наиболее широко используется метод измерения малонового диальдегида (МДА) c применением тиобарбитуровой кислоты (ТБК). Однако использование данного метода для оценки окислительного стресса осложнено тем, что, во-первых, МДА не является специфическим продуктом ПОЛ и, во-вторых, ТБК не специфична для определения МДА [35]. Другой метод оценки ПОЛ in vivo заключается в измерении летучих алканов, выдыхаемых с воздухом, таких как этан и пентан. Однако правомерность использования выдыхаемого пентана как маркера эндогенного ПОЛ спорна, поскольку этот газ является минорным конечным продуктом
7
ОБЗОРЫ
г
перекисного окисления. Для измерения активности липидных пероксидаз существуют различные методы, однако отмечаются явные несоответствия между детектируемыми уровнями, например, в плазме крови человека, что ставит вопрос о точности метода [29].
F2-изопростаны (F2IsoPs) рассматриваются как лучшие из возможных биомаркеров окислительного стресса и ПОЛ in vivo; другие формы изо-простанов, такие как D2- и Е2-изопростаны, менее пригодны для этих целей вследствие своей нестабильности [66]. Хотя изопростаны - не основной продукт ПОЛ, современные методы позволяют легко детектировать их статичный уровень in vivo. F2IsoPs детектируемы в своей этерифицирован-ной форме во всех биологических тканях, иллюстрируют физиологический уровень окислительного стресса [55, 60], обладают рядом преимуществ над другими маркерами: во-первых, они химически стабильны; во-вторых, являются специфическими продуктами перекисного окисления; кроме того, они формируются in vivo, представлены в детектируемых количествах во всех тканях и биологических жидкостях и их уровень стабильно повышен у животных в модельных экспериментах окислительного повреждения. Изначально F2IsoPs формируются этерификацией фосфолипидов и затем выделяются в свободной форме фосфолипазами. Изопростановые эндоперекиси могут перестраиваться, образуя E- и D-кольцевые соединения, которые, в свою очередь, способны дегидратироваться с образованием реакционноспособных А2- и J2-изопростанов [11, 12, 70]. Расценивая уро-
вень F2IsoPs как «золотой стандарт» оценки сво-боднорадикального окисления [86], потенциально отражающий интенсивность модификации функциональных и структурных белков клетки, имеются основания полагать, что возможна определенная комплементарность между уровнем F2IsoPs и формированием и/или изменением определенных как нутрипротеомных, так и нутрилипидомных пулов в субклеточных структурах.
Формирование нутрилипидомных пулов в итоге определяется алиментарным воздействием на каскадные метаболические изменения, затрагивающие обмен липопротеидов, образование многочисленных производных ПНЖК, динамикой процессов свободнорадикального окисления, модификацией белковых структур - ферментов и рецепторов, определяющих разнообразные сигнальные пути. Исследование нутрилипидомных пулов с позиций современной нутрициологии является необходимым компонентом изучения биологической роли макро- и микронутриентов пищи с целью оценки состояния здоровья, диагностики, «конструирования» специализированных пищевых продуктов и биологически активных добавок к пище, оценке их эффективности. Вместе с тем необходимо четко представлять, что в рамках муль-тидисциплинарных исследований, объединенных в понятие «нутриметаболомика», нутрилипидо-мика в силу исключительной динамичности образования и изменения нутрилипидомных пулов требует особых методических подходов, предполагающих возможность их использования в реальном времени.
Сведения об авторах
Васильев Андрей Валериевич - доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник лаборатории метаболомного и протеомного анализа ФГБУ «НИИ питания» РАМН (Москва) E-mail: [email protected]
Шаранова Наталья Эдуардовна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории метаболомного и протеомного анализа ФГБУ «НИИ питания» РАМН (Москва) E-mail: [email protected]
Кулакова Светлана Николаевна - кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории метаболомного и протеомного анализа ФГБУ «НИИ питания» РАМН (Москва) E-mail: [email protected]
Литература
1. Бекетова Н.А., Вржесинская О.А, Шаранова Н.Э. и др. Влияние жирового компонента рациона крыс и дополнительно введенного в него коэнзима Q10 на обеспеченность животных витаминами // Вопр. питания. - 2010. - № 6. -С. 30-37.
2. Болдырев А.А. Матриксная функция биологических мембран // Сорос. образов. журн. - 2001. - Т. 7, № 7. -С. 2-8.
8
3. Вельков В.В. Новые представления о молекулярных механизмах эволюции // Молекул. биол. - 2002. - Т. 36, № 2. - С. 277-285.
4. Карагодина З.В., Кулакова С.Н. и др. Взаимосвязь изменений показателей ПОЛ, коэнзима Q10 и свободных жирных кислот в крови и печени крыс под влиянием жирового компонента рациона // Вопр. питания. - 2011. - № 6. -С. 4-8.
5. Ahmad A, Moriguchi T. Decrease in neuron size in doc-osahexaenoic acid-deficient brain // Pediatr. Neurol. -2002. - Vol. 26, N 3. - P. 210-218.
6. Ahmad A, Murthy M. A decrease in cell size accompanies a loss of docosahexaenoate in the rat hippocampus // Nutr. Neurosci. - 2002. - Vol. 5, N 2. - P. 103-113.
7. Anderle P., Farmer P., Berger A. et al. Nutrigenomic approach to understanding the mechanisms by which dietary long-chain fatty acids induce gene signals and control mechanisms involved in carcinogenesis // Nutrition. - 2004. -Vol. 20. - P. 103-108.
8. Auestad N, Innis S.M. Dietary n-3 fatty acid restriction during gestation in rats: neuronal cell body and growth-cone fatty acids // Am. J. Clin. Nutr. - 2002. - Vol. 71. - P. 312S-314S.
9. Barcely-Coblijn G, Hogyes E, Kitajka K. et al. Modification by docosahexaenoic acid of age-induced alterations in gene expression and molecular composition of rat brain phospho-lipids // PNAS USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 11321-11326.
10. Cao Z, Mulvihill M.M., Mukhopadhyay P. et al. Monoacyl-glycerol lipase controls endocannabinoid and eicosanoid signaling and hepatic injury in mice // Gastroenterology. -2013. - Vol. 144. - P. 808-817.
11. Chen Y, Morrow J.D. The isoprostanes: unique prostaglan-din-like products of free-radical-initiated lipid peroxidation // Drug Metab. Rev. - 1999. - Vol. 31, N 1. - P. 117-139.
12. Chen Y, Morrow J.D. Formation of reactive cyclopentenone compounds in vivo as products of the isoprostane pathway // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. - P. 10863-10868.
13. Clarke S.D. Nutrient regulation of gene and protein expression // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 1999. - Vol. 2, N 4. - P. 287-289.
14. Clarke S.D. Polyunsaturated fatty acid regulation of gene transcription: a molecular mechanism to improve the metabolic syndrome // J. Nutr. - 2001. - Vol. 131. - P. 1129-1132.
15. Clayton T. A, Lindon J.C., Cloarec O. et al. Pharmaco-meta-bonomic phenotyping and personalized drug treatment // Nature. - 2006. - Vol. 440. - P. 1073-1077.
16. Cohen S.L., Moore A.M., Ward W.E. Flaxseed oil and inflammation-associated bone abnormalities in interleukin-10 knockout mice // J. Nutr. Biochem. - 2005. - Vol. 16, N 6. -P. 368-374.
17. Connor W.E, Neuringer M. Dietary effects on brain fatty acid composition: the reversibility of n-3 fatty acid deficiency and turnover of docosahexaenoic acid in the brain, erythrocytes, and plasma of rhesus monkeys // J. Lipid Res. - 1990. -Vol. 31. - P. 237-247.
18. Crowford M.A., Golfetto I., Ghebremeskel K. et al. The potential role for arachidonic and docosahexaenoic acids in protection against some central nervous system injuries in preterm infants // Lipids. - 2003. - Vol. 38. - P. 303-315.
19. Dauncey M.J. et al. Nutrition-hormone receptor-gene interactions: implications for development and disease // Proc. Nutr. Soc. - 2001. - Vol. 60, N 1. - P. 63-72.
20. Davis C.D., Hord N.G. Nutritional «Omics» technologies for elucidating the role(s) of bioactive food components in colon cancer prevention // J. Nutr. - 2005. - Vol. 135. -P. 2694-2697.
21. DeRisi J.L., Iyer V.R., Brown P.O. Exploring the metabolic and genetic control of gene expression on a genomic scale // Science. - 1997. - Vol. 278, N 5338. - P. 680-686.
22. De Urquiza A.M., Liu S. Docosahexaenoic acid, a ligand for the retinoid X receptor in mouse brain // Science. - 2000. -Vol. 290, N 5499. - P. 2140-2144.
23. Duplus E, Glorian M. Fatty acid regulation of gene transcription // J. Biol. Chem. - 2000. - Vol. 275, N 40. - P. 3074930752.
24. Eastwood M.A. A molecular biological basis for the nutritional and pharmacological benefits of dietary plants // QJM. -2001. - Vol. 94, N 1. - P. 45-48.
25. Farooqui A.A. n-3 fatty acid-derived lipid mediators in the brain: new weapons against oxidative stress and inflammation // Curr. Med. Chem. - 2012. - Vol. 19, N 4. - P. 532-543.
26. Farooqui A.A. Lipid mediators and their metabolism in the nucleous: implications for Alzheimer's disease // J. Alzheimers Dis. - 2012. - Vol. 30, N 2. - P. 163-178.
27. Ferguson LR. Nutrigenomics-Integrating genomic approaches into nutrition research // Mol. Diagn. Ther. - 2006. -Vol. 10. - P. 101-108.
28. Fuchs D, Winkelmann I., Johnson I.T. et al. Proteomics in nutrition research: principles, technologies and applications // Br. J. Nutr. - 2005. - Vol. 94, N 3. - P. 302-314.
29. Gay C.A., Gebicki J.M. Measurement of protein and lipid hydroperoxides in biological systems by the ferric-xylenol orange method // Anal. Biochem. - 2003. - Vol. 315. -P. 29-35.
30. German J.B., Bauman D.E. et al. Metabolomics in the opening decade of the 21st century: building the roads to individualized health // J. Nutr. - 2004. - Vol. 134. - P. 2729S-2732S.
31. Gillies P., Krul E. Using genetic variation to optimize nutritional preemption // J. Nutr. - 2007. - Vol. 137. - P. 270S-274S.
32. Go V, Nguyen C, Harris D. et al. Nutrient-gene interaction: metabolic genotype-phenotype relationship // J. Nutr. -2005. - Vol. 135. - P. 3016S-3020S.
33. Goldberg R.J., Katz J. A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 polyunsaturated fatty acid supplementation for inflammatory joint pain // Pain. - 2007. - Vol. 129, N 1-2. -P. 210-223.
34. Greiner R.S., Moriguchi T, Hutton A. et al. Rats with low levels of brain docosahexaenoic acid show impaired performance in olfactory-based and spatial learning tasks // Lipids. -1999. - Vol. 34. - P. S239-243.
35. Halliwell B. Lipid peroxidation, antioxidants and cardiovascular disease: how should we move forward? // Cardiovasc. Res. - 2000. - Vol. 47. - P. 410-418.
36. Han X, Gross R.W. Global analyses of cellular lipidomes directly from crude extracts of biological samples by ESI mass spectrometry: a bridge to lipidomics. // J. Lipid Res. - 2003. - Vol. 44, N 6. - P. 1071-1079.
37. Hillestad M, Johnsen F. High-energy/low-protein diets for Atlantic salmon: effects on growth, nutrient retention and slaughter quality // Aquaculture. - 1994. - Vol. 124. -P. 109-116.
38. Horrobin D.F. Clinical Uses of Essential Fatty Acids. - Lond.: Eden Press, 1982. - 214 p.
9
ОБЗОРЫ
г
*
39. Ibrahim W, Lee U.S. Oxidative stress and antioxidant status in mouse liver: effects of dietary lipid, vitamin E and iron // J. Nutr. - 1997. - Vol. 127, N 7. - P. 1401-1406.
40. Ikemoto A., Nitta A. Dietary n-3 fatty acid deficiency decreases nerve growth factor content in rat hippocampus // Neuro-sci. Lett. - 2000. - Vol. 285, N 2. - P. 99-102.
41. Jacobs M.N., Lewis D.F. Steroid hormone receptors and dietary ligands: a selected review // Proc. Nutr. Soc. -2002. - Vol. 61, N 1. - P. 105-122.
42. Kitajka K., Sinclair A.J. Effects of dietary omega-3 polyunsaturated fatty acids on brain gene expression // PNAS USA. - 2004. - Vol. 101, N 30. - P. 10931-10936.
43. Kolditz C.I., Paboeuf G., Borthaire M. etal. Changes induced by dietary energy intake and divergent selection for muscle fat content in rainbow trout (Oncorhynchus mykiss), assessed by transcriptome and proteome analysis of the liver // BMC Genomics. - 2008. - Vol. 9. - P. 506.
44. Kussmann M., Affolter M. Proteomic methods in nutrition // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2006. - Vol. 9, N 5. -P. 575-583.
45. Kussmann M., Van Bladeren P.J. The extended nutrige-nomics - understanding the interplay between the genomes of food, gut microbes, and human host. // Front. Genet. -2011. - Vol. 2, N 21. - P. 1-13.
46. Leaf A. Prevention of sudden cardiac death by n-3 poly-unsaturated fatty acids // Fundam. Clin. Pharmacol. -2006. - Vol. 20, N 6. - P. 525-538.
47. Lee C.H. Resolvins as new fascinating drug candidates for inflammatory diseases // Arch. Pharm. Res. - 2012. - Vol. 35, N 1. - P. 3-7.
48. Lee C.H, Olson P. Minireview: lipid metabolism, metabolic diseases, and peroxisome proliferator-activated receptors // Endocrinology. - 2003. - Vol. 144. - P. 2201-2207.
49. Leonard A.E., Pereira S.L. Elongation of long-chain fatty acids // Prog. Lipid Res. - 2004. - Vol. 43. - P. 36-54.
50. Lo C.J., Chiu K.C. Fish oil modulates macrophage P44/P42 mitogen-activated protein kinase activity induced by lipopolysaccharide // J. Parenter. Enteral Nutr. - 2000. -Vol. 24. - P. 159-163.
51. Maggie B., Covington M.D. Omega-3 fatty acids // Am. Fam. Physician. - 2004. - Vol. 70, N 1. - P. 133-143.
52. Makrides M., Neumann M.A. Fatty acid composition of brain, retina, and erythrocytes in breast- and formula-fed infants // Am. J. Clin. Nutr. - 1994. - Vol. 60. - P. 189-194.
53. Maskrey B.H., Megson I.L., Rossi A.G., Whitfield P.D. Emerging importance of omega-3 fatty acids in the innate immune response: molecular mechanisms and lipidomic strategies for their analysis // Mol. Nutr. Food Res. - 2013. - Vol. 57, N 8. -P. 1390-1400.
54. McGahon B.M., Martin D.S. Age-related changes in synaptic function: analysis of the effect of dietary supplementation with omega-3 fatty acids // Neuroscience. - 1999. - Vol. 94, N 1. - P. 305-314.
55. Morrow J.D., Roberts L.J. The isoprostanes: unique bioactive products of lipid peroxidation // Prog. Lipid Res. - 1997. -Vol. 36. - P. 1-21.
56. Mutch D.M., Wahli W., Williamson G. Nutrigenomics and nutrigenetics: the emerging faces of nutrition // FASEB J. - 2005. - Vol. 19. - P. 1602-1616.
57. Norling L.V., PerrettiM. The role of omega-3 derived resolvins in arthritis // Curr. Opin. Pharmacol. - 2013. - Vol. 13, N 3. -P. 476-481.
58. Park E.I., Paisley E.A., Mangian H.J. et al. Lipid level and type alter stearoyl CoA desaturase mRNA abundance differently in mice with distinct susceptibilities to diet-influenced diseases // J. Nutr. - 1997. - Vol. 127, N 4. -P. 56-573.
59. Park Y, Storkson J.M., Albright K.J. et al. Evidence that the trans-10, cis-12 isomer of conjugated linoleic acid induces body composition changes in mice // Lipids. - 1999. -Vol. 34. - P. 235-241.
60. Pratico D., Lawson J.A. The isoprostanes in biology and medicine // Trends Endocrinol. Metab. - 2001. - Vol. 12. -P. 243-247.
61. Pusk6s L.G., Kitajka K., Nyakas C. et al. Short-term administration of omega 3 fatty acids from fish oil results in increased transthyretin transcription in old rat hippocampus // PNAS USA. - 2003. - Vol. 100. - P. 1580-1585.
62. Rand W., Pellett P., Young V. Meta-analysis of nitrogen balance studies for estimating protein requirements in healthy adults // Am. J. Clin. Nutr. - 2003. - Vol. 77, N 1. -P. 109-127.
63. Richter C. Biophysical consequences of lipid peroxidation in membranes // Chem. Phys. Lipids. - 1987. - Vol. 44, N 2-4. - P. 175-189.
64. Ristic-Medic D., Ristic G., Tepsic V. Alpha-linolenic acid and cardiovascular diseases // Med. Pregl. - 2003. - Vol. 56, N 1. - P. 19-25.
65. Roberts L.J., Montine T.J. Formation of isoprostane-like compounds (neuroprostanes) in vivo from docosahexaenoic acid // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 1360513612.
66. Roberts L.J., Morrow J.D. Measurement of F(2)-isoprostanes as an index of oxidative stress in vivo // Free Radic. Biol. Med. - 2000. - Vol. 28. - P. 505-513.
67. Roche H.M. Nutrigenomics - new approaches for human nutrition research // J. Sci. Food Agric. - 2006. - Vol. 86. -P. 1156-1163.
68. Royston G. Metabolomics of a superorganism // J. Nutr. -2007. - Vol. 137. - P. 259S-266S.
69. Salem N.Jr., Niebylski C.D. The nervous system has an absolute molecular species requirement for proper function // Mol. Membr. Biol. - 1995. - Vol. 12, N 1. - P. 131-134.
70. Salomon R.G., Brame C.J. Identification of extremely reactive gamma-ketoaldehydes (isolevuglandins) as products of the isoprostane pathway and characterization of their lysyl protein adducts // J. Biol. Chem. - 1999. - Vol. 274. -P. 13139-13146.
71. SanGiovanni J.P., Chew E.Y. The role of omega-3 long-chain polyunsaturated fatty acids in health and disease of the retina // Prog. Retin. Eye Res. - 2005. - Vol. 24, N 1. - P. 87-138.
10
72. Sasaki K, Urabe D, Arai H. et al. Total synthesis and bio- 81. activities of two proposed structures of maresin // Chem. Asian J. - 2011. - Vol. 6, N 2. - P. 534-543.
73. Serhan C.N., Clish C.B. Novel functional sets of lipid-derived mediators with antiinflammatory actions generated from omega-3 fatty acids via cyclooxygenase 2-nonsteroidal 82. antiinflammatory drugs and transcellular processing //
J. Exp. Med. - 2000. - Vol. 192. - P. 1197-1204.
74. Shulaev V. Metabolomics technology and bioinformatics // Brief. Bioinform. - 2006. - Vol. 7. - P. 128-139. 83.
75. Smilowitz J.T., Zivkovic A.M., Wan Y.J. et al. Nutritional lipidomics: molecular metabolism, analytics, and diagnostics // Mol. Nutr. Food Res. - 2013. - Vol. 57. - P. 13191335. 84.
76. Steuer R. Review: on the analysis and interpretation of correlations in metabolomic data // Brief. Bioinform. - 2006. -
Vol. 7, N 2. - P. 151-158. 85.
77. Svennerholm L. Distribution and fatty acid composition of phosphoglycerides in normal human brain // J. Lipid Res. - 1968. - Vol. 9. - P. 570-579.
78. Tres A., Bou R. Influence of different dietary doses of n-3- or 86. n-6-rich vegetable fats and alpha-tocopheryl acetate supplementation on raw and cooked rabbit meat composition and oxidative stability // J. Agric. Food Chem. - 2008. - Vol. 56,
N 16. - P. 7243-7253.
79. Trujillo E., Davis C., Milner J. Nutrigenomics, proteomics, 87. metabolomics, and the practice of dietetics // J. Am. Diet. Assoc. - 2006. - Vol. 106, N 3. - P. 403-413.
80. Uauy R., Dangour A.D. Nutrition in brain development and 88. aging: role of essential fatty acids // Nutr. Rev. - 2006. -
Vol. 64, N 5. - P. 24-33.
Umegaki K., Hashimoto M. Docosahexaenoic acid supplementation-increased oxidative damage in bone marrow DNA in aged rats and its relation to antioxidant vitamins // Free Radic. Res. - 2001. - Vol. 34, N 4. -P. 427-435.
Umezawa M., Kogishi K., Tojo H. et al. High-linoleate and high-alpha-linolenate diets affect learning ability and natural behavior in SAMR1 mice // J. Nutr. - 1999. - Vol. 129, N 2. -P. 431-437.
Valk E.E., Hornstra G. Relationship between vitamin E requirement and polyunsaturated fatty acid intake in man: a review // Int. J. Vitam. Nutr. Res. - 2000. - Vol. 70, N 2. -P. 31-42.
Wahle K.W.J., Rotondo D. Polyunsaturated fatty acids and gene expression in mammalian systems // Proc. Nutr. Soc. - 2003. - Vol. 62, N 2. - P. 349-360. Yehuda S., Rabinovitz S., Mostofsky D.I. Essential fatty acids are mediators of brain biochemistry and cognitive functions // J. Neurosci. Res. - 1999. - Vol. 56, N 6. -P. 565-570.
Yin H., Porter N.A., Morrow J.D. Separation and identification of F2-isoprostane regioisomers and diastereomers by novel liquid chromatographic/mass spectrometric methods // J. Chromatogr. B Analyt. Tech. Biomed. Life Sci. - 2005. -Vol. 827, N 1. - P. 157-164.
Zeisel S.H., Freake H.C., Bauman D.E. et al. The nutritional phenotype in the age of metabolomics // J. Nutr. - 2005. -Vol. 135. - P. 1613-1616.
Zhang X., Yap Y., Wei D. et al. Novel omics technologies in nutrition research // Biotech. Adv. - 2008. - Vol. 26. -P. 169-176.
11
