CC BY
80
УДК: 616.72-002.775-06:615.065
НПВП-ГАСТРОДУОДЕНОПАТИИ У БОЛЬНЫХ ОСТЕОАРТРОЗОМ: ОСОБЕННОСТИ ДИАГНОСТИКИ, ПРОФИЛАКТИКИ, ЛЕЧЕНИЯ
A.C. Свинцицкий, О.Г. Пузшюва
Национальный медицинский университет им.А.А. Богомольца М3 Украины, Киев
Резюме.
Цель. Совершенствование профилактики и лечения НПВП-ассоцнированных гастродуоденопатий у больных осгеоаргрозом.
Материалы и методы. Обследованы 155 пациентов с остеоартрозом. НПВП-терания включала ибупро-фен, мелоксикам, препараты диклофенака. Гастродуоденоскопия выполнялась перед началом исследования, на 4-5-й день и на 3-ей неделе, с гистологическим исследованием гастробиоптатов (у 37). Исходно осуществлялась базальная внутрижелудочная топографическая рН-метрия (у 57), определялась базальная концентрация кортизола в крови - ИФА (у 124). Диагностика Helicobacter pylori-инфекции (у 88) -серологическим и биохимическим методами.
Результаты. Частота и клинико-морфологические особенности выявленных эрозивно-язвенных поражений описаны с учетом продолжительности и методик НПВП-терапии, наличия риск-факторов, Helicobacter pylori-статуса пациентов, состояния кортизолпродуцирующей функции коры надпочечников. Оценена эффективность монотерапии гастродуоденальных язв мизопростолом.
Заключение. Целесообразна последовательная гастропротекция от «местных» и простагландии-зависи-мых эффектов НПВП, в том числе и у Нр-пнфицированных больных. Хеликобактериоз не влияет на 3-недельпую переносимость НПВП. При обострении остеоартроза на фоне гииеркортнзолемин следует избегать назначения НПВП, Назначение мизопростола целесообразно при язвенных гастродуоденопатиях Ключевые слова: осгеоаргроз. пестеропдные противовоспалительные препараты (НПВП). гасгоолуопе-нопатия. Helicobacter pvlori. коптнчол.
Нестсроидные противовоспалительные препараты (НПВП) обусловливают возникновение 46,5% всех осложнений фармакотерапии на Украине, причем преобладают поражения желудочно-кишечного тракта (92,6%) [4]. По данным разных авторов частота НПВП-ассоцпнрованных гастродуоденальных эрозии и язв достигает 10-70% [5, 9, 21,22, 24].
Среди всех ревматических заболеваний наиболе распространен остеоартроз (ОА), но именно пожилые пациенты с ОА наиболее чувствительны по отношению к гаст-ротоксическому действию НПВП [7, 8, 10]. НПВП при ОА показаны в связи с персистенцней синовита с самых ранних этапов болезни, особенно при неэффективности средств локальной терапии и парацетамола. Как правило, сроки приема препаратов ограничиваются - с учетом их возможного хоидротоксичного эффекта и опасности индукции эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, однако риск НПВП-гастропатий особенно высок в первый месяц лечения [19, 21, 24].
Анализ литературы свидетельствует о дискусснон-ностн таких аспектов проблемы, как признание «собственно ульцерогенных» свойств НПВП, соотношение местных и системных механизмов патогенеза гастропатнй, роль сопутствующего хелнкобактсриоза и целесообразность эра-дикацнп, значение эндокринно-иммунных особенностей пациента в плане переносимости лекарств. Вызывает интерес изучение взаимосвязи НПВП-ассоцнированных эрозивно-язвенных (гастропатия) и воспалительных (гастрит) иэ-
Адрес Aw переписки;
A.C. Сишщщкш!,
041)53. Украина. Киев, ул. Ю. Коцюбинского, д. 0 тел.: 216-49-80.
мененнй слизистой оболочки (СО) гастродуоденальной зоны (ГДЗ), типичности локализации и значимости сроков возникновения повреждений, прогноза осложнений, целесообразности профилактического применения антисекре-торных и аптацидных средств; недостаточно изучен феномен адаптации СО желудка к НПВП [7, 12, 14, 20, 24,25]. В связи с этим задачами нашего исследования были: I) сравнительная оценка частоты, клинических проявлений и морфологических особенностей поражений СО ГДЗ, возникающих у больных ОА на протяжении курса НПВП-терапии при использовании препаратов разных групп; 2) оценка влияния сопутствующей инфекции Helicobacter pylori (Нр) на переносимость НПВП при О А; 3) изучение особенностей НПВП-гастродуоденопатий в зависимости от состояния кортизолпродуцирующей функции коры надпочечников; 4) оценка эффективности мизопростола в лечении НПВП-гастродуоденопатий у больных ОА.
Материалы и методы.
Обследованы 155 пациентов, которые в 1996-2000гг находились на лечении в Киевской центральной бассейновой клинической больнице М3 и Центральном госпитале МВД Украины. ОА диагностировали на основе критериев, разработанных в Институте ревматологии АМН СССР (1983), учитывая унифицированные критерии Американской Ревматологической Ассоциации [11]. Определяли клиническую форму, патогенетический вариант, вариант течения ОА [3]. Реактивный синовнт характеризовали по общепринятой схеме [2], оценивали рентгенологическую стадию ОА [16] и степень функциональной недостаточности суставов (ФНС) [6]. Суставной синдром оценивали в динамике лечения с помощью клинических индексов [6].
Обследовано 102 женщины (65,8%) и 53 мужчины (34,2%) в возрасте от 30 до 72 лег (средний возраст 58,8 лет). При распределении пациентов по возрастным группам ру-
ководствовалнсь возрастными периодами, рекомендованными комитетом экспертов ВОЗ. Длительность ОА колебалась от 2 лет до 31 года: более 10 лет болели 53,6% пациентов, 5-10 лет - 16,1%, до 5 лет-30,3%. Преобладал полиостеоартроз (у 71,6% обследованных). Медленно прогрессирующее течение установлено у 53,6% пациентов, быстро прогрессирующее - в 28.4% случаев. Субклинический си-новит диагностирован у 18,7%, незначительный - у 34,3%, умеренный - у 30,3%, значительный - у 16,7% обследованных. Частота I рентгенологической стадии — 22,6%, II -49,7%, III - 27,7%. ФНС 1 ст. установлена у 43,2%, 2 ст. -29.0%, 3 - 2,6%, без признаков ФНС - 25,2% пациентов.
По данным анамнеза и исходной эндоскопии (проведенной в один из дней недели, предшествующей началу данного исследования) сопутствующая язвенная болезнь (ЯБ) была диагностирована у 21,3% обследованных (33 пациента: 11 муж - 20,8% -, 22 жен - 21,6%). Все пациенты с ЯБ были пожилого (60,6%) и среднего (39,4%) возраста (средний возраст 61,6 лег). В 90,9% случаев была установлена дуоденальная локализация язвы, в 9,1%-язва желуд-
эндоскопов “Olympus” GIF-K20 по стандартной методике. На 4-5-й день НПВП-терапии эзофагогастродуоденос-копня (ЭГДС) проведена 142, на третьей неделе - 153 пациентам. Гистологическое исследование гастробиоптатов из тела и антрального отдела выполнено у 37 из них. Исходная кислотообразующая функция желудка оценена при проведении базальной внутрижелудочной топографической рН-мегрии по длиннику желудка у 57 пациентов.
Для сравнения эффективности разных мер профилактики гастродуоденопатий и оценки роли местных и про-стагландин-зависимых механизмов в ульцерогенезе пациенты были разделены на 7 клинических групп и зависимости от методики НПВП-терапин: в I группу вошли 22 пациента, которым был назначен нбупрофен в дозе 800-1200 мг/ сут, во II - 28 пациентов, получавших мелоксикам (7,5-15 мг/сут). Простую таблетпрованную форму диклофенака натрия в начальной дозе 75-150 мг/сут принимали 32 человека, составившие III группу. 18-ти пациентам IV группы диклофенак назначался парентерально (в/м); в V группу вошли 16 пациентов, леченных диклофенаком в кишечно-
Таблица 1
Частота эрозивно-язвенных гастродуоденопатий у больных остеоартрозом (п=142) на 4-5-й день лечения в зависимости от методики НПВП-терапии
Группа болъ-ных (X) Частота гастродуоденопатий, (М ±|п)% Р
Х-І Х-И Х-1ІІ X-IV X-V X-VI X-V1I
I 31,8 ± 10,2 - >0,05 >0,05 <0,05 <0,01 >0,05 <0,01
И 17,9 ±7.4 >0,05 - <0,01 >0,05 =0,05 >0,05 =0,05
III 52,6 ± 11,8 >0,05 <0.01 - <0,001 <0,001 <0,05 <0,001
IV 5.6 ±5,6 <0,05 >0,05 <0,001 — >0.05 >0.05 >0,05
V 0 <0,01 =0,05 <0,001 >0,05 - >0,05 >0,05
VI 19.1 ±8,8 >0,05 >0,05 <0,05 >0,05 >0,05 — <0,05
VII 0 <0,01 =0.05 <0,001 >0,05 >0,05 <0,05
р-степень достоверности отличий при сравнении показателей в группах.
ка. Длительность Я Б составляла от 2 до 25 лет, при этом отмечалось преимущественно доброкачественное течение заболевания (93,9%). Т.н. “особые варианты” ЯБ (локализация язвы в пилорическом канале, субкардиалыюм отделе желудка, постбульбарная язва двеипадцатиперстной кишки (ДПК), язвы двойной локализации, “гигантская” язва) не встречались. По данным анамнеза у всех пациентов язву впервые диагностировали до появления клинических признаков ОА и до начала приема НПВП. На момент обследования у всех отмечалась полная ремиссия ЯБ. Хронический гастродуоденнт выявлен у 22,6%, в т.ч. у 8 пациентов - с единичными эрозиями в антральном отделе желудка и у 3 - в кардиальном. Диагностика Нр-инфекции и эрадикационная терапия у этих больных в прошлом не проводилась.
В исследование не включали пациентов с установленной гиперчувствительностыо к НПВП, при наличии острых язв ГДЗ, сопутствующем или предшествующем лечении глюкокортикостероидами (ГКС), антикоагулянтами, препаратами висмута и антибиотиками, при нарушениях функций печени и почек, при цитопениях. Детально выяснялись особенности применения НПВП на догоспитальном этапе. Для включения в исследование требовалось обязательное добровольное согласие пациента.
Оценку состояния СО ГДЗ проводили с помощью
растворимой таблетированной форме. VI группа была сформирована из 21 пациента, принимавших диклофенак натрия (простая таблетнроваиная форма) совместно с ми-зопростолом (800 мкг/сут). Наконец, VII группу составили 18 пациентов, начинавших лечение с приема кишечиора-створимых таблеток диклофенака с переходом через 4-5 дней на комбинацию простой таблетированной формы этого НПВП с мизопростолом. В II1-V1I группах препараты диклофенака применяли в эквивалентных дозах. Дозы лекарств титровали в динамике (снижение доз начинали с 45-го дня), причем отмечена сопоставимая противовоспалительная и аналгезирующая эффективность указаннных методик НПВП-терапии. Группы были сопоставимы по наличию таких риск-факторов ятрогеннй, как возраст пациентов, наличие сопутствующей ЯБ в анамнезе и длительность курса НПВП-терапии (3 нед, за исключением IV группы, где в/м введение диклофенака в среднем длилось 11,6 дней).
Диагностика Нр-инфицированиости проведена у 88 пациентов (25 муж, 63 жен; сопутствующая ЯБ - у 24) с применением серологического иммуноферментного анамеза (ИФА) и биохимического методов. Концентрацию антител (IgG) к Нр в сыворотках крови определяли с использованием диагностического набора “UBI Magivel” (США) и полуавтоматического имммунологического анализатора
Stal Fax 303 (“Awareness Technology Inc.”, США). Биохимический метод состоял в определении уреазной активности Нр в гастробиоптатах с использованием среды Закса, приготовленной ex tempore, или диагностических наборов CUTest (Temmler Pharma, ФРГ).
Кортизолпродупирующая функция коры надпочечников с применением ИФА (диагностический набор “EIAgen Cortisol Test” фирмы “UBI Magivel”) и вышеуказанного анализатора оценена у 124 пациентов (34 муж, 90 жен; сопутствующая ЯБ - у 29) по показателю базальной концентрации кортизола в крови. Нормальным содержанием базального кортизола в плазме или сыворотке считали референтные величины 50-230 нг/мл. Первичный анализ выполнялся на минимальном медикаментозном фоне, до начала настоящего клинического испытания.
Статистическая обработка полученных количественных данных проводилась математико-статистическими методами на IBM PC “Pentium” (программный пакет “Statistics”). Достоверность отличий показателей между сформированными выборками анализировали по /-критерию Стыодепта с определением уровня статистической значимости.
Результаты и обсуждение.
В течение трехнедельного курса НПВП-терапни у всех обследованных отмечалась положительная динамика суставного синдрома (болевой индекс уменьшился с 2,06 ±0,17 до 1,09 ± 0,13 баллов, р<0,001; суставной - с 1,87 ± 0,14 до 0,97 ± 0,13, р<0,001; воспалительный - с 1,35 ± 0,14 до 0,88 ± 0,12, р<0,05). Эффективное лечение сопровождалось возникновением жалоб, присущих синдрому желудочной диспепсии, в 22,6%. Эти расстройства характеризовались незначительной или умеренной выраженностью (возможное объяснение - а нал тезирующее действие препаратов или сосредоточенность пациентов на проявлениях ОА) и не обусловили ни одного случая отказа от дальнейшего приема НПВП. Как и следовало ожидать [5, 9, 21, 22, 24]. субъективная оценка переносимости НПВП-терапни не была информативной; у 54,3% пациентов с НПВП-ассоциированнымн диспепсиями по данным ЭГДС визуальных дефектов СО не наблюдалось.
Диспепсия одинаково часто возникала у пожилых (21,3 ± 4,8 %) и более молодых пациентов (23,8 ± 4.8 %) (р>0,05), при этом процент асимптоматических поражений достиг 11,3% и 65,6%, соответственно.
Женщины чаще отмечали плохую переносимость НПВП - в 28,4 ± 4,5 %, мужчины лишь в 11,3 ± 4,4% случаев (р<0,05); и хотя доля бессимптомных поражений была высокой (соответственно - 66,7% и 76,2%), но информативность жалоб у женщин оказалась ниже, чем у мужчин (частота диспепсий, “подтвержденных" эрозивно-язвенными поражениями, составила соответственно 37,9 ± 9,2 % и 83,3 ± 16,7%, р<0,05).
Пациенты без ЯБ в анамнезе отмечали неудовлетворительную субъективную переносимость НПВП не реже (18,9 ± 3,6 %), чем при наличии язвенного анамнеза (36,4 ± 8,5 %) (р>0,05). Гастродуоденальные эрозии и язвы сопровождались желудочной диспепсией, соответственно у 66,7 ± 14,2 % и 34,8 ± 10,2 % больных (р>0,05). Поражение СО ГДЗ протекало бессимтомно у 52,9% лиц с язвенным анамнезом и у 78,4% пациентов, не имевших ранее Я Б. Возможно, женщины и больные с отягощенным язвенным анамнезом были внимательнее к своей реакции на НПВП.
Общая частота появления острых эрозивно-язвенных поражений ГДЗ на фоне лечения НПВП достигла 34,8%, а собственно язвенные дефекты наблюдались у 11.6%
обследованных. Даже при целенаправленном расспросе больных 70,4% эндоскопически подтвержденных эрозий и язв были асимптоматичными. Клиническая симптоматика не коррелировала с тяжестью поражений, но при локализации язв и эрозий в пилорическом канале болевой синдром был выраженным. Следует отметить, что 44,4% язв локализовались в луковице ДПК. Одинаково часто НПВП-гаст-родуоденопатии возникли в следующих группах: у пожилых пациентов (29,3 ± 5,3 %) и более молодых (40,0 ± 5,5 %) (р>0,05), в т.ч. язвы - у 12% и 11,3% (р>0,05); у женщин (32,4 ± 4,7 %, язвы - у 11,8%) и мужчин (39,6 ± 6,8 %, язвы -у 11,3%) (р>0,05). При наличии сопутствующей ЯБ частота НПВП-ассоциированных гастродуоденопатий (51,5 ± 8,8 %) превысила таковую у больных без язвы в анамнезе (30.3 ± 4,2 %) (р<0,05) за счет эрозивных поражений, а язвы отмечались у 21,2 % и 9%, соответственно (р>0,05).
Среди обследованных больных ОА доля пациентов с исходной базальной гипоацндностыо составила 31,5%, нормоацидность установлена у 40,4%, гиперацидность - у 28,1%. Зависимости частоты возникновения НПВП-ассо-циировнных гастродуоденопатий от исходной кислотообразующей функции желудка не отмечалось - эрозивно-язвенные поражения выявлялись с одинаковой частотой при гипер- (43,8%), нормо- (43,5%) и гипоацидных (44,4%) состояниях (р>0,05), что подтверждают и другие исследователи [21, 24]. Опасность нивелирующего влияния антацид-ных и антисекреторных средств на угрожающие симптомы НПВП-гастродуоденопатий [22] обосновала наш отказ от их профилактического применения.
Одинаковая частота развития эрозивио-язвеиных поражений, активно выявленных на 4-5-й день и на 3-ей неделе исследования (соответственно, 19% и 17,7%, р>0,05), свидетельствует о том, что продолжительность НПВП-те-раини не определяет риска развития побочных реакций со стороны ГДЗ. Частота собственно язв СО в указанные сроки применения НПВП также была сопоставимой (4,2% и 7,8%, р>0,05).
Примечательно, что и эрозивно-язвенные, и неэрозивные повреждения (гиперемия и отек СО, часто с мелкими кровоизлияниями) в первые дни НПВП-терапии преимущественно размещались в проксимальных отделах желудка (55,6°/. и 69,7% находок соответственно). Объяснить такую локализацию поражений с позиций дефицита гаст-ропротекторных простагландннов (Рй), обусловленного ят-рогенным ингибированием ЦОГ-1, невозможно, поскольку основной зоной синтеза этих веществ и рецепторов к ним является антральный отдел желудка [1, 15, 23].
Результаты ЭГДС, проведенных в начальный период исследования в группах пациентов, сформированных в зависимости от методики фармакотерапии НПВП, представлены в табл. I. Как применение мелоксикама, так и добавление к НПВП мизопростола на этом этапе ИПВП-те-рапин переносилось лучше днклофенака (р11-П1<0,01; р!П-У1<0,05), однако не показало преимуществ перед ибупро-феном (р1-И>0,05; р1-У1>0,05). Подтверждена панлучшая превентивная эффективность применения кпшечнораство-рнмых и парентеральных лекарственных форм диклофена-ка - по сравнению с простой таблетировапной формой этого НПВП (р111-1У<0,001; рП1-У<0.001) н ибупрофеном (р1-1У<0,05; р1-У<0,01).
При продолжении лечения НПВП мы наблюдали эпптелизацию 76,2% ранее выявлявшихся эрозий (преимущественно субкардиальнои локализации), тогда как антральные эрозивные поражения СО либо не претерпевали существенных изменений (14,3% всех эрозий), либо трапсфор-
мировались в язвы (9,5%). Вдвое, с 22,2% до 44,5%, увеличилась доля язв в структурах НПВП-гастродуоденопатий.
Результаты ЭГДС, проведенных на третьей неделе НПВП-терапии, подтверждают наименьшую частоту гастродуоденальных осложнений при применении мелоксика-ма и комбинировании диклофенака с мизопростолом (табл.2). Так, при приеме мелоксикама эрозивно-язвенные гастродуоденопатин возникали достоверно реже, чем при применении ибупрофена (р1-П<0,05), диклофенака в простой таблетированной форме (рП-1П<0,01), в кишечнора-створнмон форме (рП-У<0,05) и при в/м его введении (рН-1У<0,05). Безопасность мелоксикама была сравнима с ме-
терных антител - от 51,5 до 109,9 ед/мл соответственно (р<0,05). Концентрация І^-антитен к Нр у больных с сопутствующей ЯБ (124,9 ед/мл) превышала таковую у пациентов без Я Б (89,4 ед/мл ) (р<0,05). Появление диспептичес-ких расстройств в ходе НПВП-терапии не зависело от Нр-статуса пациентов: при анализе переносимости НПВП пациентами без такого риск-фактора, как ЯБ в анамнезе, частота диспепсий составила 26,2 ± 6,9 % у Нр(+) и 18,2 ± 8,4 % у Нр(-) обследованных (р>0,05). С одинаковой частотой в вышеуказанных двух группах больных выявлялись и НПВП-гастродуоденопатии: в 40,5 ± 7,7 % и 36,4 ± 10,5 % (р>0,05), причем частота язв СО составила 16,7% и 13,6%
Таблица 2
Частота эрозивно-язвенных гастродуоденопатин у больных остеоартрозом (п=153) на 3-ен неделе лечения в зависимости от методики НПВП-терапии
Г руипа боль-иых (X) Частота гастродуо-деиопатий, (М±гп) % Р
X-I X-II X-III X-IV X-V X-(V1+VII)
I 25,0 ± 9.9 - <0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05
II 3.6 ±3.6 <0,05 - <0,01 <0,05 <0,05 >0,05
III 28,1 ± S.1 >0,05 <0,01 - >0,05 >0,05 =0,01
IV 27,8 ± 10,9 >0,05 <0,05 >0,05 - >0,05 <0,05
V 31,3 ± 12,0 >0,05 <0,05 >0.05 >0,05 - <0.05
VI+V1I 5,1 ±3.6 >0,05 >0,05 =0,01 <0,05 <0,05 -
р - степень достоверности отличий при сравнении показателей в группах.
годи кой “НПВП+мизопростол” (рП-(У!+УП)>0,05). Добавление к диклофеиаку мизопростола сопровождалась достоверно меньшей частотой возникновения гастродуо-денопатий по сравнению с последствиями приема простой таблетированной формы этого НПВП (р1П-(У1+У11)=0,01), кишечнорастворпмой его формы (рУ-(У1+УП)<0,05) и в/м применения (р1У-(У1+УП)<0,05).
Полученные данные о наиболее безопасном применении в первые дни НПВП-терапии кишечнорастворимых форм и парентерального введения диклофенака, а в дальнейшем - ЦОГ-2-селективных средств или приема мизопростола можно объяснить последовательностью доминирования в патогенезе гастродуоденопатий сначала местных повреждающих воздействий лекарств, а позже - системных, 1^ - зависимых механизмов. Предложенный нами способ профилактики гастродуоденопатий (VII группа) учитывает специфику повреждающих эффектов НПВП на всех этапах их применения. Как представляется, кислотостойкое покрытие таблетки предупреждает проникновение диклофенака в эпителиоцнты, дальнейшую ионизацию и местные повреждающие влияния. Одновременно, несмотря на отсутствие непосредственного контакта диклофенака и СО желудка, в ней происходят процессы адаптации, обусловленные усилением синтеза некоторых ростовых факторов [20]. Вследствие этого возникшие эрозии оказываются склонными к заживлению, а дальнейший прием НПВП в простой таблетированной форме не вызывает повреждений желудка (по крайней мере, проксимальных его отделов) благодаря локальным механизмам. С конца 1-ой недели гастропротекцшо обеспечивает мизопростол или ЦОГ-2-селективносгь НПВП.
Процент Нр-ннфнцнровапных (Нр(+)) составлял от 42,9% в группе пациентов среднего возраста до 78.3% среди пожилых, а среднее содержание в крови антихеликобак-
(р>0,05). Информативность клинических симптомов оказалась низкой, а частота бессимптомных повреждений СО ГДЗ - высокой (70,6% и 75%) независимо от Нр-статуса. Т.о., негативный эффект сопутствующего хеликобактери-оза на переносимость НПВП при их непродолжительном регулярном применении у пациентов с ОА нами не был подтвержден. Объяснить это можно возможным усилением синтеза Pg в Нр-инфицированной СО желудка, а также разнонаправленным влиянием лекарств и инфекции на процессы апоптоза и пролиферации в СО [1, 5, 24]. Сложность взаимодействия этих двух факторов гастродуоденальной патологии требует дальнейшего изучения с учетом штаммов Нр, особенностей примененных НПВП и т.д.
Отсутствие новых повреждений проксимальных отделов желудка после 4-5-го дня НПВП-терапии у Нр(+)-пациентов опровергает предположение о негативном влиянии сопутствующего хеликобактериоза на становление адаптации СО к местным повреждающим эффектам препаратов [17, 18]. При продолжении НПВП-терапии фовео-лярная гиперплазии СО выявлялась и в неинфицированных (35,3%), и в инфицированных (10%) гастробиоптатах, а усиление воспалительно-клеточной инфильтрации СО установлено лишь в 10% случаев.
Обострение ОА на фоне гипокортнзолемии отмечено в 26,6% случаев - как правило, при быстро прогрессирующем течении заболевания и при значительной его длительности. Такой гормональный фон мог быть конституциональной особенностью или мог связываться с прошлыми продолжительными (выраженными) Холодовыми, стрессовыми, инфекционными воздействиями, частым (длительным) применением НПВП, а также мог быть обусловлен сложным регуляторным влиянием лекарств на рецепторы ГКС. Гнперкортизолемия (23,4% обследованных) чаще наблюдалась при непродолжительном анамнезе болезни и,
вероятно, отражала сохранность реакции гиноталамо-ги-пофизарно-надпочечниковой оси на птерпродукцию медиаторов боли и воспаления при обострении ОА.
НПВП-гастродуоденопатии выявлялись на фоне гиперкортизолемии (79,3 ± 7,7 %) чаще, чем при нормальном содержании гормона (16,1 ± 4,7%) (р<0,001) и гипо-кортизолемии (27,3 ± 7,9%) (р<0,05). Большей была и частота развития язв СО у пациентов с повышенными значениями сывороточного кортизола: 47,8% при гнпер-. 40% при нормо- и 22,2% при гипокортизолемни. Именно на фоне гиперкортизолемии отмечено снижение толерантности к НПВП у больных с Я Б: частота гастродуоденопатий при этом составила 66,7 ± 14,2% против 22,2 ± 14,7% (р<0,05) и 25,0 ± 16,4% при гипо- и нормокортизолемии (р>0,05). Среди известных патогенетических особенностей ульцерогене-за в ГДЗ при экзогенной гиперкортизолемии - усиление процессов свободнорадикального окисления, задержка регенераторных процессов в СО, уменьшение слизеобразова-ния и содержания гликозаминогликапов и гликопротеинов в желудочном соке и СО. Поскольку и в начальный период НПВП-терапии при гиперкортизолемии преобладали поражения антродуодеиалышй локализации (91,3% находок), можно предположить большую роль Pg-мe.\aнизмa в уль-церогенезе на фоне повышенного уровня сывороточного кортизола.
Напротив, при гипокортизолемни доминировали поражения верхних отделов желудка - их доля в структуре гастродуоденопатий достигла 77,7%. Большая сохранность “чувствительного” антрального отдела объясняется усиленным слизеобразоваиием при низком содержании ГКС в крови.
Кроме указанных факторов, усилить гастродуоденальную чувствительность к НПВП при ОА могли такие связанные с основным ревматическим процессом структурные особенности СО желудка, как преобладание дистро-фически-альтеративных изменений в покровном эпителия и микрососудах.
Контрольные ЭГДС, проведенные у 28 пациентов (18 с язвами, 10 с множественными эрозиями), показали высокую терапевтическую эффективность мизопростола. 4-недельный прием мизопростола в суточной дозе 800 мкг на фоне отмены НПВП сопровождался заживлением 88,9% гастродуоденальных язв СО. Гастроинтестнналъные осложнения терапии мизопростолом (диарея, абдоминальные боли) возникли у 28,6% пациентов, гинекологические (мет-роррагия) - у 11,1%. Выполнение пациентами рекомендаций по соблюдению лечебно-охранительного режима и
ЛИТЕРАТУРА.
1. Арунн Л.И,, Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М., Триада-Х, 1998.
2. Астапенко М.Г.. Копьева Т.Н., Дуляпнн В.А. и др. Клиниколабораторная характеристика синовита при деформирующем остеоартрозе. Ревматол., 1984, 4. 10-14.
3. Астапенко М.Г. и соапт Клинические формы и варианты течения первичного деформирующего остеоартроза. Ревматол., 1986,4, 10-13.
4. Шкторов О.П., Голопихо Л.1., Рибак О.Т. Поб1чна д’ю несте-рощинх протнзапапьних лпсарських засобт. В: Мат. II Нац. Конгр. ревматол., Украши. - Кшв, 1997, 10.
5. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Повреждения желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами, Клин, медицина, 1997.3.6971.
6. Заболотных И.И. Первичный деформирующий остеоартроз: клиника, диагностика, лечение, экспертиза трудоспособности.
диеты оказалось достаточным для эффективного лечения антральных эрозий, в то время как заживление язв наблюдалось лишь в 66,7% случаев.
Выводы н практические рекомендации.
1.У больных с обострением ОА курсовое применение даже таких "безопасных” НПВП. как ибупрофен, днк-лофенак и мелоксикам, требует эндоскопического контроля за состоянием гастродуоденальной зоны независимо от наличия риск-факторов осложнений, длительности фарма-котерапи и ее субъективной переносимости.
2. В начальный период применения НПВП поражаются преимущественно проксимальные отделы желудка, а в дальнейшем формируется типичная антральная локализация поражений слизистой оболочки, причем процент язв в структуре гастродуоденопатий удваивается. Возникшие в первые 4-5 дней субкардиальные эрозии склонны к заживлению даже при продолжении НПВП-терапии вследствие возможного участия механизмов адаптации.
3.Непродолжительный (4-5 дней) курс лечения НПВП целесообразно проводить диклофенаком в кишечнорастворимой форме или избирать парентеральный путь введения этого препарата. При сохранении клинико-лабораторных признаков синовита для дальнейшего лечения рекомендуется комбинация простой таблетированной формы диклофенака с мизопростолом или применение ЦОГ-2-селективного мелоксикама.
4.Сопутствующий хеликобактериоз не повышает риск возникновения эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки в процессе трехнедельной НПВП-терапии, не отягощает их течение, а также не влияет на субъективную переносимость препаратов пациентами с ОА.
5.При применении НПВП у больных ОА на фоне гипокортизолемни НПВП-ассоцнированныеэрозии и язвы обычно возникают в проксимальных отделах желудка. Гастротоксичность НПВП существенно возрастает при гнпер-кортизолемии, причем доминируют антродуоденальные поражения. Выявление гиперкортизолемии, особенно у больных с язвенной болезнью в анамнезе, следует считать фактором риска развития гастродуоденальных осложнений НПВП-терапии и, по возможности, избегать такого лечения.
6.Леченне эрозивных гастродуоденопатий должно включать отмену НПВП, соблюдение больным лечебноохранительного режима и диетического питания, а в случаях выявления язв СО целесообразно дополнять эти меры применением мизопростола.
Ленинград, Наука, 1988.
7. Каратеев А.Е., Насонова В.А., Муравьев Ю.В. Оценка влияния глюкокортнкостсроидных и нестероидных противовоспалительных препаратов на развитие эроэнвно-язвеиного поражения желудочно-кишечного тракта у больных с ревматическими заболеваниями. Тер. архив 1999, 2, 26-30.
8. Насонова В.А. Диагностика и лечение больных пожилою возраста, страдающих манифестным остеоартрозом. Рус. мед. журнал, 2001, 3-4, 157-160.
9. Насонов Е.Л. Нестерондные противовоспалительные препараты при реаматичесш« заболеваниях: стандарт лечения. Рус. мед. журнал, 2001, 7-8, 265-270,
10. Хитров Н.А., Цурко В.В., Сильвестров В.П., Семочкина Е.Н. Патогенетическое лечение болевого синдрома при остеоартрозе. Рос. мед. журнал, 2001, 1, 45-49.
11. Altman R. Criteria for classification оГclinical osteoarthritis. Miami, Florida, USA. EULAR Bulletin, 1992, 3,73-74.
12. Beejay U., Wolfe M.M. Cyclooxygenase 2-selcctivc inhibitors: pan-
acea or flash in the pan? (Editorial). Gastroenterol., 1999,117,10021005.
13. Bianchi Porro G„ Párente F., Imbesi V. et al. Role of Helicobacter pylori in ulcer healing and recurrence of gastric and duodenal ulcers in longterm NSA1D users. Responce to omeprasol dual therapy. Gut, 1996, 39(1), 22-26.
14. Graham D.Y. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, Helicobacter pylori and ulcers: where we stand. Am.J.Gastroenterol., 1996, 91 (10), 2080-2086.
15. Hawkey C.J., Swannell A.J., Yeomans N.D. et al. Site-specific ulcer relapse in nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID) users: improved prognosis with Helicobacter pylori and with ome-prasole compared with misoprostol. Gut, 1996, suppl.3, 842.
16. Kellgren G.H., Lawrence J.S. Radiological assessment of osteoarthrosis. Ann. Rheum., 1957, 16,494-501.
17. Konturek J.W., Konturek S.J., Stachura J„ Domschke W. Helicobacter pylori positive duodenal ulcer patients do not adapt to aspirin. In: Xlth International Workshop on Gastroduodenal Pathology and H.Pylori. Sept. 2-5, 1998, Budapest, abst. 13/367.
IS. Pérsico M., Suozzo R., Tussilo C. et al. Decreased gastroduodenal concentration of transforming growth factor alpha in Helicobacter
pylori-infected dyspeptic patients. In: Xlth International Workshop on Gastroduodenal Pathology and H.Pylori. SepL. 2-5, 1998, Budapest, abst.t 02/63.
19. Roth S.H. Nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Arch. Intern. Med., 1986, 146(10), 1075-1076.
20. Skeljo M.V., Cook G.A., Elliott S.L.. el al. Gastric mucosal adaptation to Diclofenac injury. Dig. Dis. Sci., 1996, 41 (I), 32-39.
21. Silverstein F.E. New strategies for prevention of serious upper G1 complications from NSAIDs: lessons from the mucosa trial. New Standarts Arthr. Care, 1996, 5(1), 2-6.
22. Singh G., Triadafilopoulus G. Epidemiology of NSAID-induced GI complications. J. Rheumatol., 1998, 26, 18-24.
23. Waki S., Kinoshita Y., Fukui H. et al, Intragastric distribution of non-steroidal anti-inflammatory drugs-related ulcers in patients without collagen diseases. J.Clin. Gastroenterol., 1997,25,592-594.
24. Wolfe M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs. N. Engl. J. Med., 1999, 340(24), 1888-1899.
25. Yeomans N.D., Cook G.A., Giraud A.S. Selective COX-2 inhibitors: are they safe for the stomach? Gastroenterol., 1998, I IS (1), 227-229.
Abstract.
Objective. To improve both prophylaxis and treatment of NSA ID-associated gastroduodenopathies in osteoar-thritic patients.
Material and methods. The study included 155 osteoarthritic pts., NSAID-therapy included ibuprofen, meloxicam or different forms of diclofenac. Endoscopy before investigation, on the 4-5"' day and on the 3,J week (with gastrobiopsy in 37) was performed, as well as basal intragastric pH study (in 57), basal cortisolemia level - immunoassay (in 124). Diagnosis of Helicobacter pylori (in 88) by ELISA and biochemical methods.
Results. Taking into account both NSAID-therapy duration and its methods used, the risk-factors presented, patients’ Helicobacter pylori-status and their adrenal glands’ cortisol-productive function, it has been described the frequency of the revealed erosive-and-ulcerous lesions, as well as their clinical and endoscopic peculiarities. The efficacy of ulcers monotherapy with misoprostol has been evaluated.
Conclusion. It is expedient first local, then prostaglandin-dependent gastroprotection while taking NSAID, both in Hp-negative and positive pts. Concomitant Helicobacter pylori-infection does not worsen 3-week NSAID-therapy gastric tolerability, but hypercortisolemia does so. Misoprostol proved to be expedient in ulserous gas-troduodcnopathy .
Key words: osteoarthritis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs). gastroduodenopathv. Helicobacter pylori, cortisol.
Поступила 8.01.02
www.medi.ru подробно о лекарствах
Профессиональная медицинская информация on-line
Архив журнала “Научно-практическая ревматология'5 в сети Интернет
http://www. medi. ru/rhewna
