CC BY
34СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Федеральный закон РФ «Об обращении лекарственных средств» № 61, статья 4.
2. Там же, статья 11.
3. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М., 2012. Раздел 1.
4. Надлежащая клиническая практика. Издание официальное. ГОСТ Р52379-5005.
5. Reigner B.G. Blesch K.S., 2002 // Estimating the Starting Dose for Entry into Humans: Principles and Practice, European Journal of Clinical Pharmacology, 57:835-845.
6. Guidance for Industry the Maximum Safe Starting Dose Estimating in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volonters Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005, Pharmacology and Toxicology.
REFERENCES:
1. Federal law of Russian Federation «About the reference(manipulation) of medicinal means» N 61, article 4.(in Russian)
2. There, article 11. (in Russian)
3. Guideline of nonclinical researches of drugs // M. 2012. Chapter 1. (in Russian)
4. Good clinical practice. The official publication. M. 2005. (in Russian)
5. Reigner, B.G. K.S. Blesch, 2002// Estimating the Starting Dose for Entry into Humans: Principles and Practice, European Journal of Clinical Pharmacology, 57:835-845.
6. Guideline for Industry the Maximum Safe Starting Dose Estimating in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volonters Food and Drug Administration Centre for Drug Evaluation and Research (CDER), July 2005, Pharmacology and Toxicology.
7. Гуськова ТА // Хим.-фарм. журнал. 1990, № 7. С. 10-15.
8. Гуськоеа Т.А // Фармацевтическая служба. 2007, №12. С. 42-43.
9. Хельсинкская Декларация ВМА //Этические принципы проведения медицинских исследований, включающих людей в качестве испытуемых. 2000 г
7. Guskova T.A. // Chemistry- Pharmacology Journal. 1990, № 7. P. 10 - 15. (in Russian)
8. Guskova T.A. // Pharmaceutical service. 2007, №12. P. 42-43 (in Russian)
9. Helsinki Declaration BMA // Ethical principles of realization of medical researches including people as the examinees. 2000.
T.A. Guskova
Drug toxicology and safety of drugs
Non-commercial partnership of health care assistance «Scientific center of quality control», 109074, Moscow, Russian Federation
The safe application of drugs in medical practic is one of major tasks of public health services. To increase safety of conducting clinical trials, especially in case of the first prescription of a drug to the patient, a drug safe dose-defining algorithm is considered based on pre-clinical toxicologica studies.
Key words: safety of drugs, toxicity effects, pre-clinical research, clinical trials.
Материал поступил в редакцию 27.02.2014 г
НОВЫЙ ВЗГЛЯД НА ТОКСИКОМЕТРИЧЕСКУЮ ОЦЕНКУ ОСТРЫХ ОТРАВЛЕНИЙ ПСИХОФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ СРЕДСТВАМИ
Ж.А. Лисовик1, В.И. Казачков2, Ю.Н. Остапенко2, ЕА. Лужкиоов1
1ГБОУДПО Российская мндицшттоая аоаднншя еослндшеюмного образовакия, Микздрава России, 123995, г. Москва 2ФГБУНаучко-ерактичнский токсикологический цнктр ФМБА России, 129090, г. Москва
При острых отравлениях психотропными лекарственными препаратами (амитриптилин, карбамазепин, клозапин, зопиклон) происходит накопление фармакологически активных и токсичных метаболитов: эпоксидов и азотсодержащих оксидов при критических и летальных уровнях (191 больной), что приводит к тяжелому нейротоксическому эффекту.
Ключевые слова: токсикометрия, острые отравления, психотропные лекарственные препараты, эпоксиды, азотсодержащие
оксиды.
Лнсовин Жанна Андреевна (Lisovik Zhanna Andreevna), кандидат фармацевтических наук, старший научный сотрудник кафедры клинической токсикологии ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, г. Москва, [email protected]
Казачнов Владимир Иванович (Kazachkov Vladimir Ivanovich), кандидат медицинских наук, заместитель директора по научной работе ФГБУ Научно-практического токсикологического центра ФМБА России, г Москва, vatoll56@ yandex.ru
Остапенко Юрий Николаевич (Ostapenko Yuriy Nikolaevich), кандидат медицинских наук, директор ФГБУ Научно-практического токсикологического центра ФМБА России, г Москва, [email protected], [email protected]
Лужников Евгений Алексеевич (Luzhnikov Yevgeniy Alekseevich), академик, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой клинической токсикологии ГБОУ ДПО Российской медицинской академии последипломного образования Минздрава России, г. Москва, [email protected]
УДК 615.065
Введение. В структуре острых отравлений лекарственными препаратами наибольший удельный вес занимают отравления препаратами психотропного действия. Указанные экзотоксико-зы отличаются тяжелым течением и летальностью, достигающей 19,6% [1-5]. На основе сопоставления клинических признаков отравления и концентрации токсикантов в крови в первые часы после приема В.Н. Дагаев и соавт. предложили давать токсико-метрическую оценку острых отравлений по пороговому, критическому и летальному уровню [6]. Новый взгляд на токси-кометрическую оценку острых отравлений карбамазепином и клозапином с учетом действия их фармакологически активных метаболитов (карбамазепин-10,11-эпоксид, клозапин-Ы-десметил и клозапин-Ы-оксид) опубликован нами ранее [3, 4].
Цель настоящего исследования - сравнительная токсикоме-трическая оценка острых отравлений амитриптилином, карба-мазепином, клозапином, зопиклоном и феназепамом с учетом концентраций их фармакологически активных метаболитов. Интерпретация результатов определения психотропных лекарственных препаратов в сыворотке крови с позиции кинетических параметров: константы ионизации (рКа), связывания с белками сыворотки (плазмы) крови, биодоступности и др.
Материалы и методы исследования. Исследована сыворотка крови 52 больных с острыми отравлениями карбамазепином, 48 - с отравлениями клозапином, 57 -амитриптилином, 19 - зо-пиклоном и 15 - феназепамом в возрасте 28-40 лет при их поступлении в стационар. Проводить определение лекарственных препаратов в плазме крови нецелесообразно, так как для предак-тивации свертывания в нее добавляются антикоагулянты, снижающие точность количественного анализа и укорачивающие срок службы аналитических колонок в хроматографии. Определение лекарственных препаратов в цельной крови тем более нецелесообразно, так как многие из них накапливаются в форменных элементах, а эта фракция не участвует в кинетических процессах. Поэтому мы определяли эффективную (действующую) концентрацию психотропных лекарственных препаратов и их активных метаболитов именно в сыворотке крови. Под эффективной концентрацией понимают свободные, не связанные с белками сыворотки крови молекулы лекарственных веществ, доступные для клеточных рецепторов и находящихся в динамическом равновесии с молекулами, связанными с белками (депо) [7]. Подготовку проб сыворотки крови к хроматографическому анализу осуществляли по модифицированной нами методике [3-5]. Видоизмененный нами алгоритм подготовки пробы предусматривал: центрифугирование образцов сыворотки крови для отделения белков через тефлоновый фильтр (диаметр пор 0,22 мкм) в течение 5 мин при 5000 g, затем дополнительное центрифугирование отфильтрованного образца в течение 3 мин при 10000 g. При использовании метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), с встроенной твердофазной экстракцией и обращенной фазой, проба вводилась в хроматограф. При применении метода газовой хроматографии изолирование лекарственных препаратов из отфильтрованного образца сыворотки крови проводили смесью этилацетата и н-бутанола в соотношении 4:1. В хроматограф вводили концентрированный экстракт в этилацетате [8]. Для традиционной ВЭЖХ существует проблема, связанная с интерференцией сывороточных пиков, которая значительно снижается адекватно выбранной пробоподготовкой анализа [3-5]. Метод ВЭЖХ использовался для идентификации и
количественного определения в сыворотке крови амитриптили-на, карбамазепина, клозапина, зопиклона и их фармакологически активных метаболитов на автоматическом анализаторе в системе LAB.QLP фирмы BIO RAD(США) с компьютерной идентификацией результатов анализа. Определение феназепама в сыворотке крови проводилось методом газовой хроматографии с использованием селективного азотно-фосфорного детектора в общей тан-демной системе: GC-NPD-скрининг, количественный анализ и GC-MS-качественный подтверждающий метод [8].
Результаты и обсуждение. В таблице представлена эффективная концентрация амитриптилина, карбамазепина, клозапина, зопиклона, феназепама и их фармакологически активных метаболитов в сыворотке крови (мкг/мл) при их пороговых, критических и летальных уровнях. Новый взгляд на токсикометрическую оценку острых отравлений карбамазепином с позиции эпоксид-диольного пути биотрансформации показал, что токсикометри-ческая оценка должна проводиться не только с учетом его эффективной концентрации, но и концентрации в сыворотке крови карбамазепина 10-11-эпоксида [3]. При токсикометрической оценке острых отравлений клозапином следует учитывать не только его эффективную концентрацию, но и концентрацию его фармакологически активных метаболитов: клозапин-Ы-десметила (норклозапина) и клозапин-Ы-оксида [4]. Ранее нами была проведена токсикометрическая оценка острых отравлений амитрипти-лином [2]. Однако в тот период не было обращено внимание на фармакологически активные метаболиты: амитриптилин-Ы-дес-метил (нортриптилин), амитриптилин-Ы-оксид, амитриптилин 10-ОН(Е-1), амитриптилин-Ю-ОН^-1). Кстати, нортриптилин применяется как самостоятельная лекарственная форма, цис-и-зомеры амитриптилина обладают фармакологической активностью, а транс-изомеры ее теряют. В таблице представлены концентрации амитриптилина, нортриптилина, амитриптили-на-Ы-оксида, амитриптилина-Ю-ОН(Е-1) и амитриптилин-10^-1) при пороговых, критических и летальных уровнях. Обращает на себя внимание тот факт, что при пороговых уровнях соотношение концентрации субстанции и их N-десметилпроизводных (амитриптилин, клозапин, зопиклон) составляет 1:1, при критических уровнях - 2:1, при летальных - 3:1. На наш взгляд, такую ситуацию можно объяснить замедлением процессов биотрансформации, что приводит к тяжелому нейротоксическому эффекту. Ранее нами была проведена токсикометрическая оценка острых отравлений зопиклоном [5]. Однако в тот период не было обращено внимание на фармакологическую активность его метаболитов. В таблице представлены эффективные концентрации зопиклона и его метаболитов: зопиклон-Ы-десметил (слабо активен) и зопиклон-Ы-оксид (высоко активен).
Данные таблицы демонстрируют, что при пороговом уровне фармакологически активные азотсодержащие оксиды не обнаруживаются не только у зопиклона, но и у амитриптилина и клозапина, тогда как по мере увеличения концентрации от критической до летальной происходит их рост в сыворотке крови. Вероятно, это обусловлено снижением активности детоксикаци-онных систем организма в связи с большой токсической нагрузкой и уменьшением их элиминации, что приводит к тяжелому нейротоксическому эффекту. Определенный вклад в этот процесс вносит и биоредукция азотсодержащих оксидов. Таким образом, создается порочный круг.
Особое место среди транквилизаторов занимает феназепам,
синтезированный в нашей стране в 1974 г., а с 1977 г. разрешенный к применению [9]. Терапевтическая концентрация феназе-пама в сыворотке крови составляет 0,03-0,1 мкг/мл [10]. В моче обнаруживается метаболит 2-амино-5-бромбензофенон, не имеющий фармакологической активности. Других сведений о биотрансформации феназепама у человека нет. В таблице представлена эффективная концентрация феназепама в сыворотке крови при пороговом, критическом и летальном уровнях у больных в возрасте от 28 до 40 лет. Ранее была проведена токсикометриче-ская оценка острых отравлений феназепамом у детей [11].
В таблицу включены также сведения о кинетических параметрах психотропных лекарственных препаратов: константа ионизации (рКа), связывание с белками сыворотки (плазмы) крови, биодоступность при пероральном приеме, выделение неизмененного препарата с мочой (в % от введенной дозы), период полуисключения из плазмы крови (ч) [7,12,13]. Константа ионизации (рКа) - величина рН, при которой диссоциирует 50% молекул вещества (50% ионизированных и 50% неионизированных молекул). Зная рН крови и рКа лекарственных препаратов, по вычисленному логарифму можно определить степень ионизации молекул лекарственных препаратов, а значит, и степень их всасывания из желудочно-кишечного тракта, реабсорбцию или элиминацию их почками при различных значениях рН мочи, а также токсическое действие.
Степень ионизации рассчитывается по формуле:
100
Степень ионизации, % = [7]
1 + антилогарифм (рН-рКа)
Действие неионизированной и ионизированной формы одного и того же препарата несравнимо. Токсическое действие лекарственных препаратов пропорционально концентрации не-
ионизированной формы, а при значениях рН, не допускающих накопления этой формы, токсическое действие ослабевает. Традиционный комплекс детоксикационных мероприятий включает форсированный диурез с ощелачиванием плазмы бикарбонатом натрия. В лабораторной практике изолирование лекарственных препаратов производится при оптимальных значениях рН неи-онизированной формы [8,12,13]. Величина рКа для феназепама равна 2,3 и 12,5. Следовательно, феназепам существует в неиони-зированной форме в интервале значений рН от 3,5 до 10,5, то есть данная область является оптимальной для экстрагирования [10].
Белки сыворотки (плазмы) крови имеют специфическую структуру и связывают различные химические соединения за счет своих активных центров. Связанное с белками вещество не взаимодействует с рецепторами, ферментами и теряет способность проникать через клеточные мембраны. Белки играют роль депо, регулирующего баланс между связанным препаратом и его биологически активной формой. Обратимость взаимодействия препарата с белками приводит к тому, что каждая удаленная из циркуляции в крови молекула активного препарата возмещается за счет диссоциации белкового комплекса [7,12]. Следует отметить, что эпоксиды (карбамазепин) и азотсодержащие оксиды (амитриптилин, клозапин и зопиклон) относятся к токсичным продуктам, способным повреждать структурные и ферментные белки, мембраны клеток, а также нарушать синтез нуклеиновых кислот [14]. Разрушение белкового комплекса при критических и летальных уровнях приводит к накоплению эпоксидов и азотсодержащих оксидов, что вызывает сильный нейротоксический эффект.
Биодоступность при приеме внутрь - это процент введенной внутрь дозы, который поступает в кровоток в активной (неи-
Таблица
Кинетические параметры и концентрации психотропных лекарственных средств и их метаболитов в сыворотке крови больных при пороговых, критических и летальных уровнях
Лекарственные препараты и их активные метаболиты формула (система Хилла) Номер CAS рКа с белками плазмы, % Биодо-ступность при приеме внутрь, % Выделение неизмененного препарата с мочой, % от дозы Период полуплазмы крови, ч Эффективная концентрация психотропных лекарственных средств и их метаболитов в сыворотке крови, мкг/мл
пороговая критическая летальная
1 4 10 »
АМИТРИШ'ИНИН Ю-4&-6 9,4 86-98 0,2-5 17-40 0,17-0,46 (0,24±0,02) 0,46-5,72 (2,70±0,20) 3,30-16,70 (8,30±0,10)
Нортриптилин С^ 72-69-5 9,7 92-96 30-80 0,8-5 12-28-93 0,08-0,39 (0,21±0,03) 0,25-2,1 (1,4±0,02) (3,0±0,04)
Амитриптилин-N-оксид не обнаружен 0,13*, 0,19*, 0,25* 0-0,57-1,4 (0,78±0,02)
Амитриптилин, 10-ОН(Е-1) 1 0-7,9-26,8 (9,1±0,05) 0-7,9-10,29 (6,1±0,4) 0-1,3-6,7 (4,2±0,05)
I Амитриптилин, Ю-ОН(7-1) 0-31-9,2 (4,9±0,01) 0-2,1-7,9 (4,1±0,01) 0-3,2-8,9 (3,9±0,01)
Нортиптилин, 10(Е-1) 0-11-4,1 (2,9±0,02) 0,2-3,8 (2,1±0,02) 0,3-1,9 (1,5±0,04)
Нортриптилин, 10CZ-1) не обнаружен 0,1-0,9 (0,7±0,02) не обнаружен
Продолжение таблицы
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
КАРБАМАЗЕПИН С15Н12^О 29248-4 7,0-9,0 65-95 60-85 1-2 20-60 6,5-10,1-12,7 (10,5+3,2) 12,7-20,9-24,6 (21,1+3,6) 19,0-49,3-67,4 (53,2+5,1)
Карбамазепин-10,11-эпоксид 50 5-8 0,6-43-15,6 (5,03+0,80) 1,9-10,0-15,7 (9,30+0,91) 2,9-19,4-52,2 (25,4+4,22)
Карбамазепин-10,11-диол 0-8,3-25,1 (8,18+1,54) 0-11,1-35,5 (11,1+2,39) 0-3,15-13,5 (3,75+1,05)
КЛОЗАПИН С18Н19С^4 5785723-0 3,7-7,6 95 27-60 2-5 6-12-30 0,08-0,21 (0,12+0,06) 0,50-1,78 (1,16+0,57) 2,0-11,0 (3,5+1,5)
Клозапин-№ десметил 0,06-0,24 (0,14+0,05) 0,20-0,63 (0,61+0,07) 0,6-1,5 (0,98+0,3)
Клозапин-№оксид не обнаружен 0,15-0,20 0,15-0,73 (0,52+0,05)
ЗОПИКЛОН с^сщр, 43213280-2 5-38 80 4-5 3,5-8 0,06-0,7 (0,4+0,02) 0,5-1,9 (1,6+0,2) 0,8*; 2,2*
Зопиклон-№ десметил 0-0,9 (0,39+0,03) 0,2-0,9 (0,7+0,02) 0,2*; 0,3*
Зопиклон-№оксид не обнаружен не обнаружен 0,18*; 0,42*
ФЕНАЗЕПАМ цдас^о 51753-57-2 2,3 -12,5 81-89 6-18 0,15-0,9 (0,64+0,02) 1,1-2,0 (1,2+0,03) 1,8*; 2,1*
* Единичные случаи
онизированной) форме [7,12,13]. Подчеркнем, что цифры, приведенные в таблице, распространяются на пороговый уровень психотропных лекарственных препаратов. При критических и летальных уровнях в связи с большой токсической нагрузкой эти данные не работают.
Выделение неизмененного препарата с мочой (в % от дозы) также распространяется на пороговый уровень. Этот процент при критических и летальных уровнях может значительно увеличиваться. Продолжительность токсикогенной фазы острых отравлений для амитриптилина - 12-53 ч, карбамазепина - 8-48 ч, кло-запина - 9-78 ч [2].
Заключение. Проведенные исследования показали, что при острых отравлениях психотропными лекарственными препаратами при критических и летальных уровнях происходит накопление эпоксидов и азотсодержащих оксидов, что вызывает сильный нейротоксический эффект.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Luzhnicov Ye.A., Ermokxina T.V., Ilyashenko KK, Lisovik Zh.A, BelovaM.V.. Ostapenko Yu.N. Assessment of the severity of acute clozapine (azaleptine) poisoning from the position of clinical toxicometry.In:XXIV International congress of European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. 1-4 yune 2004. Strasburg. France. EAPCCT. 2004; 154: 95-96.
2. Ostapenko Yu.N., LisovikZh.A., BelovaMV, Luzhnicov Ye A, LivanovA.S. Comparative assessment of blood and urine analyses in patients with acute poisonings by medical, narcotic substances and alcogol in clinical toxicology. Przeglad Lekarski. 2005; 62 (6): 591-594.
3. Лисовик Ж.А., Ильяшенко К.К., Рожков П.Г., Лужников Е.А. Острые отравления карбамазепином с позиции эпоксиддиольного пути биотрансформации // Токсикологический вестник. 2013; 2: 30-33.
4. Лисовик Ж.А., Ильяшенко К.К., Рожков П.Г., Лужников Е.А. Новый взгляд на токсикометрическую оценку острых отравлений клозапином // Токсикологический вестник. 2013; 3: 2-4.
5. ЛисовикЖ.А., БеловаМ.В., Петров С.И. Определение зопиклона и его метаболитов в сыворотке крови и моче при острых отравлениях // XIII Национальный конгресс «Человек и лекарство». М.; 2006: 673.
6. Дагаев В.Н., Лужников Е.А., Казачков В.И. Клиническая токсикометрия острых отравлений. Екатеринбург: Чароид; 2001.
7. Albert A. Selective Toxicity: physic-chemical basis of therapy. London. New York,1989.
8. ЛисовикЖ.А., Федотова И.Н., ЛеженинаН.Ф. Тандемная газохроматографическая система анализа лекарственных препаратов в клинической токсикологии. В кн.: XI Московская ассамблея «Здоровье столицы». М.; 2012: 168.
9. Большая Российская Энциклопедия лекарственных средств: М.: Ремедиум; 2002.
10. Изотов Б.Н., Лощинин АН. Определение феназепама в биологических жидкостях методом газовой хроматографии. В кн.: Национальный симпозиум «Современные проблемы антидопингового контроля в спорте». М.,1977; 85-87.
11. Luzhnikov Ye.A, Sukhodolova G.N., Ostapenko YuN, Kovalenko L.A, KovakhukA.S, Dolgginov D.M Clinical Toxicometry of Acute Poisonings by Fenazepam in Older Children. Clinicol Toxicology. 2010; 48 (3): 282.
12. Clark E.G. Analysis of Drugs and Poisons. London: Pharm Press; 2004.
13. HallworthM. Therapeutic Drug Monitoring and Laboratory Medicine. ACB Venture publications. London; 2008.
14. Кузкннцова Н.В. Клиническая фармакология. М.: ГЕОТАР-медиа; 2012.
REFERENCES:
1. Luzhnicov Ye.A., Ermokxina T.V., Ilyashenko K.K., Lisovik Zh.A, Belova MV, Ostapenko Yu.N. Assessment of the 13. Hallworth M Therapeutic Drug Monitoring and Laboratory Medicine. ACB Venture publications. London; 2008. severity of acute clozapine (azaleptine) poisoning from the position of clinical toxicometry.In:XXIV International 14. KuznetsovaN.V. Clinical pharmacologe. Moscow: GEOTAR-Media; 2012 (in Russian).
congress of European Association of Poisons Centres and Clinical Toxicologists. 1-4 yune 2004. Strasburg. France. EAPCCT. 2004; 154: 95-6.
2. Ostapenko Yu.N, Lisovik Zh.A., Belova MV, Luzhnicov Ye A, Livanov A.S. Comparative assessment of blood and urine analyses in patients with acute poisonings by medical, narcotic substances and alcogol in clinical toxicology. Przeglad Lekarski. 2005; 62 (6): 591-4.
3. Lisovik Zh.A, Ilyashenko K,K,, Rozhkov P.G., Luzhnikov Ye.A Acute intoxications with caAamazepine from the pointof view of epoxide-diol pathway of biotransformation. Toxicological Review. 2013; 2: 30-3 (in Russian).
4. Lisovik Zh.A, Ilyashenko K,K,, Rozhcov P.G., Luzhnikov Ye.A A new look at the toxicometric assessment of acute intoxication with clozapine. Toxicological Review. 2013; 3: 2^ (in Russian).
5. Lisovik Zh.A, Belova M.V., Petron SI. Quantitation of zopiclone and its primary metabolite in serum and urine with acute poisonings. In: 13 International Congress: «Human and Drug». Moscow. 2006; 673 (in Russian).
6. Dagaev V.N., Luzhnicov Ye.A,, Kazachkov VI. Clinical toxicometry with acute poisonings. Ekaterinburg: Charoid; 2001 (in Russian).
7. Albert A. Selective Toxicity: physico-chemical basis of therapy. London. New York. 1989.
8. Lisovik Zh.A, Fedotova I.N., Lezhenina N.F. Gas chromatographic (tandem) of drug applications in clinical toxicology. In: XI Assamblage in Moscow: «Health metropolis». Moscow: 2012; 168 (in Russian).
9. Big Encyclopaedia of drugs. Moscow: Remedium; 2002 (in Russian).
10. Izotov B.N., LoshininA.N. Quantitation of fenazepam in biological liquid with gas chromatographic. In: Nacional Congress «Contemporary problem of antidope control in sport». Moscow; 1977: 85-7 (in Russian).
11. Luzhnikov Ye.A., Sukhodolova G.N., Ostapenko Yu.N., Kovalenko L.A., KovalchukA.S, Dolginov D.M Clinical Toxicometry of Acute Poisonings by Fenazepam in Older Children. Clinicol Toxicology. 2010; 48 (3): 282.
12. Clark E.G. Analysis of Drugs and Poisons. London: Pharm Press; 2004.
Zh.A. Lisovik1, V.I. Kazachkov2, Yu.N. Ostapenko2, Ye.A. Luzhnikov1
A NEW LOOK AT THE TOXICOMETRIC ASSESSMENT OF ACUTE INTOXICATION WITH PSYCHOPHARMACOLOGICAL
AGENTS
1 Russian Medical Academy of Postgraduate Education, 123995, Moscow, Russian Federation 2Research and Applied Toxicology Center, Federal Medical and Biological Agency, 129090 Moscow
At acute intoxications with psychotropic medications (amitriptilyne, carbamazepine, clozapine, zopiclone), pharmacologically active and toxic metabolites such as epoxides and nitrogen-containing oxides (191 patients) accumulate at critical and lethal levels that leads to severe neurotoxic
Key words: acute poisonings, epoxides, nitrogen-containing oxides, psychotropic agents, toxicometry.
Материал поступил в редакцию 01.11.2013 г
