CC BY
214
медицинскии
совет »9-10-200!
Т.Е.ПОЛУНИНА, д.м.н., профессор, МГМСУ, Москва
Новый взгляд
НА БОЛЕЗНЬ ЯЗВЫ ЖЕЛУДКА И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
Язвенная болезнь представляет серьезную медицинскую проблему. Каждый год сообщается примерно о 500 000 новых случаев заболевания. Язвенная болезнь в основном затрагивает людей в возрасте 55—65 лет. У мужчин дуоденальные язвы являются более распространенными, чем язвы желудка, у женщин - наоборот. Примерно у 35—40% пациентов с язвой желудка наблюдаются серьезные осложнения.
■ Язвенная болезнь — широко распространенное заболевание. В развитых странах она встречается у 3—5% взрослого населения.
Язвенная болезнь — широко распространенное заболевание; в развитых странах она встречается у 3—5% взрослого населения. У мужчин язвенная болезнь наблюдается чаще, чем у женщин. Новые методы диагностики и успешное лечение хеликобактерной инфекции снизило распространенность этого заболевания.
На рисунке 1 представлена распространенность хеликобактерной инфекции в развивающихся и развитых странах в зависимости от возраста. Распространенность инфекции в развитых странах меньше. В основном инфицируются люди в возрасте и с низким социально-экономическим статусом. Ретроспективные исследования показали, что инфекция главным образом приобретается в раннем детстве. Первичное заражение взрослых или повторное инфицирование после успешного уничтожения хеликобактера происходит реже. Так, в развитых странах ежегодно инфицируется около 0,3—0,7%, а в развивающихся странах — 6—14% [8].
АНАТОМИЯ ЖЕЛУДКА Я И ДВЕНАДЦАТИПЕРСТНОЙ КИШКИ
Желудок является основным органом желудочно-кишечного тракта. В нем осуществляется один из основных этапов переваривания пищи. Он представляет собой мешок, стенка которого состоит из нескольких слоев (изнутри наружу): слизистой, под-слизистой, мышечной, серозной оболочек.
В желудке различают следующие отделы (рис. 2):
■ кардиальный отдел — область перехода пищевода в желудок;
■ дно желудка — область, расположенная выше кардиального отдела, представляющая собой купол;
■ тело желудка — область желудка между кардиаль-ным и антральным отделом;
■ антральный отдел (привратниковая часть) — конечная часть желудка.
Двенадцатиперстная кишка является начальным отделом тонкой кишки. Длина ее равна 25 см, она непосредственно примыкает к желудку. В нее впадают протоки печени и поджелудочной железы. Стенка двенадцатиперстной кишки также состоит из 4 перечисленных выше слоев. В двенадцатиперстной кишке различают 4 отдела (рис. 2):
1 — верхняя горизонтальная часть;
2 — нисходящая часть;
3 — нижняя горизонтальная часть;
4 — восходящая часть.
В двенадцатиперстной кишке происходит дальнейшее переваривание пищи с помощью ферментов поджелудочной железы.
В ПАТОГЕНЕЗ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки — это хроническое заболевание, при котором в результате различных нарушений в желудке или двенадцатиперстной кишке образуется
Рисунок 1. Распространенность хеликобактерной инфекции в развивающихся и развитых странах в зависимости от возраста. Адаптировано из [8]
на правах рекламы
Нексиум
Jhi^Mi
1. WS, MOS
í lind T. fl^dbwa L ^iKbdLh A Im 1MB í\ Ande* sumí HdííHj^tfl G, HMirfcÉig J. IWisí '■. с р*н№а ¡rtprtwd duJ luiHhj
re мл ипге p nun lein [kit r;r.!ï ^th ^i-np(iirrnc4<№lru-i№M>phB{it:ri re^ j" Шнвк Al¡tien№y ЯИ'птМкЧ» ind TTier^euNíS 1-+Í7IS61-7. 1 flichw JF. Kahiass PJ. JohjnBn JL--ÇT ?L FrtíSCy aildl £-ЭГ*-Ту fflf«üniapía¡úH tí>rnp,-ina(J IV h h iVï^iMjiTilf. In 5FHD talents «Oph4hl5;
t rundenisd nMtnJbd tnaL Am I Са:1тпеРГЕкИ ÏIHI1 : i.
1 1i:tyfU-^-f пс ысдни.и'снпиу ifv^ci а кл пэсгирлто Ч^ыуи.
"lii^HM'i н,|1н,|-ь:-г,-рн.'.ч:-|>-| Л|-.Л M OÍMMQLfernft^ ГГ.хАГулГЛЛ. С ннГ.Грчк |лАл ГЕ| iT|>*VT-ù-i+fi.
a têjil;
АстпйЗенеиП? *МЙ«»-нив
ЗлПйПНаРИНфирИ^ЦИЁН О гркгчрлге rrtp3«iAÍlHLh:
11ЭЭИГ Россия, Вавилова, д. Л. стр. 1
теш: +7-155-7М-56-»
медицинскии
совет №9-10-2008
Рисунок 2. Анатомия желудка и двенадцатиперстной кишки. Адаптировано из [5]
Рисунок 3. Развитие Н. pylori инфекции слизистой оболочки гастродуоденальной области на различных этапах жизни человека. Адаптировано из [7]
язва (реже две и более).
Причины язвенной болезни разнообразны — стрессы, нарушение питания, курение, алкоголизм, действие химических и токсических веществ и др. Однако основной причиной этого заболевания в настоящее время считают инфекцию Helicobacter pylori (Н. pylori).
Н. pylori — этиологический фактор, который может приводить к развитию рака желудка у большинства пациентов
с пептической язвой в зрелом возрасте (рис. 3). Острая инфекция Н. pylori вызывает переходный процесс hypochlorhydria и редко диагностируется. Хронический гастрит развивается практически у всех инфицированных Н. pylori, но в 80—90% случаев он не имеет клинических признаков. Дальнейшее развитие инфекции очень изменчиво и зависит от бактериальной флоры инфицированного. Пациенты с более высокой кислотной продукцией, вероятно, будут иметь гастрит в антральном отделе желудка, который может развиться в дуоденальную язву. Пациенты с более низкой кислотной продукцией, скорее всего, будут иметь гастрит в теле желудка, который предрасполагает к развитию язвы желудка, в редких случаях приводящей к желудочной карциноме. Инфекция Н. pylori также вызывает формирование лимфатической ткани в слизистой оболочке желуд-
Рисунок 4. A — эпителий желудка и Н. pylori. B — электронная фотография слизистой желудка с Н. pylori. Адаптировано из [5]
■ У мужчин язвенная болезнь наблюдается чаще, чем у женщин.
ка (СОЖ), приводящей к злокачественной лим-фоме (MALT).
Н. pylori образуют колонии в желудке (рис. 4). Метод передачи инфекции неясен, но предполагается, что распространение от человека к человеку происходит через фекально-ораль-ный путь заражения. Распространенность Н. pylori у взрослых пациентов связана с социально-экономическим статусом.
Этапы развития Н. pylori инфицированного язвенного поражения желудка представлены на рисунке 5. Данная инфекция в основном локализуется в антральном отделе желудка и вызывает воспаление слизистой оболочки. Начальный процесс воспаления обычно происходит бессимптомно. В дальнейшем, если вовремя не обнаружить наличие Н. pylori инфекции в желудке, может образоваться язва, сопровождающаяся тяжелыми осложнениями, вплоть до перфорации стенки желудка с кровотечением.
На рисунке 6 представлены два варианта (А и В) динамики изменения фаз Н. руЬп в подавлении развития лимфоцитов (Th в Th1 клетки), способствующей персистирующей колонизации факультативной инфекции.
Вариант А. Успешная колонизация Н. pylori в слизистую оболочку желудка вызывает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости (MHC класса II) и стимуляцию эпителиальных клеток (рис. 6). В свою очередь формируется антиген
медицинскии
совет »9-10-200!
Рисунок 5. Этапы развития Н. pylori инфицированного язвенного поражения желудка. Адаптировано из [6]
эпитеалиальных клеток слизистой оболочки желудка (СОЖ), которые в большинстве являются представителями лимфоцитов Th1 (Гн1). Антигенпрезенти-рующими клетками Н. pylori являются макрофаги и дендритные клетки, которые несут необходимую информацию Thl-лимфоцитам о Н. pylori, повреждающем эпителий СОЖ. Развитие Н. pylori ассоциированной пептической язвы и ассоциация с Thl-предо-минантными эффекторами происходит в СОЖ.
Вариант В. У инфицированных Н. pylori пациентов с хроническим гастритом заболевание протекает без клинических проявлений. У Н. pylori специфических клеток преобладает Th0 фенотип лимфоцитов, которые секретирует интерферон гамма (IFN-y) и интерлейкин — 4 (IL-4). Наличие клинических проявлений острого гастрита, ассоциированного с Н. pylori, Th1 и Th2 отвечают за формирование специфического иммунного ответа (рис. 6).
Рисунок 6. Динамика изменения фаз Н. pylori в подавлении развития лимфоцитов (Th в Th1 клетки), способствующая персистирующей колонизации факультативной инфекции. Адаптировано из [4]
При бессимптомном течении Н. pylori ассоциированного хронического гастрита специфические лимфоциты Th1 и Th2 формируют свое микроокружение. Микроокружение Th1 лимфоцитов, благодаря популяции специфических T-киллеров, секретирую-щих IFN- у, приводит к уничтожению ЕруЬп. При проникновении Н. pylori (голубой цвет) в СОЖ селективно экспрессируется одиночная древовидная клетка, что приводит к подавлению развития лимфоцитов хелперов (Th), мигрирующих в лимфоузлы желудка. Дендритные клетки захватывают Н. pylori (красный цвет), расположенные в подсли-зистом слое, включаются в инфекционный процесс
Рисунок 7. Хроническое воспаление желудка, вызванное Н. pylori, приводящее к местным аутоиммунным ответам. Адаптировано из [4]
■ Хронический гастрит развивается практически у всех инфицированных Helicobacter pylori, но в 80—90% случаев он не имеет клинических признаков.
медицинскии
совет №9-10-2008
на уровне мышечного слоя, блокируя бактериальную репликацию через поляризацию клеточного иммунного ответа развития TM-пула лимфоцитов с формированием микрониши. Таким образом, при поляризации клеточного ответа антигенпредставляю-щие клетки усиливают развитие гастрита и увеличивают экспрессию антигенов Н.р. Th1 и Th2 лимфоциты формируют микрониши, являющиеся более опасными, чем наличие Н. руЬп, которые и поддерживают наличие постоянного иммунного ответа.
На рисунке 7 (вариант А и В) представлено хроническое воспаление желудка, вызванное Н. pylori, приводящее к местным аутоиммунным ответам.
Вариант А. Распределение дендритных клеток с высокой концентрацией цитокинов между желудочным эпителием и лимфоузлами желудка является важным для регулирования чувствительности к H+ K+-ATФазы, сопряженной с повреждением СОЖ. У 20—30% пациентов с бессимптомным хроническим гастритом вырабатываются аутоантитела к желудочной H+ ^^Фазе. В окружении Th1 лимфоцита (рис. 7) эпителиальные клетки СОЖ при наличии Н. pylori экспрессируют различные антигены. CD4+CD25+ регулируется TReg лимфоцитами и уменьшают устойчивость к H+ ^^Фазе. При низких значениях H+ ^^Фазы активация специфических Т лимфоцитов способствует развитию субклинической атрофии СОЖ, связанной с присутствием аутоантител H+ ^^Фазе. Усиление защитных функций желудка и уничтожение Н. pylori происходит за счет исчезновения окружающих микрониш Th1 и№2 лимфоцитов, которое приводит к уменьшению лимфогистиоцитарной инфильтрации СОЖ.
Рисунок 8. A — факторы защиты; B — факторы риска. Адаптировано из [5]
■ Наследственная предрасположенность встречается среди больных язвенной болезнью в 15—40% случаев.
Вариант В. Молекулярная мимикрия между субстанцией H+ ^^Фазы и белками Н. руЬп у наследственно восприимчивых людей влияет на защитные функции желудка через Н+ ^^Фазу. Человеческий лейкоцитарный антиген HLA-DR вариабелен, имеет несколько аллелей, что предрасполагает к формированию и активизации появления пула Т лимфоцитов и аутоантител, разрушающих париетальные клетки СОЖ, которые содержат Н+К+АТФазу. Перекрестные Т лимфоциты активируются, приводя к разрушению париетальных клеток, содержащих H+ ^^Фазу.
Язвенная болезнь также связана с нарушением механизмов, регулирующих секреторную, двигательную функции желудка и двенадцатиперстной кишки, кровообращение в них, питание слизистых оболочек. Образование язвы в данных органах является лишь следствием расстройств указанных выше функций. Отрицательные эмоции, длительные психические перенапряжения, патологические импульсы из пораженных внутренних органов при хроническом аппендиците, хроническом холецистите, желчнокаменной болезни и др. нередко являются причиной развития язвенной болезни. Имеют значение гормональные нарушения. Определенную роль играют наследственные факторы (наследственная предрасположенность встречается среди больных язвенной болезнью в 15—40% случаев). Непосредственное формирование язвы происходит в результате нарушения равновесия между факторами риска (Н. pylori, соляной кислотой, пепсином, НПВП) и факторами защиты (бикарбонатами, про-стагландинами, желудочной и дуоденальной слизью, клеточной регенерацией, нормальным состоянием местного кровотока, защитным действием не-
Рисунок 9. Осложнение язвы. Адаптировано из [6]
медицинскии
совет №9-10-2008
которых гормонов, а также щелочной реакцией слюны и панкреатического сока) (рис. 8).
В формировании язв в желудке наибольшее значение имеет уменьшение защитных свойств слизистой оболочки, ослабление ее сопротивляемости повреждающему воздействию кислого желудочного сока. В механизме же развития язв в выходном отделе желудка и двенадцатиперстной кишки решающим фактором является усиление агрессивности желудочного сока. Предрасполагающими факторами являются нарушения режима питания, злоупотребление острой, грубой, раздражающей пищей, поспешное принятие пищи, употребление крепких спиртных напитков и их суррогатов, курение.
При язвенной болезни характерными симптомами являются боль, изжога, нередко рвота кислым желудочным содержимым вскоре после еды на высоте боли. В период обострения боль ежедневная, возникает натощак, после приема пищи временно уменьшается или исчезает и появляется вновь (при язве желудка через 0,5—1 ч, двенадцатиперстной кишки — 1,5—2,5 ч). При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки нередки ночная, голодная боли. Боль уменьшается при приеме препаратов, снижающих кислотность желудочного сока, тепловых процедур на подложечную область. Часто язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки сопровождается запорами. При пальпации определяется болезненность в эпигастральной области. Течение обычно длительное. Обострения возникают в весенне-осенний период и в результате воздействия неблагоприятных факторов (стрессовых ситуаций, пищевых погрешностей, приеме крепких алкогольных напитков и др.). При язвенной болезни двенадцатиперстной кишки могут возникнуть следующие осложнения: кровотечение, перфорация, деформации и стенозы, перерождение язвы в рак, вегетативно-сосудистая дистония, хронический холецистит,
Рисунок 10. Схема возникновения язвы под действием факторов риска. Адаптировано из [5]
панкреатит. Прогноз при язвенной болезни относительно благоприятный, за исключением тех случаев, когда возникают осложнения (рис. 9).
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки — хроническое заболевание, при котором в стенке этих органов образуется пептическая язва в результате нарушения нейрогормональной регуляции и желудочного пищеварения. Язвы такого рода разрушают слизистую оболочку, а также расположенную под ней мышечную ткань (рис. 10). Они могут внезапно начать кровоточить, повредить всю стенку желудка (прободение) и тем самым вызвать перитонит (рис. 11).
Заболевание имеет склонность к рецидивирующему течению (хорошо известны сезонные обострения язвенной болезни). Существенно изменяют клиническую картину различного рода осложнения (кровотечения, воспалительный процесс, прободение язвы, стеноз привратника, злокачественное перерождение и др.).
Развитию язвенной болезни способствуют наследственная предрасположенность, врожденный дефицит антитрипсина и другие факторы.
Н ЛЕЧЕНИЕ ЯЗВЕННОЙ БОЛЕЗНИ
17—18 марта 2005 г. во Флоренции ведущими мировыми экспертами велось обсуждение проблемы хеликобактер-ассоциированной патологии ЖКТ, получившее, по традиции, название Маастрихтского соглашения-3 по диагностике и лечению инфекции H. pylori. Ингибиторы протонной помпы (ИПП), в значительной мере снижая кислотность желудка, существенно уменьшают количество H. pylori, находящихся в стационарной фазе, и увеличивают пропорцию делящихся микроорганизмов, делая их уязвимыми перед антибиотиками. В ряде случаев ИПП назначаются как поддерживаю-
Рисунок 11. A — эндоскопическая картина активного кровотечения из язвы; B — морфологическая картина (послойный срез стенки желудка). Адаптировано из [5]
nr« медицинский MC совет »9-10-2008
Схема. Эрадикационная терапия инфекции H. pylori (по Маастрихтскому соглашению)
Терапия первой линии. Тройная терапия
Эзомепразол (20 мг 2 раза в день)* или Кларитромицин (500 мг 2 раза в день) 7 дней Амоксициллин (1000 мг 2 раза в день) 7 дней или метронидазол (500 мг 2 раза в день) 7 дней
Рабепразол (20 мг 2 раза в день)* или
Омепразол (20 мг 2 раза в день)* или
Лансопразол (30 мг 2 раза в день)* или
Ранитидин висмут цитрат (400 мг 2 раза в день) 28 дней
Терапия второй линии. Квадротерапия
Эзомепразол (20 мг 2 раза в день)**или Висмута субсалицилат/ субцитрат (120 мг 4 раза в день) 10 дней Метронидазол (500 мг 3 раза в день) 10 дней и тетрациклин (500 мг 4 раза в день) 10 дней
Рабепразол (20 мг 2 раза в день)** или
Омепразол (20 мг 2 раза в день)** или
Лансопразол (30 мг 2 раза в день)**
* Не менее 7 дней. **Не менее 10 дней.
щая терапия или терапия резерва, когда проведение эрадикации пилорического хеликобактера невозможно.
Главный принцип терапии язвенной болезни, ассоциированной с H. pylori, как и других хеликобак-тер-ассоциированных заболеваний, — принцип эрадикации. Эрадикация подразумевает полное уничтожение вегетативных и кокковых форм бактерий Н. pylori в желудке и двенадцатиперстной кишке человека и способствует долгосрочной ремиссии язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Без проведения соответствующей терапии у большинства пациентов уже в течение первого года наблюдается рецидив заболевания [2].
В настоящее время в лечении Н. pylori инфекции широко используется новый препарат из группы ингибиторов протонной помпы — эзомепразол (нек-сиум). Это продукт современной технологии, позволяющей осуществлять избирательный синтез только одного изомера из пары оптических изомеров. Эзомепразол — это моноизомер, который
представляет собой S-изомер омепразола. Благодаря особым стереохимическим свойствам его метаболизм существенно отличается от омепразола, что на практике выражается улучшением клинической эффективности [1].
Нексиум — первый ИПП, созданный как изомер, имеет преимущества метаболизма (биотрансформации), что приводит к повышенной биодоступности и более устойчивой фармакокинетике по сравнению с омепразолом, и в результате — к лучшей доставке к протонной помпе. Нексиум осуществляет более выраженный, скорый и устойчивый контроль кислотной продукции, чем другие ингибиторы протонной помпы. Контроль кислотной продукции при применении эзомепразола более предсказуемый, чем при применении других ИПП. Более совершенный антисекреторный эффект нексиума приводит к лучшим и более предсказуемым клиническим результатам по сравнению с золотым стандартом — омепразолом.
ЛИТЕРАТУРА
1. Ивашкин В.Т., Лапина Т.Л. Лечение язвенной болезни: новый век — новые достижения — новые вопросы. //Библиотека РМЖ, Болезни органов пищеварения. — 2002. — Т. 4. — №1,.
2. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний, ассоциированных с H.pylori (материалы консенсуса Маастрихт-3). /И.В.Маев, А.А.Самсонов. Гастроэнтерология. Приложение к журналу Consilium medicum. — 2006. — Т. 8. — №1.
3. Andersson Т., Bredberg E. Sunzel M. Pharmacokinetics (PK) and effect on pentagas-trin stimulated peak acid output (POA) of omeprazole and its 2 optical isomers, S-omeprazole/esomeprazole and R-omeprazole.
Gastroenterology. — 2000; 118: 1210.
4. Bergman M., Gianfranco Del Prete, Yvette van Kooyk & Ben Appelmelk. Helicobacter pylori phase variation, immune modulation and gastric autoimmunity. //Nature Reviews Microbiology. — 2006; 4: 151—159.
5. Buscaglia J.; Kalloo A.N.; Choti M.; Norwitz L.; Hendrix T.R. Peptic ulcer disease. //Digestive disease library www.hopkins-gi.org. — 2008.
6. Delcour J. Bacteria. The Convention on Biological Diversity. www.biodiv.org/convention/default.shtml. — 2006.
7. Hemadeh Ghassan, Pathogenesis of H Pylori Infection, 2005. www.lsge.org/events/gastro2005.
8. Logan R. P. H., Walker M. M. ABC of the upper gastrointestinal tract. //BMJ. — 2001; 323: 920—922.
