CC BY
160Физиология
PHYSIOLOGY
DOI: 10.12731/wsd-2016-8-97-127 УДК 611.018.26
НОВЫЙ ТИП ТЕРМОГЕННЫХ АДИПОЦИТОВ: ПРОИСХОЖДЕНИЕ, СВОЙСТВА, ФУНКЦИИ
Елсукова Е.И., Медведев Л.Н.
Термогенез в жировых тканях рассматривается как потенциальная мишень в терапии ожирения и метаболического синдрома. Молекулярные механизмы, регуляция термогенеза детально изучены в бурой жировой ткани. Целью данного обзора является систематизация сведений о новом типе термогенных адипоцитов, обнаруживаемых в депо белого жира.
Особенности морфологии, биохимии, предполагаемое онтогенетическое происхождение этих клеток, факторы, поддерживающие процессы их дифференцировки во взрослом организме, рассматриваются в сравнении с типичными бурыми и белыми адипоцитами. Приведены сведения об их анатомической локализации и термогенном потенциале у человека. Эволюционное появление двух типов термогенных клеток с разной степенью пластичности, во-первых, расширило диапазон термогенных реакций, во-вторых, способствовало более экономному использованию энергосубстратов для целей терморегуляции. Суммарный вклад термогенных адипоцитов нового типа в энергообмен человека и животных, возможные регуляторные функции этих клеток требуют дальнейших исследований.
Ключевые слова: бурая и белая жировая ткань; Брайт/Беж адипо-цит; разобщающий белок 1; термогенез.
A NEW TYPE OF THERMOGENIC ADIPOCYTES: ORIGIN, PROPERTIES AND FUNCTIONS
Elsukova E.I., Medvedev L.N.
Thermogenesis in adipose tissue is considered as a potential target in the treatment of obesity and metabolic syndrome. Molecular mechanisms and regulation of thermogenesis have studied in the brown adipose tissue. The purpose of this review is to systematize the current information about the new type of thermogenic adipocytes which are detected in the white fat depots.
Morphological and biochemical features, the regulatory factors, the developmental origin of these cells are discussed in comparison with the typical brown and white adipocytes. Their anatomical localization and thermogenic capacity in humans are presented. It has been concluded that the evolutionary emergence of two types of thermogenic cells with the different extent of plasticity has expanded the range of thermogenic responses, promoted the establishment of energy-saving thermoregulation. The total contribution ofnew type of thermogenic adipocytes in the energy metabolism, the possible regulatory functions of these cells require the further studies.
Keywords: Brown and white adipose tissue; Brite/beige adipocyte; uncoupling protein 1; thermogenesis
Введение
Стремительное распространение ожирения и тесно связанных с ним метаболических расстройств послужило толчком к интенсивным исследованиям физиологии и биохимии жировой ткани. При этом большие надежды возлагаются на активацию термогенеза в бурой жировой ткани (БурЖТ) [13, 32, 39, 55]. В отличие от белой жировой ткани (БелЖТ), представляющей энергетическое депо, в БурЖТ энергосубстраты окисляются с целью выработки тепла для температурного гомеостатирования [1, 7]. Высокая мощность теплообразования достигается благодаря разобщению окислительного фосфорилирования и дыхания посредством осо-
бого разобщающего белка (Uncoupling Protein 1 - UCP1) во внутренней мембране митохондрий [7, 13, 32, 55]. В 80-е г. прошлого столетия в ряде работ были продемонстрированы гипертрофия, усиление термогенеза БурЖТ у лабораторных животных, получающих рацион с повышенным содержанием липидов [59]. На основании этих работ, а также исследований, в которых нарушения нейроэндокринной регуляции термогенеза в БурЖТ сопровождались развитием ожирения у экспериментальных животных [24], сформировалась концепция об особой функциональной системе, регулирующей энергобаланс, и о БурЖТ как ее эффекторе [25]. В своем первоначальном виде эта концепция не выдерживает критики с точки зрения эволюционной биологии [34, 44]. Однако, поскольку рост жировых депо обусловлен наличием избытка энергосубстратов, их использование в термогенезе теоретически может сдерживать ожирение. Новый импульс эти исследования получили с открытием клеток с термогенным аппаратом как у адипоцитов бурого жира (БурАд), но локализованных вне скоплений БурЖТ, преимущественно в депо белого жира. Эти клетки, появляющиеся при адаптации животных к низким температурам среды или при адренергической стимуляции в паховом жире, были описаны еще в 80-90 г. [14, 83]. Их открытие сначала не привлекло внимания, так как вклад белого жира в холод-индуцированный термогенез был небольшим [22]. Позже заметили, что линии животных с большей резистентностью к диет-индуцированному ожирению характеризовались повышенным содержанием именно этих клеток, в то время как БурЖТ была у них без изменений [23, 82]. Кроме того, оказалось, что у человека термогенная жировая ткань представлена в основном именно этими клетками, а не типичными бурыми адипоцитами [37]. В итоге акцент исследований стал смещаться от биологических к медицинским аспектам термогенности адипоцитов [13, 39, 42]. Однако приходится констатировать, что обсуждение терапевтических возможностей зачастую опережает накопление и анализ данных по биологии этих клеток. В обзоре предпринята попытка систематизации сведений о биохимических, анатомо-физиологических особенностях, происхождении этого типа адипоцитов.
Номенклатура адипоцитов
Ввиду наличия разных мнений о происхождении этих клеток их номенклатура еще не устоялась. В литературе чаще других используются два названия: "брайт" (brite - аббревиатура от "brown-in-white") [31, 53, 56, 57, 77], "бежевые" (beige) [12, 13, 41, 52, 81]. Второе отражает заметное визуально потемнение белого жира (browning) при увеличении в нем этих клеток. Темные оттенки цвета как и в БурЖТ обусловлены повышенным содержанием митохондриальных цитохромов. Учитывая терминологическую неопределенность, далее используется название (Брайт/ Беж)Ад для тех клеток, экспрессирующих UCP1, которые отличаются по набору признаков как от типичных бурых так и белых адипоцитов (БурАд и БелАд соответственно).
Анатомо-морфологические и биохимические особенности (Брайт/Беж)Ад и проблема выделения типов адипоцитов
Типичные белые адипоциты имеют в цитоплазме жировые капли, каждая из которых окружена фосфолипидным монослоем [69]. Количество капель тем больше, чем моложе адипоцит и чем выше его метаболическая активность [11]. Зрелый БелАд часто содержит одну крупную каплю, занимающую центральное положение. В БелАд высокоактивны метаболические пути синтеза жирных кислот, липогенеза и липолиза [11, 55]. Центральная роль в работе генных сетей липидного обмена принадлежит факторам транскрипции C/EBP-a и PPAR-g [15]. Типичные белые адипоциты преобладают в абдоминальном и подкожном жировых депо [10, 11, 55].
Зрелые БурАд мельче белых, неправильной формы, c мультилоку-лярным типом жирозапасания, имеют те же метаболические пути, что и БелАд, но освобождающиеся при липолизе жирные кислоты используются в них самих для термогенеза [1, 11, 13, 55, 81]. В связи с этим важная особенность морфологии БурАд - высокая плотность митохондрий с хорошо развитой системой крист [10, 11]. Главный элемент термогенного
механизма белок UCP1 составляет 10-30% от всего митохондриально-го белка [20]. Димер UCP1 формирует регулируемый канал обратного транспорта Н+ в матрикс, причем этот транспорт осуществляется в виде протонированных жирных кислот [19]. Освобождаемый из симпатических окончаний норадреналин запускает через бета3-адреноцепторы и протеинкиназу А липолиз, пролиферацию и дифференцировку преади-поцитов [7]. Дифференцировка по бурому направлению в раннем онтогенезе и при адренергической стимуляции у взрослых животных включает активацию нескольких транскрипционных каскадов. Фактор транскрипции PRDM16 является ключевым регулятором генетической программы бурого направления дифференцировки [33]. В миобластах, фибробластах PRDM16 индуцирует экспрессию необходимого, как и в белом адипоци-те, для функционирования липидного обмена фактора PPAR-y и его коак-тиватора PGC-1a [63]. PGC-1a нужен для запуска митохондриогенеза и термогенной программы [33]. Типичные бурые адипоциты преобладают в межлопаточном, шейном, подмышечном жире мелких млекопитающих [10, 11]. Использование высокоэнергетических диет изменяет фенотип БурАд, увеличивая размеры липидных капель, снижая плотность митохондрий, и визуально БурЖТ светлеет (whitening) [68].
(Брайт/Беж)Ад чаще выявляются у лабораторных животных в подкожном паховом и реже и в меньшем количестве в абдоминальном жировом депо [2, 14]. (Брайт/Беж)Ад по морфологическим и биохимическим критериям напоминает незрелый белый либо малоактивный бурый ади-поцит. Эта клетка крупнее типичного БурАд, но мельче БелАд, обычно с несколькими мелкими каплями, окружающими крупную липидную каплю в центре [52]. Митохондрии по морфологии, содержанию UCP1, скорости дыхания практически не отличаются от таковых в БурЖТ, [40, 65], но их суммарное содержание в клетках снижено [47, 52, 65]. Поэтому скорость потребления О2 пахового жира с (Брайт/Беж)Ад только в 1,5 раза выше этого показателя жировой ткани без UCP1, а термогенные ответы на норадреналин в 5-6 раз слабее по сравнению с типичной межлопаточной БурЖТ [52]. Состав факторов транскрипции, регулирующих термо-
генную программу Брайт(Беж)Ад, сходен с таковым в типичных бурых адипоцитах [42]. Таким образом, особенности морфологии и биохимии (Брайт/Беж)Ад сближают их и с БелАд и с БурАд, поэтому вначале они рассматривались как переходная форма в взаимопревращениях БелАд и БурАд [26].
Новому повороту в понимании природы этих клеток способствовал быстрый прогресс на рубеже двух столетий транскриптомного анализа, развитие техники трассирования онтогенеза клеток. К настоящему времени выявлены и используются для идентификации принадлежности адипоцита к тому или иному типу селективные маркеры. В частности однозначно отличить БурАд от (Брайт/Беж)Ад можно по экспрессии гена Zic [77]. Принадлежность жировых клеток к (Брайт/Беж) линии можно установить по экспрессии в них генов Tmem26, Tbxl, Citedl, Shox2, Hoxc9, CD137 [39, 53, 67, 77, 81].
Происхождение (Брайт/Беж)Ад
Для выяснения происхождения разных типов клеток чаще других используются два подхода. Первый включает культивирование обогащенной клетками-предшественниками стромальной фракции, индукцию в ней процессов дифференцировки, флюоресцентное мечение различных дифференцировочных маркеров и клеточный скрининг. Однако получить информацию об онтогенетическом происхождении самих клеток-предшественниц с помощью этого подхода затруднительно, к тому же паттерны экспрессии генов могут меняться в клеточных культурах. В последние годы широко используется подход, получивший название линейной трассировки клеточной судьбы in vivo. В его основе внедрение гена флуоресцентного белка под контроль специфического для изучаемого типа клеток промотора. Анализ динамики флуоресценции ткани в онтогенезе позволяет с высокой точностью отследить происхождение и дальнейшую «судьбу» интересующего клеточного типа [60].
Начиная с 2005 г. исследования путей дифференцировки клеток дермо-миотома с использованием этих и других подходов, продемонстрировали
тесную онтогенетическую связь между типичными БурАд и миоцитами, для БелАд и (Брайт/Беж)Ад связь с мышечной тканью не выявлялась [63, 70]. Сейчас представления о происхождении типичных БурАд от клеточной линии дермомиотома, экспрессирующей ген ключевого миогенного фактора транскрипции Myf5 и дающей начало также скелетной мускулатуре стали уже традиционными [38, 63, 70]. В качестве предшественников БелАд и (Брайт/Беж)Ад рассматриваются Myf5-негативные клетки из латеральной мезодермы или из нервного гребня [3]. Однако продолжение этих исследований вносит новые коррективы [60, 61, 66]. Факты, что межлопаточная БурЖТ более чем на 90% состоит из Му^позитивных адипоцитов, а жировые депо, представленные типичными БелАд или с примесью (Брайт/Беж)Ад, состоят из Му^негативных клеток, подтвердились. Но шейная и подмышечная БурЖТ, а также БелЖТ спины и ре-троперитонеального скопления оказались смесью клеток обоих по отношению к Му^антигену типов. Причем присутствие Myf антигена не коррелировало с экспрессией иСР1 в этих жировых депо при адаптации животных к низким температурам [60, 61, 66]. Возникшие сложности в интерпретации данных по распределению Myf антигена все же не достаточны для опровержения гипотезы о разном происхождении двух линий термогенных адипоцитов. Сравнительный анализ транскриптомов также подтверждает близость БурЖТ и скелетной мускулатуры [70], а сравнительный анализ фракции мРНК полисом, выявил в жировых депо, обогащенных (Брайт/Беж)Ад селективные маркеры клеток-предшественников гладко-мышечных волокон, в частности муы1. [41]. На возможность онтогенетической связи (Брайт/Беж) клеток и гладкой мускулатуры указывают и результаты экспериментов на клеточных культурах. Добавленный в культуру гладко-мышечных волокон аорты мышей специальный ади-погенный коктейль стимулировал их трансдифференцировку в (Брайт/ Беж)Ад. Таким образом, результаты исследований многих лабораторий с использованием самых современных методов молекулярной и клеточной биологии указывают на различное происхождение всех трех типов адипоцитов.
Как известно, эмбриогенез есть сжатое повторение филогенеза. В связи с этим предположением обращают внимание установленные в последнее десятилетие факты о более широкой, чем ранее считалось, представленности экспрессии гена иСР1 в тканях позвоночных [29]. мРНК и сам белок иСР1 обнаружен уже у рыб в нескольких разных типах клеток: в печени, в почках, в нейронах головного мозга, причем в нейронах рыб экспрессия иСР1 заметно увеличивается при их адаптации к холоду [30]. Переход к гомойотермии с высокой установочной температурой тела в условиях вариабельной по температурному и пищевому режимам окружающей среды теоретически мог осуществиться при существенном увеличении мощностей депонирования энергоресурсов и факультативного иСР1-зависимого термогенеза [4, 13]. Появление специализированной жировой ткани, по-видимому, позволило решить эти задачи без риска развития липотоксичности, без риска летального перегрева клеток при увеличенной экспрессии в них гена иСР1 [34]. В принципе эволюционное становление термогенного органа в разных регионах тела могло происходить от клеток разных линий в разные эволюционные сроки. Наиболее открытые и подверженные риску гипотермии участки тела «сформировали» типичный бурый жир с высокой скоростью и большой мощностью теплообразования. Межлопаточное скопление, подогревающее кровь, которая направляется от мускулатуры спины в сердце зульцеровской веной, обнаружена уже у протоэндотермов - мелких представителей сумчатых [28], первых плацентарных млекопитающих [50]. Те же участки тела, где температурный градиент слабее или мог быть уменьшен разными способами, например, за счет изменения позы, сформировали (Брайт/Беж)Ад. (Брайт/Беж)Ад могли появиться позже в период широкой иррадиации млекопитающих в регионы с более суровым температурным режимом. Так как потребность в дополнительном тепле в полостях тела меньше по сравнению с его покровами, численность (Брайт/Беж)Ад в абдоминальном жировом депо в разы меньше по сравнению с подкожными скоплениями жировой ткани [2, 77].
Онтогенез термогенных жировых тканей
Наиболее детально онтогенез бурого и (Брайт/Беж) жира прослежен у лабораторных мышей. Хотя крупные скопления БурЖТ и БелЖТ закладываются в близкие сроки - между 14 и 17 сут пренатального развития, в БурЖТ дифференцировочный процесс завершается к рождению [49, 79], в БелЖТ первые липидсодержащие клетки появляются через 4-7 дней после рождения [9]. Немногочисленные в первые недели (Брайт/Беж)Ад достигают максимального содержания к 20 сут [82]. Эти сроки онтогенетического развития (Брайт/Беж)Ад предопределены генетически и не зависят от температурного режима и питания [9]. В этот период происходит окончательный выход молодых животных из гнезда, что, по-видимому, предъявляет повышенные требования к факультативной теплопродукции. В отличие от типичной БурЖТ, сохраняющейся в течение всей жизни животного, содержание (Брайт/Беж)Ад снижается до следовых количеств в жировых депо мышей старше 3 мес [9, 82]. Однако некоторые воздействия могут замедлить их исчезновение или реактивировать эту популяцию термогенных адипоцитов.
Численность (Брайт/Беж)Ад как и типичных БурАд заметнее всего увеличивается при холодовой стимуляции [2, 14, 48]. Для стимулирования их появления в паховом депо мышей достаточно недельного курса ежесуточных холодовых экспозиций [56]. Холод-индуцированная индукция (Брайт/Беж)Ад более выражена у животных с селективной потерей БурЖТ [64]. Эффект холода опосредован взаимодействием катехолами-нов с b3 адреноцептором, имитируется b3 агонистом CL316243 [26, 48]. Но недавно обнаружен и автономный от ЦНС механизм холодовой активации термогенных генов через катионный канал TPRM8 на мембране адипоцитов [43, 58].
Дискутируется вопрос о путях появления (Брайт/Беж)Ад при холодовой адаптации - из клеток-предшественников de novo [36] или путем трансдифференцировки из белых адипоцитов [10, 26]. Ранние исследования не обнаружили изменений в скорости пролиферации и дифферен-цировки клеток-предшественников из стромально-васкулярной фракции
ретроперитонеального жира при ЬЗ-адренергической индукции (Брайт/ Беж)Ад [26]. В более поздних экспериментах по трассированию популяции клеток-предшественников, экспрессирующих фактор роста тромбоцитов, введение мышам ЬЗ-адреноагониста стимулировало усиленную пролиферацию и дифференцировку этих клеток по (Брайт/Беж)пути в абдоминальном депо [36]. Теоретически оба пути появления (Брайт/Беж) Ад - трансдифференцировка и формирование из предшественников de novo - не являются взаимоисключающими и могут проявляться в неравной степени, например, в разных жировых депо, либо одном и том же депо в зависимости от набора каких-то пока недостаточно известных факторов [55]. Обратимая конверсия между зрелыми БелАд и (Брайт/Беж)Ад была продемонстрирована в изящных экспериментах с использованием метода трассировки бежевой клеточной линии in vivo с тамоксифен-инду-цированной и конститутивной флуоресцентными метками под контролем UCP1 промотора [56]. После холодовой стимуляции в течение недели в паховой БелЖТ мышей экспрессировались обе метки. Затем в течение 5 нед (Брайт/Беж)Ад адипоциты теряли тамоксифен-индуцированную метку, сближаясь по фенотипу с белыми клетками. Вторичная холодовая стимуляция вызвала и формирование новых (Брайт/Беж)Ад и повторное возвращение в бурое состояние «побелевших» бывших (Брайт/Беж)Ад.
В последние годы кроме температурного фактора идентифицирован еще целый ряд экспериментальных воздействий, а также биологически активных молекул, способных вызвать "потемнение" БелЖТ. Среди них пищевая рестрикция [45], использование эмбриональных индукторов -костных морфогенетических белков [54, 80], ауто- и паракринных регуляторов - фактор роста фибробластов-21 (FGF21) [21, 27], сердечные пептиды (ANP/BNP) [5], секретируемый во время интенсивной нагрузки скелетными мышцами и БурЖТ гормон иризин [6, 73]. В большинстве своем эти агенты стимулируют и рекрутирование типичного бурого жира. Биологический смысл этих очень разнообразных способов стимуляции БурАд и (Брайт/Беж)Ад - один из слабо изученных, но очень важных вопросов для понимания эволюционно закрепленных за этими
клетками функций и возможностей их терапевтического использования. Детальный анализ показал, что, по крайней мере, некоторые из этих индукторов негативно влияют на термоизолирующие свойства меха или кожных покровов животного, увеличивая теплопотери [48]. Поэтому увеличение термогенного потенциала БурЖТ и (Брайт/Беж)ЖТ объясняется потребностью в дополнительных термогенных источниках для восстановления баланса процессов теплопродукции и теплопотерь. Можно предположить, что некоторые индукторы усиливают термогенное звено (Брайт/Беж)Ад, чтобы компенсировать нарушения или риск их развития в других термогенных эффекторах (скелетная мышца, печень, БурЖТ).
Термогенные адипоциты у человека
Кроме лабораторных грызунов распределение (Брайт/Беж)Ад в жировых депо в онтогенезе при разных видах стимуляции относительно полно изучено у человека. Уже ранние гистохимические исследования показали, что количество иСР1-позитивных адипоцитов снижено у страдающих ожирением [35, 51, 62]. Этот вывод был неоднократно подтвержден в разных лабораториях с помощью недавно разработанного неинвазив-ного метода выявления термогенного жира у людей - позитронно-эмис-сионной томографии с использованием 'Т-флюородезоксиглюкозы в качестве маркера участков активного метаболизма [16, 72, 74, 76, 84]. Отрицательные корреляционные зависимости между термогенной активностью скоплений жировой ткани и ИМТ обычно расценивают как подтверждение заметного вклада термогенных адипоцитов в энергообмен и как доказательство возможностей реактивации их популяции для медицинской коррекции энергообмена и метаболизма.
Решение медицинских задач управления термогенезом, зависит от выяснения природы термогенных адипоцитов у человека. Исследования на культурах адипоцитов человека и непосредственно в образцах жировых тканей установили, что в неонатальный период межлопаточный жир представлен в основном типичными БурАд, экспрессирующими ген а образцы внутрибрюшного жира содержат исключительно (Брайт/Беж)
108
!П ^ World of Scientific Discoveries, 8(80), 2016
Ад с выраженной экспрессией гена CD137 [27, 37, 39, 67, 81]. У взрослых (Брайт/Беж)Ад преобладают во всех скоплениях термогенного жира, небольшая популяция БурАд зарегистрирована в глубоко лежащих слоях шейного [17] и надключичного жира [31]. Таким образом, распределение БурАд и (Брайт/Беж)Ад у человека и, возможно, других крупных млекопитающих на ранних этапах онтогенеза сходно с таковым у лабораторных животных, причем сосуды, обеспечивающие кровоток в мозг и обратно на протяжении всей жизни окружены типичными БурАд.
Поскольку корреляционная зависимость далеко не всегда отражает прямую причинно-следственную связь, другой не менее важной биомедицинской задачей остается количественная оценка суммарного вклада термогенной жировой ткани в энергообмен. Ряд исследователей не исключают, что снижение активности ТерАд у пациентов с ожирением может быть простым следствием улучшения теплоизолирующих свойств тела [8]. У мелких лабораторных грызунов энергетические оценки указывают на незначительный вклад термогенеза (Брайт/Беж)Ад в общий энергообмен животного [65]. Трансгенные мыши, селективно теряющие ген РЯСМ16 и популяцию (Брайт/Беж)Ад в подкожном жировом депо, не отличались от контрольных животных по резистентности к холоду, а более быстрый набор веса отмечался у них только после 16 нед применения высокожирового рациона [12]. Недавно предпринятая попытка количественно оценить энергообмен жировых тканей человека также не представила убедительных аргументов в пользу значимого участия термогенного жира даже в холод-индуцированном термогенезе. Рассчитанный по артерио-венозной разнице О2 термогенез от шейной и надключичной областей при холодовой экспозиции добровольцев, не превышал 10 ккал/ сут [46]. Это составляло менее 5% от вызванной холодом прибавки общего энергообмена. Следует заметить, что в этом исследовании не удалось также зарегистрировать холод-индуцированных изменений энергообмена в дельтовидной мышце и в белой жировой ткани спины. Поэтому авторы не исключают, что разрешающая способность использованных методов может быть недостаточной для корректной оценки термогенной
активности тканей у предварительно неадаптированных к холоду людей. Кроме того, термогенез может оказаться не единственной и не основной составляющей позитивного влияния (Брайт/Беж)Ад на энергообмен. Эндокринная функция БелЖТ детально изучена [71]. В последние годы накопились сведения, прямо и косвенно указывающие на участие БурАд и (Брайт/Беж)Ад в регуляции тканевого гомеостаза жировых депо, в регуляции углеводного и липидного обмена как на местном так и на системном уровнях [13, 18, 75, 78].
Заключение
Прошедшие два десятилетия кардинально изменили наши представления о физиологии жировой ткани. Она предстает сейчас как необычайно динамичная и пластичная структура, обладающая ауто-, пара- и эндокринными свойствами и без преувеличения может быть названа жировым органом. Его филогенетическое становление во многом определяло эволюцию гомойотермии у млекопитающих. В этом свете (Брайт/ Беж)Ад являются отражением сложной структурно-функциональной организации жирового органа. Накопленные на сегодняшний день сведения позволяют уверенно предположить, что (Брайт/Беж)Ад - это отличный от бурого адипоцита, имеющий собственный филогенез, собственные критические периоды становления в онтогенезе клеточный дифферон с термогенной функцией. Наличие двух типов термогенных клеток расширило диапазон термогенных реакций и возможности терморегуляции. Эволюционно сформировавшаяся конструкция термогенного компарт-мента жирового органа минимизировала потери образующегося тепла и неэкономное расходование энергосубстратов. Поэтому попытки только через расширение плацдарма термогенных клеток и активацию термоге-неза в них увеличить диссипацию энергии при лечении ожирения могут оказаться малоперспективными и даже небезопасными. Коррелятивная связь между системой термогенных адипоцитов и ожирением может, однако, реализоваться через регуляторную функцию этих клеток, исследования которой только развертываются.
Список литературы
1. Медведев Л.Н., Елсукова Е.И. Бурая жировая ткань: молекулярно-клеточ-ные основы регулируемого термогенеза. Красноярск: «Амальгама», 2002. 528 с.
2. Barbatelli G., Murano I., Madsen L., Hao Q., Jimenez M., Kristiansen K, Giacobino J.P., De Matteis R., Cinti S. The emergence of cold-induced brown adipocytes in mouse white fat depots is determined predominantly by white to brown adipocyte transdifferentiation. // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010, 298, pp. E1244-E1253.
3. Billon N., Iannarelli P., Monteiro M.C.,Iavieux-Pardanaud C., Richardson W., Kessaris N., Dani C., Dupin E. The generation of adipocytes by the neural crest. // Development, 2007, 134, pp. 2283-2292.
4. Birsoy K., Festuccia W., Laplante M. A comparative perspective on lipid storage in animals // J. Cell Sci., 2013, 126, pp. 1541-1552.
5. Bordicchia M., Liu D., Amri E., Ailhaud G., Dessi-Fulgheri P., Zhang C., Takanashi N., Sarzani R., Collins S. Cardiac natriuretic peptides act via p38 MAPK to induce the brown fat thermogenic program in mouse and human adipocytes. // J. Clin. Invest., 2012, 122, pp. 1022-1036.
6. Bostrom P., Wu J., Jedrychowski M., Korde A., Ye L., Lo J., Rasbach K., Bostrom E., Choi J., Long J., Kajimura S., Zingaretti M., Vind B., Tu H., Cinti S., Hoilund K., Gygi S., Spiegelman B. A PGC1-a-dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. // Nature, 2012, 481, pp. 463-468.
7. Cannon B., Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. // Physiol. Rev., 2004, 84, pp. 277-359.
8. Cannon B., Nedergaard J. Yes, even human brown fat is on fire! // J. Clin. Invest., 2012, 122, pp. 486-489.
9. Chabowska-Kita A., Kozak L.P. The critical period for brown adipocyte development: genetic and environmental influences. // Obesity (Silver Spring), 2016, 24, pp. 283-290.
10. Cinti S. Transdifferentiation properties of adipocytes in the adipose organ. // Am J. Physiol., 2009, 297, pp. E977-986.
11. Cinti S. The adipose organ at a glance. // Disease Models Mechanisms, 2012, 5, pp. 588-594.
12. Cohen P., Levy JD, Zhang Y, Frontini A., Kolodin D., Svensson K., Lo J., Zeng X., Ye L., Khandekar M., Wu J, Gunawardana S., Banks A., Campores J., Jurczak M., Kajimura S., Piston D, Mathis D., Cinti S., Shulman G., Seale P., Spiegelman B. Ablation of PRDM16 and beige adipose causes metabolic dysfunction and a subcutaneous to visceral fat switch. // Cell, 2014, 156, pp. 304-316.
13. Cohen P., Spiegelman B. Brown and beige fat: molecular parts of a thermogenic machine. Diabetes, 2015, 64, pp. 2346-2351.
14. Cousin B., Cinti S., Morroni M., Raimbault S., Ricquier D., Penicaud L., Casteilla L. Occurrence of brown adipocytes in rat white adipose tissue: molecular and morphological characterization. // J. Cell. Sci., 1992, 103, pp. 931-942.
15. Cristancho A., Lazar M. Forming functional fat: a growing understanding of adipocyte differentiation. // Nat. Rev Mol. Cell Biol, 2011, 12, pp. 722734.
16. Cypess A.M., Lehman S., Williams G. et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. // N. Engl. J. Med., 2009, 360, pp. 1509-1517.
17. Cypess A., White A., Vernochet C., Schulz T., Xue R., Sass C., Huang T., Roberts-Toler C., Weiner L., Sze C., Chacko A., Deschamps L., Herder L., Truchan N., Glasgow A., Holman A., Gavrila A., Hasselgren P., Mori M., Molla M., Tseng Y. Anatomical localization, gene expression profiling and functional characterization of adult human neck brown fat. // Nat Med., 2013, 19, pp. 635-639.
18. Elsukova E.I., Medvedev L.N., Mizonova O.V. Physiological features of perigonadal adipose tissue containing uncoupling protein UCP1 in ICR mice. // Bull. Exp. Biol. Med., 2016, 161, pp. 347-350.
19. Fedorenko A., Lishko P.V., Kirichok Y. Mechanism of fatty-acid-dependent UCP1 uncoupling in brown fat mitochondria. // Cell, 2012, 151, pp. 400-413.
20. Feil S., Rafael J. Effect of acclimation temperature on the concentration of uncoupling protein and GDP binding in rat brown fat mitochondria. // Eur. J. Biochem., 1994, 219, pp. 681-690.
21. Fisher F.M., Kleiner S., Douris N., Fox E., Mepani R., Verdequer F., Wu J., Kharitonenkov A., Flier J., Maratos-Flier E., Spiegelman B. FGF21 regulates PGC-1a and browning of white adipose tissues in adaptive thermogene-sis. // Genes Dev., 2012, 26, pp. 271-281.
22. Foster D.O., Frydman M.L. Tissue distribution of cold-induced thermogenesis in conscious warm- or cold-acclimated rats reevaluted from changes in tissue blood flow: the dominant role of brown adipose tissue in replacement of shivering by non-shivering thermogenesis. // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1979, 57, pp. 257-270.
23. Guerra C, Koza RA, Yamashita H, Walsh K, Kozak LP. Emergence of brown adipocytes in white fat in mice is under genetic control. Effects on body weight and adiposity. // J Clin Invest, 1998, 102, pp. 412-420.
24. Himms-Hagen J. Brown adipose tissue thermogenesis, energy balance and obesity. // Canad. J. Biochem. Cell. Biol., 1984, 62, pp. 610-617.
25. Himms-Hagen J. Defective thermogenesis in obese animals. // J. Obes. Weight Regul., 1987, 6, pp. 179-199.
26. Himms-Hagen J., Melnyk A., Zingaretti M.C., Ceresi E., Barbatelli G., Cinti S. Multilocular fat cells in WAT of CL-316243-treated rats derive directly from white adipocytes. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 2000, 279, pp. C670-C681.
27. Hondares E., Gallego-Escuredo J., Flachs P., Frontini A., Cereijo R., Goday A., Perugini J., Kopecky P., Giralt M., Cinti M., Kopecky J., Villarroya F. Fibroblast growth factor-21 is expressed in neonatal and pheochromocy-toma-induced adult human brown adipose tissue. // Metabolism, 2014, 63, pp. 312-317.
28. Hope P., Pyle D., Daniels C., Chapman I., Horowitz M., Morley E., Trayhurn P., Kumaratilake J., Wittert G. Identification of brown fat and mechanisms for energy balance in the marsupial Sminthopsis Crassicaudata. // American J.Physiol., 1997, 273, pp. R161-R167.
29. Hughes D., Jastroch M., Stoneking M., Klingenspor M. Molecular evolution of UCP1 and the evolutionary history of mammalian non-shivering thermogene-sis. // BMC Evol. Biol., 2009, vol. 9, doi: 10.1186/1471-2148-9-4.
30. Jastroch M., Wuertz S., Kloas W., Klingenspor M. Uncoupling protein in fish uncovers an ancient evolutionary history of mammalian nonshivering thermo-genesis. // Physiol. Genomics, 2005, 22, pp. 150-156.
31. Jespersen N., Larsen T., Peijs L., Daugaard S., Hom0e P., Loft A, de Jong J., Mathur N., Cannon B., Nedergaard J., Pedersen B.K., M0ller K., Scheele C. A classical brown adipose tissue mRNA signature partly overlaps with brite in the supraclavicular region of adult humans // Cell Metab., 2013, 17, pp. 798-805.
32. Kajimura S., Saito M. A new era in brown adipose tissue biology: molecular control of brown fat development and energy homestasis // Ann. Rew. Physiol., 2014, pp. 13.1-13.25.
33. Kajimura S., Seale P., Spiegelman B.M. Transcriptional control of brown fat development // Cell Metab., 2010, 11, pp. 257-262.
34. Kozak L.P., Koza R., Anunciado-Koza R. Brown fat thermogensis and body weight regulation in mice: relevance to humans // International Journal of obesity, 2010, 34, pp. S23-S27.
35. Lean M. Brown adipose tissue in humans // Proc. Nutr. Soc. 1989, 48, pp. 243-256.
36. Lee Y.H., Pefcova A.P., Mottillo E.P., Granneman J.G. In vitro identification of bipotential adipocyte progenitors recruited by beta 3-adrenoceptor activation and high fat feeding // Cell Metabolism, 2012, 15, pp. 480-491.
37. Lee P., Werner C.D., Kebebew E., Celi F.S. Functional thermogenic beige adipogenesis is inducible in human neck fat // Int. J. Obesity, 2014, 38, pp. 170-176.
38. Lepper C., Fan C.M. Inducible lineage tracing of Pax7-descendant cells reveals embryonic origin of adult satellite cells // Genesis, 2010, 48, pp. 424-436.
39. Lidell M.E., Betz M.J., Dahlqvist L., Heglind M., Elander L., Slavic M., Mussack T., Nilsson D., Romu T., Nuutila P., Virtanen K., Beuschlein F., Persson A., Borga M., Enerback S. Evidence for two types of brown adipose tissue in humans // Nat. Med., 2013, 19, pp. 631-634.
40. Loncar D., Afzelius B.A., Cannon B. Epididymal white adipose after cold stress in rats: II Mitochondrial changes // J. Ultrastruct. Mol. Struct. Res., 1988, 101, pp. 199-209.
41. Long J.Z., Svensson K.J., Tsai L., Zeng X., Roh H.C., Kong X., Rao R.R., Lou J., Lokurkar I., Baur W. et al. A smooth muscle like origin for beige adipocytes // Cell Metab., 2014, 19, pp. 810-820.
42. Lynes M., Tseng Y-H. The Thermogenic Circuit: Regulators of Thermogenic Competency and Differentiation // Genes Diseases, 2015, 2, pp. 164-172.
43. Ma S., Yu H., Zhao Z., Luo Z., Chen J., Ni Y., Jin R., Ma L., Wang P., Zhu Z., Li L., Zhong J., Liu D., Nilius B., Zhu Z. Activation of the cold-sensing TRPM8 channel triggers UCP1-dependent thermogenesis and prevents obesity // J Mol Cell Biol. 2012. 4, pp. 88-96.
44. Medvedev L.N., Elsukova E.I. Can thermogenic adipocytes protect from obesity? // J. Physiol. Biochem., 2015, vol. 71, no. 4, pp. 847-853.
45. Mizonova O.V., Elsukova E.I., Medvedev L.N. Energy metabolism and biochemical features of adipose tissues in ICR mice after long-term calorie-restricted diet // Bull. Exp. Biol. Med., 2013, 155, pp. 745-747.
46. Muzik O., Mangner T.J., Leonard W.R., Kumar A., Janisse J., Granneman J. 15O PET measurement of blood flow and oxygen consumption in cold-activated human brown fat // J. Nucl. Med., 2013, 54, pp. 523-531.
47. Nedergaard J, Cannon B. UCP1 mRNA does not produce heat // Biochim. Biophys. Acta., 2013, 1831, pp. 943-949.
48. Nedergaard J., Cannon B., The browning of white adipose tissue: some burning issues // Cell Metab., 2014. 20, pp. 396-407.
49. Nnodim J.O. Development of adipose tissues // Anat.Record., 1987, 219, pp. 331-337.
50. Nowack J., Dausmann K., Mzilikazi N. Nonshivering thermogenesis in the African lesser bushbaby, Galago moholi. // J. of Experimental biology, 2013, 216, pp. 3811-3817.
51. Oberkofler H., Dallinger G., Liu Y.M., Hell E., Krempler F., Patsch W. Uncoupling protein gene: quantification of expression levels in adipose tissues of obese and non-obese humans // J. Lipid. Res, 1997, 38, pp. 2125-2133.
52. Okamatsu-Ogura Y., Fukano K., Tsubota A., Uozumi A., Terao A., Kimura K., Saito M. Thermogenic ability of uncoupling protein 1 in beige adipocytes in mice. // PLoS One., 2013, 8, e84229. doi 10.1371/journal.pone.0084229
53. Petrovic N., Waiden T.B., Shabalina I.G., Timmons J.A., Cannon B., Nedergaard J. Chronic peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) activation of epididymally derived white adipocyte cultures reveals a population of thermogenically competent, UCP1-containing adipocytes molecularly distinct from classic brown adipocytes. // J. Biol. Chem, 2010, 285, pp. 7153-7164.
54. Qian S.W., Tang Y., Li X., Liu Y., Zhang Y., Huang H., Xue R., Yu H., Cuo L., Gao H., Liu Y., Sun X., Li Y.M., Jia W., Tang Q. BMP4-mediated brown fatlike changes in white adipose tissue alter glucose and energy homeostasis. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, 110, pp. E798-E807.
55. Rosen E.D., Spiegelman B.M. What we talk about when we talk about fat? // Cell, 2014, 156, pp. 20-44.
56. Rosenwald M., Perdikari A., Rülicke T., Wolfrum C. Bi-directional interconversion of brite and white adipocytes. // Nat. Cell. Biol, 2013, 15. pp. 659-667.
57. Rosenwald M., Wolfrum C. The origin and definition of brite versus white and classical brown adipocytes. // Adipocyte. 2014, 3, pp. 4-9.
58. Rossato M., Granzotto M., Macchi V. Human white adipocytes express the cold receptor TRPM8 which activation induces UCP1 expression, mitochondrial activation and heat production // Mol cell Endocrinol., 2014, 383, no 1-2, pp. 137-146.
59. Rothwell N.J., Stock M.J. A role of brown adipose tissue in diet-induced ther-mogenesis. // Nature, 1979, 281, pp. 31-36.
60. Sanchez-Gurmachez J., Guertin D. Adipocyte Lineages: Tracing Back the Origins of Fat. // Biochim. Biophys. Acta., 2014, 1842, pp. 340-351.
61. Sanchez-Gurmaches J., Hung C.-M., Sparks C., Tang Y., Li H., Guertin D. PTEN loss in the Myf5 lineage redistributes body fat and reveals subsets of white adipocytes that arise from Myf5 precursors. // Cell. Metab., 2012, 16, pp. 348-362.
62. Santos G.C., Araujo M.R., Silveira T.C., Soares F.A. Accumulation of brown adipose tissue and nutritional status. A prospective study of 366 consecutive autopsies. // Arch. Pathol. Lab. Med. 1992, 116, pp. 1152-1154.
63. Seale P., Bjork B., Yang W., Kajimura S., Chin S., Kuang S., Scime A., Devarakonda S., Conroe H., Erdjument-Bromage H., Tempst P., Rudnicki M., Beier D., Spiegelman B. PRDM16 controls a brown fat/skeletal muscle switch. // Narure, 2008, 454, pp. 961-967.
64. Schulz T.J., Huang P., Huang T.L., Xue R., McDougall L.E., Townsend K.L., Cypess A.M., Mishina Y., Gussoni E., Tseng Y.H. Brown-fat paucity due to impaired BMP signalling induces compensatory browning of white fat. // Nature, 2013, 495, pp. 379-383.
65. Shabalina I.G., Petrovic N., de Jong J., Kalinovich A., Cannon B., Nedergaard J. UCP1 in Brite/Beige adipose tissue mitochondria is functionally thermogenic. // Cell. Reports, 2013, 5, pp. 1196-1203.
66. Shan T., Liang X., Bi P., Zhang P., Liu W., Kuang S. Distinct populations of adipogenic and myogenic Myf5-lineage progenitors in white adipose tissues. // J. Lipid Res., 2013, 54, pp. 2214-2224.
67. Sharp L.Z., Shinoda K., Ohno H., Scheel D., Tomoda E., Ruiz L., Hu H., Wang L., Pavlova Z., Gilsanz V., Kajimura S. Human BAT possesses molecular signatures that resemble beige/brite cells // PLoS One, 2012, 7, e49452. doi: 10.1371/journal.pone.0049452
68. Shimizu I., Aprahamian T., Kikuchi R., Shimizu A., Papanicolaou K., MacLauchlan S., Maruyama S., Walsh K. Vascular rarefaction mediates whitening of brown fat in obesity. // J. Clin. Invest., 2014, 124, pp. 2099-2112.
69. Tauchi-Sato K., Ozeki S., Houjou T., Taguchi R., Fujimoto T. The surface of lipid droplets is a phospholipid monolayer with a unique fatty acid composition. // J. Biol. Chem., 2002, 277, pp. 44507-44512.
70. Timmons J.A., Wennmalm K., Larsson O., Walden T.B., Lassmann T., Petrovic N., Hamilton D.L., Gimeno R.E., Wahlestedt C., Baar K., Nedergaard J., Cannon B. Myogenic gene expression signature establishes that brown and white adipocytes originate from distinct cell lineages // Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, 104, pp. 4401-4406.
71. Trayhurn P., Beattie J. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. // Proc. Nutr. Soc., 2001, 60, pp. 329-339.
72. Van Marken Lichtenbelt W.D., Vanhommerig J.W., Smulders N.M., Drossaerts J., Kemerink G., Bouvy N., Schrauwen P., Teule G. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men // N. Engl. J. Med., 2009, 360, pp. 1500-1508.
73. Varela-Rodríguez B., Pena-Bello L., Juiz-Valina P., Vidal-Bretal B., Cordido B., Sangiao-Alvarellos S. FNDC5 expression and circulating irisin levels are modified by diet and hormonal conditions in hypothalamus, adipose tissue and muscle. // Sci. Rep.,2016, vol. 6. doi: 10.1038/srep29898
74. Vijgen G., Bouvy N., Teule G, Brans B., Schrauwen P., Van Marken Lichtenbelt W. Brown adipose tissue in morbidly obese subjects // PLoS One, 2011, vol. 6, no 2, e17247. doi: 10.1371/journal.pone.0017247
75. Villarroya J., Cereijo R., Villarroya F. An endocrine role for brown adipose tissue? // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2013, 305, pp. E567-E572.
76. Virtanen K.A., Lidell M.E., Orava J., Heglind M., Westergren R., Niemi T., Taittonen M., Laine J., Savisto N.J., Enerback S., Nuutila P. Functional brown adipose tissue in healthy adults // N. Engl. J. Med., 2009, 360, pp. 1518-1525.
77. Walden T.B., Hansen I.R., Timmons J.A., Cannon B., Nedergaard J. Recruited vs. nonrecruited molecular signatures of brown, "brite," and white adipose tissues // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2012, 302, pp. E19-E31.
78. Wang G., Zhao X., Lin J. The brown fat secretome: metabolic functions beyond thermogenesis // Trends. Endocrinol. Metab., 2015, 26, pp. 231-237.
79. Wang Q.A., Tao C., Gupta R.K., Scherer P. Tracking adipogenesis during white adipose tissue development, expansion and regeneration // Nat Med., 2013, 19, pp. 1338-1344.
80. Whittle A.J., Carobbio S., Martins L., Slavik M., Hondares E., Vazquez M., Morgan D., Csikasz R., Gallego R., Rodrigues-Cuenca S., Dale M., Virtue S., Villarroya F., Cannon B, Rahmouni K., Lopez M., Vidal Puig A. BMP8B increases brown adipose tissue thermogenesis through both central and peripheral actions // Cell, 2012, 149, pp. 871-885.
81. Wu J., Bostrom P., Sparks L., Ye L., Choi J.H., Giang A-H., Khandekar M., Virtanen K.A., Nuutila P., Schaadt G., Huang K., Tu H., Lichtenbelt W., Hoels J., Enerbak S., Schrauwen P., Spiegelman B.M. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human // Cell, 2012, 150, pp. 366-376.
82. Xue B., Rim J.S., Hogan J.C., Coulter A.A., Koza R.A., Kozak L.P. Genetic variability affects the development of brown adipocytes in white fat but not in interscapular brown fat // J. Lipid Res., 2007, 48, pp. 41-51.
83. Young P., Arch I.R.S., Ashwell M. Brown adipose tissue in the parametrial fat pad of the mouse // FEBS Lett., 1984, 167, pp 10-14.
84. Zingaretti M.C., Crosta F., Vitali A., Guerrieri M., Frontini A., Cannon B., Nedergaard J., Cinti S. The presence of UCP1 demonstrates that metabolically active adipose tissue in the neck of adult humans truly represents brown adipose tissue // FASEB J., 2009, 23, pp. 3113-3120.
References
1. Medvedev L.N., Elsukova E.I. Buraja zhirovaja tkan': molekuljarno-kle-tochnye osnovy reguliruemogo termogeneza [Brown adipose tissue: molecular and cellular bases of regulated thermogenesis]. Krasnoyarsk: Amalgam Publ., 2002. 528 p.
2. Barbatelli G., Murano I., Madsen L., Hao Q., Jimenez M., Kristiansen K., Giacobino J.P., De Matteis R., Cinti S. The emergence of cold-induced brown adipocytes in mouse white fat depots is determined predominantly by white to brown adipocyte transdifferentiation. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2010, vol. 298, no. 6, pp. E1244-E1253.
3. Billon N., Iannarelli P., Monteiro M.C.,Iavieux-Pardanaud C., Richardson W., Kessaris N., Dani C., Dupin E. The generation of adipocytes by the neural crest. Development, 2007, vol. 134, no 12, pp. 2283-2292.
4. Birsoy K., Festuccia W., Laplante M. A comparative perspective on lipid storage in animals. J. Cell Sci., 2013, vol. 126, no Pt7, pp. 1541-1552.
5. Bordicchia M., Liu D., Amri E., Ailhaud G., Dessi-Fulgheri P., Zhang C., Takanashi N., Sarzani R., Collins S. Cardiac natriuretic peptides act via p38 MAPK to induce the brown fat thermogenic program in mouse and human adipocytes. J. Clin. Invest., 2012. vol. 122, no 3, pp. 1022-1036.
6. Bostrom P., Wu J., Jedrychowski M., Korde A., Ye L., Lo J., Rasbach K., Bostrom E., Choi J., Long J., Kajimura S., Zingaretti M., Vind B., Tu H., Cinti S., Hoilund K., Gygi S., Spiegelman B. A PGC1-a-dependent myokine that
drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature, 2012, vol. 481, no 7382, pp. 463-468.
7. Cannon B., Nedergaard J. Brown adipose tissue: function and physiological significance. Physiol. Rev., 2004, vol. 84, no. 1, pp. 277-359.
8. Cannon B., Nedergaard J. Yes, even human brown fat is on fire! J. Clin. Invest. 2012, vol. 122, pp. 486-489.
9. Chabowska-Kita A., Kozak L.P. The critical period for brown adipocyte development: genetic and environmental influences. Obesity (Silver Spring), 2016, vol. 24, no. 2, pp. 283-290.
10. Cinti S. Transdifferentiation properties of adipocytes in the adipose organ. Am J. Physiol., 2009, vol. 297, pp. E977-986.
11. Cinti S. The adipose organ at a glance. Disease Models Mechanisms, 2012, vol. 5, no. 5, pp. 588-594.
12. Cohen P., Levy J.D., Zhang Y., Frontini A., Kolodin D., Svensson K., Lo J., Zeng X., Ye L., Khandekar M., Wu J., Gunawardana S., Banks A., Campores J., Jurczak M., Kajimura S., Piston D., Mathis D., Cinti S., Shulman G., Seale P., Spiegelman B. Ablation of PRDM16 and beige adipose causes metabolic dysfunction and a subcutaneous to visceral fat switch. Cell, 2014, vol. 156, pp. 304-316.
13. Cohen P., Spiegelman B. Brown and beige fat: molecular parts of a thermogenic machine. Diabetes, 2015, vol. 64, pp. 2346-2351.
14. Cousin B., Cinti S., Morroni M., Raimbault S., Ricquier D., Penicaud L., Casteilla L. Occurrence of brown adipocytes in rat white adipose tissue: molecular and morphological characterization. J. Cell. Sci., 1992, vol. 103, no. 4, pp. 931-942.
15. Cristancho A., Lazar M. Forming functional fat: a growing understanding of adipocyte differentiation. Nat .Rev Mol. Cell Biol, 2011, vol. 12, no. 11, pp. 722-734.
16. Cypess A.M., Lehman S., Williams G. et al. Identification and importance of brown adipose tissue in adult humans. N. Engl. J. Med. 2009. vol. 360, no 15, pp. 1509-1517.
17. Cypess A., White A., Vernochet C., Schulz T., Xue R., Sass C., Huang T., Roberts-Toler C., Weiner L., Sze C., Chacko A., Deschamps L., Herder L., Truchan N.,
Glasgow A., Holman A., Gavrila A., Hasselgren P., Mori M., Molla M., Tseng Y. Anatomical localization, gene expression profiling and functional characterization of adult human neck brown fat. NatMed., 2013, vol. 19, pp. 635-639.
18. Elsukova E.I., Medvedev L.N., Mizonova O.V. Physiological features of perigonadal adipose tissue containing uncoupling protein UCP1 in ICR mice. Bull. Exp. Biol. Med, 2016, vol.161, no. 3, pp. 347-350.
19. Fedorenko A., Lishko P.V., Kirichok Y. Mechanism of fatty-acid-dependent UCP1 uncoupling in brown fat mitochondria. Cell, 2012, vol. 151, no. 2, pp. 400-413.
20. Feil S., Rafael J. Effect of acclimation temperature on the concentration of uncoupling protein and GDP binding in rat brown fat mitochondria. Eur. J. Biochem., 1994, vol. 219, no. 1-2, pp. 681-690.
21. Fisher F.M., Kleiner S., Douris N., Fox E., Mepani R., Verdequer F., Wu J., Kharitonenkov A., Flier J., Maratos-Flier E., Spiegelman B. FGF21 regulates PGC-1a and browning of white adipose tissues in adaptive thermogenesis. Genes Dev., 2012, vol. 26, no 3, pp. 271-281.
22. Foster D.O., Frydman M.L. Tissue distribution of cold-induced thermogenesis in conscious warm- or cold-acclimated rats reevaluted from changes in tissue blood flow: the dominant role of brown adipose tissue in replacement of shivering by non-shivering thermogenesis. Can. J. Physiol. Pharmacol. 1979, vol. 57, pp. 257-270.
23. Guerra C, Koza RA, Yamashita H, Walsh K, Kozak LP. Emergence of brown adipocytes in white fat in mice is under genetic control. Effects on body weight and adiposity. J Clin Invest, 1998, vol. 102, pp. 412-420.
24. Himms-Hagen J. Brown adipose tissue thermogenesis, energy balance and obesity. Canad. J. Biochem. Cell. Biol., 1984, vol. 62., no. 7, pp. 610-617.
25. Himms-Hagen J. Defective thermogenesis in obese animals. J. Obes. Weight Regul., 1987, vol. 6, pp. 179-199.
26. Himms-Hagen J., Melnyk A., Zingaretti M.C., Ceresi E., Barbatelli G., Cinti S. Multilocular fat cells in WAT of CL-316243-treated rats derive directly from white adipocytes. Am. J. Physiol. Cell. Physiol., 2000, vol. 279, no. 3, pp. C670-C681.
27. Hondares E., Gallego-Escuredo J., Flachs P., Frontini A., Cereijo R., Goday A., Perugini J., Kopecky P., Giralt M., Cinti M., Kopecky J., Villarroya F. Fibroblast growth factor-21 is expressed in neonatal and pheochromocyto-ma-induced adult human brown adipose tissue. Metabolism, 2014, vol. 63: pp. 312-317.
28. Hope P., Pyle D., Daniels C., Chapman I., Horowitz M., Morley E., Trayhurn P., Kumaratilake J., Wittert G. Identification of brown fat and mechanisms for energy balance in the marsupial Sminthopsis Crassicaudata. American J.Physiol., 1997, vol. 273, no. 1, pp. R161-R167.
29. Hughes D., Jastroch M., Stoneking M., Klingenspor M. Molecular evolution of UCP1 and the evolutionary history of mammalian non-shivering thermogene-sis. BMCEvol. Biol., 2009, vol. 9, doi: 10.1186/1471-2148-9-4.
30. Jastroch M., Wuertz S., Kloas W., Klingenspor M. Uncoupling protein in fish uncovers an ancient evolutionary history of mammalian nonshivering thermo-genesis. Physiol. Genomics, 2005, vol. 22, no. 2, pp. 150-156.
31. Jespersen N., Larsen T., Peijs L., Daugaard S., Hom0e P, Loft A, de Jong J., Mathur N., Cannon B., Nedergaard J., Pedersen B.K., Maller K., Scheele C. A classical brown adipose tissue mRNA signature partly overlaps with brite in the supraclavicular region of adult humans. CellMetab., 2013, vol. 17, pp. 798-805.
32. Kajimura S., Saito M. A new era in brown adipose tissue biology: molecular control of brown fat development and energy homestasis. Ann. Rew. Physiol., 2014, vol. 76, pp. 13.1-13.25.
33. Kajimura S., Seale P., Spiegelman B.M. Transcriptional control of brown fat development. CellMetab., 2010, vol. 11, no 4, pp. 257-262.
34. Kozak L.P., Koza R., Anunciado-Koza R. Brown fat thermogensis and body weight regulation in mice: relevance to humans. International Journal of obesity, 2010, vol.34, pp. S23-S27.
35. Lean M. Brown adipose tissue in humans. Proc. Nutr. Soc. 1989, vol. 48, pp. 243-256.
36. Lee Y.H., Pefcova A.P, Mottillo E.P., Granneman J.G. In vitro identification of bipotential adipocyte progenitors recruited by beta 3-adrenoceptor activation and high fat feeding. Cell Metabolism, 2012, vol.15, pp. 480-491.
37. Lee P., Werner C.D., Kebebew E., Celi F.S. Functional thermogenic beige ad-ipogenesis is inducible in human neck fat. Int. J. Obesity, 2014, vol. 38, no 2, pp. 170-176.
38. Lepper C., Fan C.M. Inducible lineage tracing of Pax7-descendant cells reveals embryonic origin of adult satellite cells. Genesis, 2010, vol. 48, no 7, pp. 424-436.
39. Lidell M.E., Betz M.J., Dahlqvist L., Heglind M., Elander L., Slavic M., Mussack T., Nilsson D., Romu T., Nuutila P., Virtanen K., Beuschlein F., Persson A., Borga M., Enerback S. Evidence for two types of brown adipose tissue in humans. Nat. Med., 2013, vol. 19, no 5, pp. 631-634.
40. Loncar D., Afzelius B.A., Cannon B. Epididymal white adipose after cold stress in rats: II Mitochondrial changes. J. Ultrastruct. Mol. Struct. Res., 1988, vol. 101, pp. 199-209.
41. Long J.Z., Svensson K.J., Tsai L., Zeng X., Roh H.C., Kong X., Rao R.R., Lou J., Lokurkar I., Baur W. et al. A smooth muscle like origin for beige adipocytes. CellMetab, 2014, vol. 19, pp. 810-820.
42. Lynes M., Tseng Y-H. The Thermogenic Circuit: Regulators of Thermogenic Competency and Differentiation. Genes Diseases, 2015, vol. 2, no. 2, pp. 164-172.
43. Ma S., Yu H., Zhao Z., Luo Z., Chen J., Ni Y., Jin R., Ma L., Wang P., Zhu Z., Li L., Zhong J., Liu D., Nilius B., Zhu Z. Activation of the cold-sensing TRPM8 channel triggers UCP1-dependent thermogenesis and prevents obesity. J Mol Cell Biol., 2012. vol. 4, no 2, pp. 88-96.
44. Medvedev L.N., Elsukova E.I. Can thermogenic adipocytes protect from obesity? J. Physiol. Biochem., 2015, vol. 71, no. 4, pp. 847-853.
45. Mizonova O.V., Elsukova E.I., Medvedev L.N. Energy metabolism and biochemical features of adipose tissues in ICR mice after long-term calorie-restricted diet. Bull. Exp. Biol. Med, 2013, vol. 155, no. 6, pp. 745-747.
46. Muzik O., Mangner T.J., Leonard W.R., Kumar A., Janisse J., Granneman J.15O PET measurement of blood flow and oxygen consumption in cold-activated human brown fat. J. Nucl. Med., 2013, vol. 54, no. 4, pp. 523-531.
47. Nedergaard J., Cannon B. UCP1 mRNA does not produce heat. Biochim. Biophys. Acta., 2013, vol. 1831, no 5, рр. 943-949.
48. Nedergaard J., Cannon B., The browning of white adipose tissue: some burning issues. CellMetab, 2014. vol. 20, pp. 396-407.
49. Nnodim J.O. Development of adipose tissues. Anat.Record., 1987, vol. 219, pp. 331-337.
50. Nowack J., Dausmann K., Mzilikazi N. Nonshivering thermogenesis in the African lesser bushbaby, Galago moholi. J. of Experimental biology, 2013, vol. 216, pp. 3811-3817.
51. Oberkofler H., Dallinger G., Liu Y.M., Hell E., Krempler F., Patsch W. Uncoupling protein gene: quantification of expression levels in adipose tissues of obese and non-obese humans. J. Lipid. Res, 1997, vol. 38, no 10, pp. 2125-2133.
52. Okamatsu-Ogura Y., Fukano K., Tsubota A., Uozumi A., Terao A., Kimura K., Saito M. Thermogenic ability of uncoupling protein 1 in beige adipocytes in mice. PLoS One, 2013, vol. 8, no 12, е84229. doi 10.1371/journal. pone.0084229
53. Petrovic N., Walden T. B., Shabalina I.G., Timmons J.A., Cannon B., Nedergaard J. Chronic peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARgamma) activation of epididymally derived white adipocyte cultures reveals a population of thermogenically competent, UCP1-containing adipocytes molecularly distinct from classic brown adipocytes. J. Biol. Chem, 2010, vol. 285, no 10, pp. 7153-7164.
54. Qian S.W., Tang Y., Li X., Liu Y., Zhang Y., Huang H., Xue R., Yu H., Cuo L., Gao H., Liu Y., Sun X., Li Y.M., Jia W., Tang Q. BMP4-mediated brown fat-like changes in white adipose tissue alter glucose and energy homeostasis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2013, vol. 110, no 9, pp. E798-E807.
55. Rosen E.D., Spiegelman B.M. What we talk about when we talk about fat? Cell., 2014, vol. 156, pp. 20-44.
56. Rosenwald M., Perdikari A., Rülicke T., Wolfrum C. Bi-directional interconversion of brite and white adipocytes. Nat. Cell. Biol, 2013, vol. 15. no 6, pp. 659-667.
57. Rosenwald M., Wolfram C. The origin and definition of brite versus white and classical brown adipocytes. Adipocyte. 2014, vol. 3, no 1, pp. 4-9.
58. Rossato M., Granzotto M., Macchi V. Human white adipocytes express the cold receptor TRPM8 which activation induces UCP1 expression, mitochondrial activation and heat production Mol cell Endocrinol., 2014, vol. 383, no 1-2, pp. 137-146.
59. Rothwell N.J., Stock M.J. A role of brown adipose tissue in diet-induced thermogenesis. Nature, 1979, vol. 281, no. 5726, pp. 31-36.
60. Sanchez-Gurmachez J., Guertin D. Adipocyte Lineages: Tracing Back the Origins of Fat. Biochim. Biophys. Acta., 2014, vol.1842, no. 3, pp. 340-351.
61. Sanchez-Gurmaches J., Hung C.-M., Sparks C., Tang Y., Li H., Guertin D. PTEN loss in the Myf5 lineage redistributes body fat and reveals subsets of white adipocytes that arise from Myf5 precursors. Cell. Metab., 2012, vol. 16, no 3, pp. 348-362.
62. Santos G.C., Araujo M.R., Silveira T.C., Soares F.A. Accumulation of brown adipose tissue and nutritional status. A prospective study of 366 consecutive autopsies. Arch. Pathol. Lab. Med. 1992. vol. 116, no 11, pp. 1152-1154.
63. Seale P., Bjork B., Yang W., Kajimura S., Chin S., Kuang S., Scime A., Devarakonda S., Conroe H., Erdjument-Bromage H., Tempst P., Rudnicki M., Beier D., Spiegelman B. PRDM16 controls a brown fat/skeletal muscle switch. Narure., 2008, vol.454, pp. 961-967.
64. Schulz T.J., Huang P., Huang T.L., Xue R., McDougall L.E., Townsend K.L., Cypess A.M., Mishina Y., Gussoni E., Tseng Y.H. Brown-fat paucity due to impaired BMP signalling induces compensatory browning of white fat. Nature, 2013, vol. 495, no 7441, pp. 379-383.
65. Shabalina I.G., Petrovic N., de Jong J., Kalinovich A., Cannon B., Nedergaard J. UCP1 in Brite/Beige adipose tissue mitochondria is functionally thermogenic. Cell. Reports, 2013, vol. 5, no 5, pp. 1196-1203.
66. Shan T., Liang X., Bi P., Zhang P., Liu W., Kuang S. Distinct populations of adipogenic and myogenic Myf5-lineage progenitors in white adipose tissues. J. Lipid Res., 2013, vol. 54, pp. 2214-2224.
67. Sharp L.Z., Shinoda K., Ohno H., Scheel D., Tomoda E., Ruiz L., Hu H., Wang L., Pavlova Z., Gilsanz V., Kajimura S. Human BAT possesses molecular signatures that resemble beige/brite cells. PLoS One, 2012, vol.7, no 11, e49452. doi: 10.1371/journal.pone.0049452
68. Shimizu I., Aprahamian T., Kikuchi R., Shimizu A., Papanicolaou K., MacLauchlan S., Maruyama S., Walsh K. Vascular rarefaction mediates whitening of brown fat in obesity. J. Clin. Invest., 2014, vol. 124, no. 5, pp. 2099-2112.
69. Tauchi-Sato K., Ozeki S., Houjou T., Taguchi R., Fujimoto T. The surface of lipid droplets is a phospholipid monolayer with a unique fatty acid composition. J. Biol. Chem., 2002, vol. 277, pp. 44507-44512.
70. Timmons J.A., Wennmalm K., Larsson O., Walden T.B., Lassmann T., Petrovic N., Hamilton D.L., Gimeno R.E., Wahlestedt C., Baar K., Nedergaard J., Cannon B. Myogenic gene expression signature establishes that brown and white adipocytes originate from distinct cell lineages. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2007, vol. 104, no. 11, pp. 4401-4406.
71. Trayhurn P., Beattie J. Physiological role of adipose tissue: white adipose tissue as an endocrine and secretory organ. Proc. Nutr. Soc., 2001, vol. 60, no.3, pp. 329-339.
72. Van Marken Lichtenbelt W.D., Vanhommerig J.W., Smulders N.M., Drossaerts J., Kemerink G., Bouvy N., Schrauwen P., Teule G. Cold-activated brown adipose tissue in healthy men. N. Engl. J. Med., 2009, vol. 360, no 15, pp. 1500-1508.
73. Varela-Rodríguez B., Pena-Bello L., Juiz-Valina P., Vidal-Bretal B., Cordido B., Sangiao-Alvarellos S. FNDC5 expression and circulating irisin levels are modified by diet and hormonal conditions in hypothalamus, adipose tissue and muscle. Sci. Rep.,2016, vol. 6. doi: 10.1038/srep29898
74. Vijgen G., Bouvy N., Teule G., Brans B., Schrauwen P., Van Marken Lichtenbelt W. Brown adipose tissue in morbidly obese subjects. PLoS One, 2011, vol. 6, no 2, e17247. doi: 10.1371/journal.pone.0017247
75. Villarroya J., Cereijo R., Villarroya F. An endocrine role for brown adipose tissue? Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2013, vol. 305, no 5, pp. E567-E572.
76. Virtanen K.A., Lidell M.E., Orava J., Heglind M., Westergren R., Niemi T., Taittonen M., Laine J., Savisto N.J., Enerback S., Nuutila P. Functional brown adipose tissue in healthy adults. N. Engl. J. Med., 2009, vol. 360, no.15, pp. 1518-1525.
77. Walden T.B., Hansen I.R., Timmons J.A., Cannon B., Nedergaard J. Recruited vs. nonrecruited molecular signatures of brown, "brite," and white adipose tissues. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab., 2012, vol. 302, no. 1, pp. E19-E31.
78. Wang G., Zhao X., Lin J. The brown fat secretome: metabolic functions beyond thermogenesis. Trends. Endocrinol. Metab., 2015, vol. 26, no. 5, pp. 231-237.
79. Wang Q.A., Tao C., Gupta R.K., Scherer P. Tracking adipogenesis during white adipose tissue development, expansion and regeneration. Nat Med., 2013, vol. 19, pp. 1338-1344.
80. Whittle A.J., Carobbio S., Martins L., Slavik M., Hondares E., Vazquez M., Morgan D., Csikasz R., Gallego R., Rodrigues-Cuenca S., Dale M., Virtue S., Villarroya F., Cannon B, Rahmouni K., Lopez M., Vidal Puig A. BMP8B increases brown adipose tissue thermogenesis through both central and peripheral actions. Cell, 2012, vol. 149, no 4, pp. 871-885.
81. Wu J., Bostrom P., Sparks L., Ye L., Choi J.H., Giang A-H., Khandekar M., Virtanen K.A., Nuutila P., Schaadt G., Huang K., Tu H., Lichtenbelt W., Hoels J., Enerbak S., Schrauwen P., Spiegelman B.M. Beige adipocytes are a distinct type of thermogenic fat cell in mouse and human. Cell, 2012, vol. 150, no. 2, pp. 366-376.
82. Xue B, Rim J.S., Hogan J.C., Coulter A.A., Koza R.A., Kozak L.P. Genetic variability affects the development of brown adipocytes in white fat but not in interscapular brown fat. J. Lipid Res., 2007, vol. 48, pp. 41-51.
83. Young P., Arch I.R.S., Ashwell M. Brown adipose tissue in the parametrial fat pad of the mouse. FEBS Lett., 1984, vol. 167, no.1, pp 10-14.
84. Zingaretti M.C., Crosta F., Vitali A., Guerrieri M., Frontini A., Cannon B., Nedergaard J., Cinti S. The presence of UCP1 demonstrates that metabolically active adipose tissue in the neck of adult humans truly represents brown adipose tissue. FASEB J, 2009, vol. 23, no 9, pp. 3113-3120.
ДАННЫЕ ОБ АВТОРАХ
Елсукова Елена Ивановна, к.б.н., доцент, доцент каф. биологии и экологии
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования «Красноярский государственный педагогический университет им. В.П. Астафьева» ул. А. Лебедевой, 89, г. Красноярск, 660049, Российская Федерация elsukova@kspu.ru
Медведев Леонид Нестерович, д.б.н., профессор, профессор каф. биофизики
Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Сибирский федеральный университет»
пр.Свободный, 79, г. Красноярск, 660041, Российская Федерация lenemed@mail.ru
DATA ABOUT THE AUTHORS Elsukova Elena Ivanovna, Candidate of Biological Sciences, Docent, Associate Professor of Department of Biology and Ecology
Krasnoyarsk State Pedagogical University named after VP. Astafyev
89, A.Lebedeva Str., Krasnoyarsk, 660049, Russian Federation
elsukova@kspu.ru
SPIN-code: 8963-5055
ORCID: 0000-0003-4410-6010
ResearcherlD: N-9353-2016
Scopus Author ID: 6602477897
Medvedev Leonid Nesterovich, Doctor of Biological Sciences, Professor, Professor of Department of Biophysics
Siberian Federal University
79, Svobodny pr, Krasnoyarsk, 660041, Russian Federation
lenemed@mail.ru
SPIN-code: 5361-0698
