CC BY
37
ев
u et
U
JN
со
Новый стандарт лечения больных неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной
железы
Б.Я. Алексеев
ФГБУ«Национальный медицинский исследовательский центр радиологии» Минздрава России; Россия, 125284 Москва, 2-й Боткинский проезд, 3
Контакты: Борис Яковлевич Алексеев byalekseev@mail.ru
У пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и быстрым ростом уровня простатического специфического антигена существует высокий риск образования метастазов. До недавнего времени не существовало стандарта терапии данной категории пациентов. В двойное слепое исследование IIIфазы PROSPER был включен 1401 пациент с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы и с временем удвоения уровня простатического специфического антигена 10мес или менее. Пациенты продолжали получать андрогендепривационную терапию в комбинации с энзалутамидом в дозе 160мг или плацебо. По данным исследования медиана выживаемости без образования метастазов составила 36,6мес в группе энзалутамида по сравнению с 14,7мес в группе плацебо. Терапия энзалутамидом приводила к снижению риска радиологического прогрессирования или смерти на 71 % по сравнению с плацебо (отношениерисков 0,29; 95 % доверительный интервал 0,24—0,35; р <0,001). Нежелательные явления соответствовали установленному профилю безопасности энзалутамида.
Ключевые слова: неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы, гормональная терапия, энза-лутамид
Для цитирования: Алексеев Б.Я. Новый стандарт лечения больных неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Онкоурология 2018;14(3):68— 77.
DOI: 10.17650/1726-9776-2018-14-3-68-77
New treatment standard for patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer
B.Ya. Alekseev
National Medical Research Center of Radiology, Ministry of Health of Russia; 3 2nd Botkinskiy Proezd, Moscow 125284, Russia
Men with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and a rapidly rising prostate-specific antigen level are at high risk for metastasis. Until recently there was no standard of treatment for this category of patients. A total of 1401 patients with nonmetastatic, castration-resistant prostate cancer and a prostate-specific antigen doubling time of 10 months or less underwent randomization to double-blind, phase IIIPROSPER trial. Patients were continuing androgen-deprivation therapy in combination with enzalutamide (at a dose of 160 mg) or placebo once daily. The median metastasis-free survival was 36.6 months in the enzalutamide group versus 14.7 months in the placebo group. Enzalutamide treatment resulted in a 71 % lower risk of radiographic progression or death than did placebo (hazard ratio 0.29; 95 % confidence interval 0.24 to 0.35; p <0.001). Adverse events were consistent with the established safety profile of enzalutamide.
Key words: non-metastatic castration-resistant prostate cancer, hormone therapy, enzalutamide
For citation: Alekseev B.Ya. New treatment standard for patients with non-metastatic castration-resistant prostate cancer. Onkourologiya = Cancer Urology 2018;14(3):68- 77.
Лечение пациентов с распространенным и рецидивным раком предстательной железы (РПЖ) является актуальной проблемой онкоурологии в связи с продолжающимся ростом как заболеваемости, так и смертности от этого злокачественного новообразования в России. Несмотря на увеличение доли больных с локализованными формами опухоли, в 2017 г. у 42 % пациентов был первично диагностирован
местно-распространенный и метастатический опухолевый процесс [1]. Кроме того, у значительного числа больных, которым по поводу начальных стадий РПЖ проводится местное радикальное лечение (хирургическое или лучевое), возникает прогрессирование заболевания, чаще всего в варианте биохимического рецидива — повышения уровня простатического специфического антигена (ПСА) без признаков
местного рецидива или генерализации процесса. Несмотря на достижения методов лучевой диагностики в визуализации опухолевых очагов даже небольшого размера и попытки проведения локальных методов лечения, направленных на эрадикацию метастазов, стандартным методом лечения больных как с биохимическим рецидивом, так и с диагностированными распространенными формами РПЖ является гормональная андрогендепривационная терапия (АДТ) [2]. У больных неметастатическим РПЖ АДТ обычно назначают в качестве адъювантного лечения после дистанционной лучевой терапии и реже после радикальной простатэктомии как самостоятельный вариант терапии при невозможности проведения радикальных методов местного лечения, а также при развитии биохимического рецидива после операции или облучения. У ряда больных, получающих кастрационную терапию в таких клинических ситуациях, при динамическом наблюдении отмечается дальнейшее прогрессирова-ние болезни в виде только увеличения уровня ПСА и / или местного рецидива опухоли без появления метастатических очагов. Такую стадию заболевания называют неметастатическим кастрационно-рези-стентным РПЖ (нмКРРПЖ). Несмотря на определенные сложности в диагностике нмКРРПЖ (необходим тщательный мониторинг уровня ПСА и регулярное применение стандартных методов лучевой диагностики), число больных с этой стадией опухолевого процесса возрастает, что связано с увеличением числа пациентов, подвергшихся местному лечению с последующей АДТ по поводу ПСА-рецидива.
При дальнейшем прогрессировании заболевания у больных нмКРРПЖ диагностируют отдаленные метастазы, т. е. развивается финальная стадия опухолевого процесса — метастатический КРРПЖ (мКРР-ПЖ). Несмотря на значительные успехи в лечении мКРРПЖ, достигнутые при применении химиотерапии таксанами (доцетаксел, кабазитаксел) и анти-андрогенами нового поколения (энзалутамид, абира-терона ацетат), медиана выживаемости больных на этой стадии развития болезни в различных прогностических подгруппах составляет 20—35 мес [3—5]. Поэтому увеличение периода до появления отдаленных метастазов — выживаемости без метастазов (ВБМ) — является основной задачей лечения больных нмКРРПЖ. Увеличение ВБМ транслируется в увеличение общей выживаемости (ОВ) больных [6]. Кроме того, более длительный период до развития костных метастазов приводит к увеличению периода до возникновения костных осложнений и, соответственно, к улучшению качества жизни больных.
По данным M. R. Smith и соавт., костные метастазы по результатам сцинтиграфии диагностировали у каждого 3-го больного нмКРРПЖ в течение 2 лет наблюдения, а медиана ВБМ составила 30 мес [7].
В другом исследовании за 2-летний период наблюдения костные метастазы развились у 46 % пациентов, а 20 % больных умерли от мКРРПЖ [8]. Медиана ВБМ составила 25 мес. Были выделены факторы неблагоприятного прогноза течения нмКРРПЖ, при которых период до развития метастазов уменьшался. К ним относится уровень ПСА при выявлении стадии нмКРРПЖ более 10 нг/мл и период удвоения уровня ПСА менее 10 мес [7, 9].
К 2018 г. в руководствах международных онкологических и урологических профессиональных сообществ отсутствовали конкретные рекомендации по тактике лечения больных нмКРРПЖ. Так, клиническое руководство Европейского общества урологов (EAU) 2018 г. рекомендует определенный алгоритм обследования больных на предмет выявления метастазов, основанный на факторах прогноза, а также включение больных в клинические исследования [2]. Рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети США (NCCN 2017) также предлагали включать пациентов в клинические исследования (предпочтительно), наблюдать, если период удвоения уровня ПСА составляет более 10 мес, или проводить гормональную терапию 2-й линии (антиандрогены, кетоко-назол, стероиды, эстрогены) [10]. Следует отметить, что применение в качестве 2-й линии антиандроген-ной терапии флутамида, бикалутамида, эстрогенов, стероидов и кетоконазола может приводить только к снижению уровня ПСА, но никогда не увеличивает ВБМ и ОВ.
Наиболее крупным являлось рандомизированное исследование III фазы по изучению влияния деносу-маба на ВБМ [11]. В протокол включили 1432 больных нмКРРПЖ с уровнем ПСА более 8,0 нг/мл и/или периодом удвоения уровня ПСА 10 мес и менее. Пациентов рандомизировали в группы деносумаба (n = 716) и плацебо (n = 716). Медиана ВБМ в группе деносумаба была на 4,2 мес больше, чем в группе плацебо (29,5 и 25,2 мес соответственно; р = 0,028). В то же время ОВ больных в группах деносумаба и плацебо достоверно не различалась (43,9 и 44,8 мес соответственно; р = 0,91). Кроме того, у 5 % больных, получавших деносумаб, развился остеонекроз нижней челюсти, а у 2 % — гипокальциемия. В связи с отсутствием различий в выживаемости и высокой частотой некроза нижней челюсти Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) не рекомендовали применять деносумаб у больных нмКРРПЖ.
Для терапии 1-й линии у больных мКРРПЖ в настоящее время чаще всего используют препараты с ан-тиандрогенным механизмом действия, так называемые новые антиандрогены, — абиратерон и энзалутамид. Последний является суперселективным блокатором
ев
u et
U
JN СО
ев
u
в* U
JN
со
адрогенового рецептора. За счет конкурентного с андрогенами блокирования рецептора, подавления транслокации рецептора в ядро и блокирования его связывания с ДНК препарат обладает выраженной противоопухолевой активностью. Энзалутамид продемонстрировал увеличение ОВ больных мКРРПЖ при его применении как в 1-й, так и во 2-й линии терапии после неэффективности доцетаксела [5, 12]. Энзалутамид обладает хорошей переносимостью, не требует, в отличии от абиратерона, комбинации со стероидами и, соответственно, может быть безопасно назначен гораздо более широкому контингенту больных, чем абиратерон. В связи с высокой эффективностью и низкой токсичностью энзалутамид стал наиболее популярным препаратом для лечения мКРРПЖ.
В 2016 г. были опубликованы данные многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования II фазы STRIVE, в котором сравнивали результаты применения энзалутамида и бикалутамида у больных нмКРРПЖ и мКРРПЖ [13]. В исследование включили 139 больных нмКРРПЖ, из них 70 были рандомизированы в группу энзалутамида, 69 — в группу бикалутамида. При анализе ВБМ выявлено выраженное преимущество энзалутамида: медиана ВБМ в группе больных, получавших энзалутамид, не была достигнута, в группе больных, принимающих бикалутамид, она составила 8,6 мес (р <0,001). Снижение уровня ПСА >50 и >90 % также значительно чаще наблюдалось в группе энзалутамида (в 76 и 59 % случаев) по сравнению с группой бикалутамида (в 25 и 7 % случаев). Таким образом, энзалутамид продемонстрировал потенциальные возможности существенного улучшения результатов лечения больных нм-КРРПЖ, что было подтверждено данными исследования III фазы PROSPER.
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы PROSPER было проведено в более чем 300 центрах в 32 странах мира [14]. В него включали больных, соответствующих критериям нмКРРПЖ высокого риска прогрессиро-вания: кастрационный уровень тестостерона (не более 50 нг/дл или 1,7 нмоль/л), 3 последовательных повышения уровня ПСА, минимальное значение ПСА более 2,0 нг/мл, период удвоения уровня ПСА не более 10 мес и отсутствие отдаленных метастазов по данным компьютерной томографии /магнитно-резонансной томографии и сцинтиграфии скелета. Больных рандо-мизировали в соотношении 2:1 в 2 группы: в 1-й группе пациенты принимали энзалутамид в дозе 160 мг/ сут, во 2-й — плацебо. Перед рандомизацией пациенты были стратифицированы по времени удвоения уровня ПСА (<6 и >6 мес) и наличию или отсутствию в анамнезе получения остеомодифицирующих препаратов. Лечение в обеих группах проводили
до появления прогрессирования, зафиксированного по данным лучевых методов диагностики в центральной независимой радиологической лаборатории. Рост уровня ПСА без появления отдаленных метастазов не рассматривался как критерий прекращения терапии. Допускалось прекращение лечения при развитии токсичности или признаков клинического прогресси-рования.
Первичной конечной точкой исследования являлось время до выявления метастазов (ВБМ), которое определялось от момента рандомизации до обнаружения метастатических очагов по данным радиологического обследования или до смерти больного по любой причине. Кроме того, в исследовании оценивали и такие параметры, как ПСА-безрецидивная выживаемость, частота ответа по уровню ПСА (снижение более чем на 50 % от исходного), время до начала другой противоопухолевой терапии, качество жизни больных, ОВ и безопасность.
В протокол PROSPER был рандомизирован 1401 больной: 933 — в группу энзалутамида и 468 — в группу плацебо. Характеристика больных представлена в табл. 1. Медиана периода удвоения уровня ПСА составила 3,8 мес в группе энзалутамида и 3,6 мес в группе плацебо. У большинства (77 %) пациентов в обеих когортах период удвоения уровня ПСА был менее 6 мес. Всего 1395 рандомизированных больных получили хотя бы одну дозу энзалутамида или плацебо. Медиана длительности терапии составила 18,4 мес в группе больных, получавших энзалутамид, и 11,1 мес в группе плацебо. На момент окончания сбора данных 810 больных продолжали лечение: 634 — в группе энзалутамида и 176 — в группе плацебо. Наиболее частыми причинами прекращения терапии были прогрессиро-вание процесса (у 15 % больных в группе энзалутамида и у 44 % в группе плацебо) и нежелательные явления (у 10 и 6 % больных соответственно).
На момент анализа данных прогрессирование процесса было выявлено у 219 (23 %) больных в группе энзалутамида и у 228 (49 %) в группе плацебо. Медиана ВБМ в группе энзалутамида составила 36,6 мес, в группе плацебо — 14,7 мес (рис. 1; табл. 2). Таким образом, терапия энзалутамидом приводила к снижению риска радиологического прогрессирования или смерти на 71 % по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,29; 95 % доверительный интервал 0,24— 0,35; р <0,001).
Из 219 пациентов из группы энзалутамида, у которых возникло явление, рассматриваемое как первичный конечный показатель, у 187 (85 %) больных было отмечено рентгенологическое прогрессирование и 32 (15 %) пациента умерли при отсутствии признаков рентгенологического прогрессирования. Из 228 пациентов из группы плацебо, у которых возникло явление, рассматриваемое как первичный конечный
Таблица 1. Демографические и клинические характеристики пациентов на момент начала исследования1 Table 1. Demographic and clinical characteristics ofpatients at the start of the study1
Показатель Characteristic Группа энзалутамида (n = 933) Группа плацебо (n = 468) Placeb0 arnim (n = 4Л8)
| Enzalutamide group (n = 933)
Медиана возраста (диапазон), лет Median age (range), years 74 (50-95) 73 (53-92)
Оценка общего состояния по шкале ECOG, n (%)2: ECOG performance status, n (%)2: 0 1 отсутствующие данные no data 747 (80) 185 (20) 1 (<1) 382 (82) 85 (18) 1 (<1)
Медиана уровня ПСА в сыворотке крови (диапазон), нг/мл Median serum PSA level (range), ng/ml 11,1 (0,8-1071,1) 10,2 (0,2-467,5)
Медиана времени удвоения уровня ПСА (диапазон), мес Median PSA doubling time (range), months 3,8 (0,4-37,4) 3,6 (0,5-71,8)
Распределение, n (%): Distribution, n (%): <6 мес <6 months >6 мес >6 months отсутствующие данные no data 715 (77) 217 (23) 1 (<1) 361 (77) 107 (23) 0
Использование остеомодифицирующих препаратов, n (%): Use of bone-modifying drugs, n (%): нет no да yes 828 (89) 420 (90)
105 (11) 48 (10)
ев
u <
u
JN CO
1На момент начала исследования не отмечено значимых различий между группами в отношении этих характеристик. Сумма процентных значений может не быть равной 100 из-за округления.
1At the start of the study, no significant differences between the groups were observed for these characteristics. Sums ofpercent values can diverge from 100 due to roundoff.
2Показатели по шкале для оценки общего состояния Восточной объединенной онкологической группы (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) составляют от 0 до 5, при этом более высокие значения указывают на более высокую степень инвалидизации, а показатель 5 соответствует смерти.
2Values per the performance scale of the Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) vary from 0 to 5, and higher values correspond to higher level of disability while 5 corresponds to death.
Примечание. ПСА — простатический специфичный антиген. Note. PSA — prostate-specific antigen.
показатель, у 224 (98 %) больных было отмечено рентгенологическое прогрессирование и 4 (2 %) умерли при отсутствии признаков рентгенологического про-грессирования (см. табл. 2). Более половины случаев рентгенологического прогрессирования приходилось на мягкие ткани (у 109 (58 %) из 187 пациентов в группе энзалутамида и у 132 (59 %) из 224 пациентов в группе плацебо).
Терапия с применением энзалутамида была более эффективной, по сравнению с плацебо, в отношении ключевых вторичных конечных показателей: времени до прогрессирования, определяемого по уровню ПСА, и времени до первого применения последующей
противоопухолевой терапии (см. табл. 2; рис. 2). В общей сложности, у 138 (15 %) пациентов в группе энзалутамида и у 222 (48 %) в группе плацебо было прекращено лечение в рамках исследования и начата последующая противоопухолевая терапия. Наиболее часто использовавшейся последующей терапией было применение абиратерона ацетата (у 52 (38 %) из 138 пациентов в группе энзалутамида и у 81 (36 %) из 222 пациентов в группе плацебо). На момент первого промежуточного анализа ОВ умерли 103 (11 %) пациента в группе энзалутамида и 62 (13 %) в группе плацебо (см. табл. 2). Ни в одной группе не была достигнута медиана ОВ. Частота достижения ответа
Таблица 2. Первичные и вторичные конечные показатели1 Table 2. Primary and secondary endpoints1
es
u <
u
JN CO
Конечный показатель
Endpoint
Группа энзалутами-да (n = 933)
Группа плацебо (n = 468)
Отношение рисков (95 % доверительный интервал)
Первичные конечные показатели Primary endpoints
Медиана выживаемости без образования метастазов, мес Median metastasis-free survival, months 36,6 14,7 0,29 (0,24-0,35) <0,001
Метастаз или смерть, n (%)2 Metastasis or death, n (%)2 219 (23) 228 (49) - -
Рентгенологическое прогрессирование, число/общее число (%) X-ray progression, number/total number (%) 187/219 (85) 224/228 (98) - -
Новые метастазы в костях, число/общее число (%) New metastases in bones, number/total number (%) 71/219 (32) 79/228 (35) - -
Новые метастазы в мягких тканях, число/общее число (%) New metastases in soft tissue, number/total number (%) 109/219 (50) 132/228 (58) - -
Метастазы в лимфатических узлах, число/общее число (%) Metastases in lymph nodes, number/total number (%) 79/219 (36) 116/228 (51) - -
Висцеральные метастазы, число/общее число (%) Visceral metastases, number/total number (%) 34/219 (16) 27/228 (12) - -
Новые метастазы одновременно в костях и в мягких тканях, число/общее число (%) New simultaneous metastases in bones and soft tissue, number/total number (%) 7/219 (3) 13/228 (6) - -
Метастазы в лимфатических узлах, число/общее число (%) Metastases in lymph nodes, number/total number (%) 7/219 (3) 12/228 (5) - -
Висцеральные метастазы, число/общее число (%) Visceral metastases, number/total number (%) 3/219 (1) 1/228 (<1) - -
Вторичные конечные показатели Secondary endpoints
Прогрессирование, определяемое по уровню ПСА: PSA progression: медиана времени до прогрессирования, мес median time to progression, months пациенты, у которых выявлено прогрессирование, n (%) patients with progression, n (%) 37,2 208 (22) 3,9 324 (69) 0,07 (0,05-0,08) <0,001
Применение последующей антинеопластической терапии: Use of subsequent antineoplastic therapy: медиана времени до первого применения, мес median time to first use, months пациенты, для которых применяли такую терапию, n (%) patients who received this therapy, n (%) 39,6 142 (15) 17,7 226 (48) 0,21 (0,17-0,26) <0,001
Общая выживаемость: Overall survival: медиана, мес median, months умершие пациенты, n (%) patients who died, n (%) подтвержденный ответ по уровню ПСА >50 %, n (%) confirmed PSA response >50 %, n (%) НД NR 103 (11) 712 (76) НД NR 62 (13) 11 (2) 0,80 (0,58-1,09) 0,15
Окончание табл. 2 End of table 2
Конечный показатель Inilnoinl Группа энзалутами-да (n = 933) Группа плацебо (n = 468) Отношение рисков (95 % доверительный интервал)
Enzalutamide group (n = 933) Placebo group (n = 468) Risk ratio (95 % confidence interval)
Уменьшение суммы баллов по шкале FACT-P3: Decrease in FACT-P score3: медиана времени до уменьшения суммы баллов, мес median time to decrease in total score, months
пациенты, у которых произошло уменьшение суммы баллов, n (%) patients with decreased total score, n (%)
11,1 506(54)
11,1 239 (51)
0,92 (0,79-1,08)
1В анализе выживания без метастазов приведено отношение рисков для образования метастазов или смерти, в анализе общего выживания — отношение рисков для смерти.
1In analysis of metastasis-free survival, risk ratio for metastases or death is indicated; in analysis of overall survival — risk ratio for death.
2Смерть определяли как смерть при отсутствии признаков рентгенологического прогрессирования, которая произошла в период
с момента рандомизации до 112 дней после прекращения режима терапии в рамках исследования.
2Death was defined as death without signs of X-ray progression which took place between randomization and 112 days after the end of study therapy regimen. 3Показатели по «шкале функциональной оценки противоопухолевой терапии — рак предстательной железы» (Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate, FACT-P) составляют от 0 до 156, при этом более высокие значения указывают на более благоприятное качество жизни, связанное с состоянием здоровья. Уменьшение суммы баллов по шкале FACT-P было определено как уменьшение общего показателя по шкале, как минимум, на 10 пунктов относительно начального значения для каждого пациента.
3Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate (FACT-P) score varies from 0 to 156, and the highest values indicate better quality of life associated with health. Decrease in total FACT-P score was defined as a decrease in total score of at least 10 points relative to the baseline value for each patient. Примечание. ПСА — простатический специфический антиген; НД — не достигнуто. Note. PSA — prostate-specific antigen; NR — not reached.
CS
u <
u
JN CO
Медиана выживаемости без образования метастазов (95 % доверительный интервал), мес / Median metastasis-free survival (95 % confidence interval), months
Энзалутамид 36,6 (33,1-НД)/Enzalutamide 36,6 (33,1-NR)
Число пациентов в труппе риска, n / Number of patients in the risk group, n Энзалутамид / Enzalutamide 933 865 759 637 528 431 418 328 237 159 87 77 31 4 0 Плацебо / Placebo 468 420 296 212 157 105 98 64 49 31 16 11 5 1 0
Рис. 1. Оценка Каплана—Майера для выживаемости без образования метастазов. Показаны данные по первичному конечному показателю, выживаемость без образования метастазов. Пунктирной линией указана медиана. Значения отношения рисков были основаны на модели регрессии Кокса, которая была стратифицирована в соответствии со значениями времени удвоения уровня простатического специфичного антигена (<6 или >6мес), а также прошлого или настоящего использования агента, мишенью которого являются кости (да или нет), при этом группа исследования была единственной ковариатой, а значения меньше 1,0 указывали на преимущество терапии энзалутамидом. Символы показывают цензурированные данные. НД — не достигнуто.
Fig. 1. Kaplan—Meier estimator for metastasis-free survival. Data for primary endpoint — metastasis-free survival — are presented. Dashed line shows median value. Values of risk ratio were based on Cox regression model stratified in accordance with the PSA doubling time (<6 or >6 months) as well as previous or current use of bone-targeting agents (yes or no). The study group was the only co-variate, and values below 1.0 indicated advantage of enzalutamide therapy. Symbols denote censored data. NR — not reached.
" а
JN СО
Медиана времени до ПСА-прогрессирования (95 % доверительный интервал), мес / Median time to PSA progression (95 % confidence interval), months
cs
u <
u
JN CO
100 908070 6050 403020100
Энзалутамид 37,2 (33,1-НД) / Enzalutamide 37,2 (33,1-NR) Плацебо / Placebo 3,9 (3,8-4,0) Отношение рисков 0,07 (95 % доверительный интервал 0,05-0,08); p <0,001 / Risk ratio 0.07 (95 % confidence interval0.05-0.08);p <0,001
Энзалутамид / Enzalutamide
Плацебо / Placebo
0
Энзалутамид / Enzalutamide 933 Плацебо / Placebo 468
12
15
18
I
21
24
27
30
33
I
36
I
39
Мес / Months
Число пациентов в группе риска, n / Number of patients in the risk group, n 879 771 635 500 401 386 288 203 137 427 138 56 25 13 13 5 4 3
76 0
71 0
24 0
Г
42
Медиана времени до применения новой терапии (95 % доверительный интервал), мес / Median time to use of new therapy (95 % confidence interval), months
100-1 908070 605040302010-
Энзалутамид 39,6 (37,7-НД) / Enzalutamide 39,6 (37,7-NR) Плацебо / Placebo 17,7 (16,2-19,7) Отношение рисков 0,21 (95 % доверительный интервал 0,17-0,26); p <0,001 / Risk ratio 0.21 (95 % confidence interval 0.17-0.26); p < 0.001
Энзалутамид / Enzalutamide
Плаце
Плацебо / Placebo
12
16
20
24
I
28
Энзалутамид / Enzalutamide 933 Плацебо / Placebo 468
Мес / Months
Число пациентов в группе риска, n / Number of patients in the risk group, n 829 729 625 526 418 313 213 406 299 221 186 107 72 46
32
121 21
36
49 9
40
I
44
0
0
Рис. 2. Оценка Каплана—Майера для времени до прогрессирования, определяемого по уровню ПСА, и времени до первого применения последующей антинеопластической терапии. Показаны данные для вторичных конечных показателей эффективности: времени до прогрессирования, определяемого по уровню ПСА (а), и времени до первого применения последующей антинеопластической терапии (б). Пунктирной линией на каждой панели указана медиана. Значения отношения рисков были основаны на моделях регрессии Кокса, которые стратифицированы в соответствии со значениями времени удвоения уровня ПСА (<6или >6мес), а также прошлого или настоящего использования агента, мишенью которого являются кости (да или нет), при этом группа исследования была единственной ковариатой, а значения меньше 1,0 указывали на преимущество терапии энзалутамидом. Символы показывают цензурированные данные. ПСА — простатический специфический антиген; НД — не достигнуто Fig. 2. Kaplan—Meier estimator of time to PSA progression and time to the first use of subsequent antineoplastic therapy. Data for secondary endpoints are shown: time to PSA progression (а) and time to the first use of subsequent antineoplastic therapy (б). Dashed lines show median values at each panel. Values of risk ratio were based on Cox regression model stratified in accordance with the PSA doubling time (<6 or >6 months) as well as previous or current use of bone-targeting agents (yes or no). The study group was the only co-variate, and values below 1.0 indicated advantage of enzalutamide therapy. Symbols denote censored data. PSA — prostate-specific antigen, NR — not reached.
уровня ПСА 50 % или более была выше в группе энза-лутамида (76 %) по сравнению с группой плацебо (2 %).
Информация о нежелательных явлениях, независимо от их связи с исследуемым режимом терапии, представлена в табл. 3. Наиболее часто отмечавшимся
нежелательным явлением у пациентов, получавших энзалутамид, была утомляемость. Нежелательными явлениями, представляющими особый интерес, которые возникали чаще (на >2 %) в группе энзалутамида, чем в группе плацебо, независимо от их связи с исследуемым режимом терапии, были гипертензия (12 %
Таблица 3. Нежелательные явления, n (%) Table 3. Adverse events, n (%)
Нежелательное явление Группа энзалутамида (n = 930) Enzalutamide group (n = 930) Группа плацебо (n = 465)
Auverse eveui все степени >III степени все степени >III степени
> grade III > grade III
Л'юубое 808 (87) 292 (31) 360 (77) 109 (23)
Любое се1ьезное1 226 (24) - 85 (18) -Any serious1
Приведшее к прекращению исследуемого режима терапии 87 (9) — 28 (6) — Leading to the end of the study therapy regimen
Приведшее к смертельному исходу 32 (3) 3 (1) Leading to death
Наиболее частые нежелательные явления, возникшие j >5 % пациентов2 The most frequent adverse events detected in >5 % of patients2
Утомляемость Fatigue 303 (33) 27 (3) 64 (14) 3 (1)
Приливы Hot flushes 121(13) 1 (<1) 36 (8) 0
Тошнота Nausea 106 (11) 3 (<1) 40 (9) 0
Диарея Diarrhea 91 (10) 3 (<1) 45 (10) 2 (<1)
Артериальная гипертензия Arterial hypertension 111(12) 43 (5) 24 (5) 10 (2)
Падение Fall 106 (11) 12 (1) 19 (4) 3 (1)
Запор Constipation 85 (9) 2 (<1) 32 (7) 2 (<1)
Головокружение Vertigo 91 (10) 4 (<1) 20 (4) 0
Артралгия Arthralgia 78 (8) 1 (<1) 32 (7) 1 (<1)
Астения Asthenia 82 (9) 11 (1) 28 (6) 1 (<1)
Снижение аппетита Decreased appetite 89 (10) 2 (<1) 18 (4) 1 (<1)
Боль в спине Back pain 73 (8) 2 (<1) 33 (7) 1 (<1)
Головная боль Headache 85 (9) 2 (<1) 21 (5) 0
Гематурия Hematuria 62 (7) 16 (2) 36 (8) 13 (3)
Инфекция мочевыводящих путей Urine tract infection 38 (4) 7 (1) 30 (6) 3 (1)
Уменьшение массы тела Decreased weight 55 (6) 2 (<1) 7 (2) 0
GS
U
ex и
<N CO
Окончание табл. 3 End of table 3
Группа энзалутамида (n = 930) Группа плацебо (n = 465)
Нежелательное явление Enzalutamide group (n = 930) Placebo group (n = 465)
■ЯЗВЯ все степени >III степени все степени >III степени
all grades > grade III all grades > grade III
Задержка мочи Urinary retention 20 (2) 4 (<1) 28 (6) 5 (1)
Нежелательные явления, представляющие особый интерес The most interesting adverse events
Гипертензия3 Hypertension3 114 (12) 43 (5) 25 (5) 11 (2)
Значительные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы4 Significant adverse events related to the cardiovascular system4 48 (5) 34 (4) 13 (3) 8 (2)
Нарушения психической деятельности5 Decreased mental performance5 48 (5) 1 (<1) 9 (2) 0
Нарушение функции печени Decreased liver function 11 (1) 5 (1) 9 (2) 2 (<1)
Нейтропения Neutropenia 9 (1) 5 (1) 1 (<1) 1 (<1)
Судороги Seizures 3 (<1) 2 (<1) 0 0
Синдром задней обратимой энцефалопатии Posterior reversible encephalopathy syndrome 0 0 0 0
CS
u
et u
JN CO
Серьезными нежелательными явлениями считали те, которые были угрожающими жизни, привели к смерти, продолжительной госпитализации, неспособности осуществлять нормальную жизнедеятельность либо привели к врожденной аномалии или пороку развития. Полное определение приведено в протоколе.
1Adverse events were considered serious if they were life-threatening, lead to death, prolonged hospitalization, inability to function normally, or lead to congenital anomaly or developmental defect. The full description is presented in the protocol.
2Перечислены нежелательные явления, которые были зарегистрированы, как минимум, у 5 % пациентов в каждой группе, в порядке уменьшения частоты.
2Adverse events detected in at least 5 % ofpatients in each group are listed in order of decreasing frequency. 3Это нежелательное явление включает повышенное артериальное давление. 3This adverse event includes elevated arterial pressure.
4Это нежелательное явление включает острый инфаркт миокарда, геморрагические цереброваскулярные состояния, ишемические цереброваскулярные состояния и сердечную недостаточность.
4This adverse event includes acute myocardial infarction, hemorrhagic cerebrovascular events, ischemic cerebrovascular states, and heart failure. 5Это нежелательное явление включает ухудшение памяти, нарушения внимания, когнитивные нарушения, амнезию, болезнь Альцгеймера, сенильную деменцию, нарушения психической деятельности и васкулярную деменцию.
5This adverse event includes memory impairment, attention disorders, cognitive disorders, amnesia, Alzheimer's disease, senile dementia, mental activity disorders, and vascular dementia.
против 5 %), значительные нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы (5 % против 3 %) и нарушения психической деятельности (5 % против 2 %). У 3 пациентов из группы энзалутамида возникли судороги, все эти явления были оценены как серьезные и связанные с применением лекарственного препарата и возникли в течение 180 дней после начала применения энзалутамида (у 1 пациента с судорогами терапия энзалутамидом была прекращена, у другого возникло осложнение, которое привело
к смертельному исходу). Больший процент пациентов, получавших энзалутамид, сообщили о случаях падения и непатологических переломов, по сравнению с группой плацебо (17 % против 8 %). Следует отметить, что профиль безопасности энзалутамида согласовался с профилем безопасности, описанным в предыдущих клинических исследованиях, проведенных с участием мужчин с кастрационно-резистентным РПЖ [5, 12, 13]. В процессе лечения не выявлено никакого уменьшения качества жизни в связи с терапией энзалутамидом.
Таким образом, результаты исследования PROSPER показали, что применение энзалутамида у больных нмКРРПЖ с быстрым ростом уровня ПСА приводит к существенному (на 21,9 мес) увеличению периода до появления метастазов и снижает риск радиологического прогрессирования на 71 %. Кроме того, энзалутамид увеличивает время до ПСА-про-грессирования и период до назначения другой противоопухолевой терапии. Качество жизни больных, получавших энзалутамид и плацебо, не различалось. Энзалутамид приводил к более частому развитию
нежелательных явлений, но профиль токсичности препарата был предсказуемым, а большинство нежелательных явлений — контролируемыми. Результаты исследования PROSPER меняют современные подходы! к терапии нмКРРПЖ, а энзалутамид может являться препаратом выбора для данной категории больных. На сегодняшний момент применение энзалутамида у больных нмКРРПЖ уже рекомендовано руководствами NCCN 2018 (рекомендации категории 1) и Американской урологической ассоциации (AUA 2018; стандарт терапии, уровень доказательности А) [15, 16].
CS
U
et u
ЛИТЕРАТУРА / REFERENCES
1. Состояние онкологической помощи населению России в 2017 году. Под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского,
Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. ПА. Герцена — филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2018. 236 с. [State of oncological care in Russia in 2017. Eds.: AD. Kaprin, V.V. Starinskiy, G.V. Petrova. Moscow: MNIOI im. PA. Ger-tsena - filial FGBU "NMIRTS" Minzdrava Rossii, 2018. 236 p. (In Russ.)].
2. EAU guidelines 2018. Available at: http:// uroweb.org/guidelines/.
3. Tannock I.F., de Wit R., Berry W.R. et al. Docetaxel plus prednisone or mitoxan-trone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004;351(15):1502-12.
4. Ryan C.J., Smith M.R., de Bono J.S. et al. Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med 2013;368(2):138-48. DOI: 10.1056/ NEJMoa1209096. PMID: 23228172.
5. Beer T.M., Armstrong A.J., Rathkopf D.E. et al. Enzalutamide in metastatic prostate cancer before chemotherapy. N Engl J Med 2014;371(18):424-33. DOI: 10.1056/ NEJMc1410239. PMID: 25354111.
6. Xie W., Regan M.M., Buyse M. et al. Metastasis-free survival is a strong surrogate of
overall survival in localized prostate cancer. J Clin Oncol 2017;35(27):3097-104. DOI: 10.1200/jc0.2017.73.9987. PMID: 28796587.
7. Smith M.R., Kabbinavar F., Saad F. et al. Natural history of rising serum prostate-specific antigen in men with castrate non-metastatic prostate cancer. J Clin Oncol 2005;23:2918-25. DOI: 10.1200/ JCO.2005.01.529. PMID: 15860850.
8. Smith M.R., Cook R., Lee K.A., Nelson J.B. Disease and host characteristics as predictors of time to first bone metastasis and death in men with progressive castration-resistant nonmetastatic prostate cancer. Cancer 2011;117(10):2077-85. DOI: 10.1002/cncr.25762.
PMID: 21523719.
9. Smith M.R., Saad F., Oudard S. et al. De-nosumab and bone metastasis-free survival in men with nonmetastatic castration-resistant prostate cancer: exploratory analyses by baseline prostate-specific antigen doubling time. J Clin Oncol 2013;31(30):3800-6. DOI: 10.1200/ JCO.2012.44.6716. PMID: 24043751.
10. NCCN guidelines version 2.2017. February 21, 2017. Available at: https://www. nccn.org/professionals/physician_gls/de-fault.aspx
11. Smith M.R., Saad F., Coleman R. et al. Denosumab and bone-metastasis-free survival in men with castration-resistant prostate cancer: results of a phase 3, randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2012;379(9810):39-46. DOI: 10.1016/ S0140-6736(11)61226-9. PMID: 22093187.
12. Scher H.I., Fizazi K., Saad F. et al. Increased survival with enzalutamide in prostate cancer after chemotherapy. N Engl J Med 2012;367(13):1187-97.
DOI: 10.1056/NEJMoa1207506. PMID: 22894553.
13. Penson D.F., Armstrong A.J., Concepcion R. et al. Enzalutamide versus bicalutamide
in castration-resistant prostate cancer: the STRIVE trial. J Clin Oncol 2016;34(18):2098-106. DOI: 10.1200/ JCO.2015.64.9285. PMID: 26811535.
14. Hussain M., Fizazi K., Saad F. et al. Enzalutamide in men with nonmetastatic, castrate-resistant prostate cancer.
N Engl J Med 2018;378:2465-74.
15. NCCN guidelines 2018. Available at: https://www.nccn.org/professionals/physi-cian_gls/default.aspx.
16. AUA guidelines 2018. Available at: https:// www.auanet.org/guidelines/prostate-cancer-castration-resistant-(2013-amen-ded-2018).
JN CO
ORCID автора/ORCID of author
Б.Я. Алексе ев/B. Ya. Alekseev: https://orcid.org/0000-0002-3398-4128
Конфликт интересов. Автор заявляет об отсутствии конфликта интересов. Conflict of interest. The author declares no conflict of interest.
Финансирование. Исследование выполнено при поддержке компании «Астеллас». Financing. The study was performed with the support of Astellas.
Статья поступила: 13.08.2018. Принята к публикации: 19.09.2018. Article received: 13.08.2018. Accepted for publication: 19.09.2018.
